5
Оценка: 5 (голосов: 1)

Введение

История

В каком году дулоксетин был выведен на фармацевтический рынок?

Дулоксетин (Симбалта) – это селективный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина первого поколения, получивший одобрение FDA в 2004 г., при этом имеется значительное количество доказательств в поддержку его эффективности, безопасности и переносимости.

Показания к назначению дулоксетина

Какие основные показания к назначению дулоксетина?

Дулоксетин применяется при большой депрессии, диабетической нейропатии, генерализованном тревожном расстройстве, фибромиалгии, хроническом болевом синдроме, для профилактики мигрени и головной боли напряжения, вторичной депрессии после инсульта, расстройстве пищевого поведения, психических расстройствах обусловленных климаксом, синдроме дефицита внимания и гиперактивности. При лечении депрессии начало эффекта антидепрессанта проявляется от двух недель до двух месяцев.

Почему дулоксетин можно назначать при диабетической периферической нейропатии и фибромиалгии?

Дулоксетин одобрен в качестве препарата первой линии для лечения большого депрессивного расстройства, генерализованного тревожного расстройства, диабетической периферической нейропатии, синдрома фибромиалгии и стрессового недержания мочи (Iqbal Z, et.al., 2018). В последние годы выявлены общие механизмы депрессии, боли и тревоги. Нейропатическая боль, особенно, при диабете часто сочетается с психическими расстройствами, преимущественно с депрессией и тревогой (Naranjo C, et.al., 2019).

Почему большое депрессивное расстройство часто сопровождается чувством боли?

Соматические симптомы, такие как мышечное напряжение, нейропатическая и скелетно-мышечная боль, усталость или головокружение, часто встречаются при большом депрессивном и генерализованном тревожных расстройствах в результате нарушенной трансмиссии серотонина и норадреналина. Что касается боли, то антиноцицептивная и проноцицептивная модуляция происходит через 5-HT-рецепторы как в центральной, так и в периферической нервной системе.

В чем заключается механизм развития стрессового недержания мочи?

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что и тревога, и депрессия являются прогностическими показателями возникновения стрессового недержания мочи, которое характеризуется непреднамеренным подтеканием мочи из-за кашля, физической нагрузки или чиха, которые приводят к увеличению внутрибрюшного давления и давления в мочевом пузыре, преодолевая сопротивление уретры. В этом заболевании участвуют серотониновые (5-НТ) пути. Таким образом, 5-НТ индуцирует закрытие сфинктера уретры путем ингибирования рефлекса мочеиспускания (Felde G,et.al., 2017). Данные исследований показывают, что эндогенная регуляция серотонинергического и норадренергического механизмов в спинном мозге работает одновременно, поддерживая рефлекс удержания мочи (Miyazato M., et.al., 2008). В европейских рекомендациях отмечается, что дулоксетин может использоваться в качестве метода лечения недержания мочи при напряжении. Это контрастирует с ситуацией в США, где использование дулоксетина в этих случаях не одобрено FDA. 

Насколько дулоксетин эффективен при лечении остеоартроза коленного сустава? 

Дулоксетин - препарат, одобренный FDA для лечения большого депрессивного расстройства и остеоартроза коленного сустава, который эффективен в лечении депрессии и боли при остеоартрозе независимо от симптомов депрессии (Chappell, A. et.al., 2011).

Можно ли дулоксетином лечить рак?

Лечение дулоксетином в концентрации 20 мкМ вызывало гибель клеток нейробластомы (Engel, D. F., et.al., 2018).

Лечение дулоксетином больных пожилого возраста

Есть ли специфика в лечении дулоксетином депрессии у пациентов пожилого возраста?

У пожилых пациентов дулоксетин поддерживает клинический ответ в долгосрочной перспективе и не отличается от ответов, наблюдаемых у пациентов в возрасте от 18 до 64 лет.

Механизм фармакологического действия

Какое влияние оказывает дулоксетин на рецепторы серотонина и норадреналина?

Дулоксетин является ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина (Wong DT., 1998). В исследованиях in vivo дулоксетин продемонстрировал преимущественное ингибирование обратного захвата 5-HT и низкое сродство к гистамину-H1, альфа-1-норадреналин, 5-HT (1A, 1B, 1D), мускариновому ацетилхолину и опиоидным рецепторам (Sharma A, et.al., 2000). Дулоксетин слабый блокатор помпы дофамина (транспортера дофамина).

В чем заключается парадокс, касающийся влияния дулоксетина на нейроны?

Индукция гибели нервных клеток дулоксетином не зависит от классических ингибиторов гибели клеток, но стимулируется индуктором CYP рифампицином. Рост нейритов клеток N2a стимулируется дулоксетином посредством снижения уровней CYP2D6 и MDA и индукцией уровней белка Bdnf. Дулоксетин вызывает гибель нервных клеток посредством воздействия на CYP и стимулирует рост нейритов клеток N2a посредством регулирования уровня CYP, белка Bdnf и внутриклеточного перекисного окисления липидов (Gao W. et.al., 2020).

Можно ли с помощью позитронной - эмиссионной томографии предскзать эффективность лечения дулоксетином большого депресссивного расстройства? 

Позитронная - эмиссионая томография показывает, что дулоксетин вызывает измеримое связывание транспортера норадерналина (NET) (~30–40%), причем, величина изменения доступности NET коррелирует с клинической выраженностью симптомов депрессии после лечения. Эти  результаты подчеркивают роль передачи норадреналина в лечении большого депрессивного расстройства и предполагают, что связывание NET может служить перспективным биомаркером эффективности лечения (Moriguchi, S.,et.al., 2025).

Синдром отмены дулоксетина

Чем опасно резкое прекращение приема дулоксетина?

Основными побочными эффектами, связанными с отменой дулоксетина были: сонливость (4,0%), головокружение (3,0%), диарея (2,0%), гипертония (2,0%) и рвота (2,0%). Большинство отказов от лечения дулоксетином (66,7%) происходит в течение первых двух недель после начала лечения. Резкое прекращение приема дулоксетина изучалось после длительного лечения, когда состояние пациентов оценивалось через две недели после отмены этого препарата. Основными эффектами, о которых сообщалось, были головокружение (8,3%), беспокойство (4,3%), тошнота (4,2%), головная боль (3,1%), бессонница (2,9%) и раздражительность (2,6%). У пожилых людей нежелательными явлениями при отмене данного препарата были головокружение (8,9%), беспокойство (7,9%), головная боль (5,0%) и бессонница (5,0%).

Какие симптомы отмены дулоксетина и сколько они продолжаются?

Неблагоприятные явления отмены были зарегистрированы у 23,0% пациентов, получавших дулоксетин, при резком прекращении приема препарата после 52-недельного поддерживающего лечения (Perahia, D., et.al., 2009).

Побочные эффекты дулоксетина

Почему больные депрессией часто прекращают лечение дулоксетином?

Прекращение лечения из-за побочных эффектов в исследовании W. Gao et.al. D (2020) составило 26,7% пациентов, что выше, чем в остальных, получавших другие антидепрессанты (17%). 5,0% пациентов прекратили лечение из-за несоблюдения режима лечения, а 9,9% прекратили лечение по личным или другим причинам.

Чем опасен прием дулоксетина?

В литературе можно встретить негативное мнение о дулоксетине, как об опасном препарате (Spence D., 2014). Известно, что дулоксетин несет потенциальный риск привыкания.

Повышает ли риск суицида прием дулоксетина?

Были зарегистрированы некоторые случаи попыток самоубийства во время терапии дулоксетином (Salem, B. A., & Karam, E. G. , 2008). В то же время, исследование пациентов, склонных к рецидивам депрессивных эпизодов, показало, что дулоксетин эффективен при поддерживающем лечении депрессии.

На какую систему органов может оказать негативное влияние дулоксетин?

Нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы, такие как гипертония, учащенное сердцебиение, ишемия миокарда, связаны с применением дулоксетина (Park K,., et.al., 2020).

Какое влияние оказывает дулоксетин на гемостаз?

Дулоксетин ингибирует индуцированную агонистом агрегацию тромбоцитов, секрецию плотных и α-гранул, активацию GPIIb-IIIa, экспозицию фосфатидилсерина (PS), а также ретракцию сгустка. Кроме того, дулоксетин замедлял как начало окклюзии, так и время окклюзии в модели гемостаза in vitro. Наконец, было обнаружено, что дулоксетин увеличивает время окклюзии и время кровотечения из хвоста у обработанных мышей. Эти результаты подчеркивают потенциал дулоксетина для повторного использования в качестве антитромбоцитарного средства, особенно у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и большим депрессивным расстройством. Прием этого препарата положительно сказывается на приверженности пациентов лечению и/или снижает риск развития побочных эффектов. Это согласуется не только с наблюдаемым влиянием дулоксетина на функцию тромбоцитов, но и с рекомендацией прекратить терапию дулоксетином за несколько дней до операции. Дулоксетин модулирует гемостаз, хотя его доза может не иметь здесь терапевтического значения. Этот вопрос следует учитывать у пациентов с высоким риском кровотечения, у тех, кому предстоит хирургическое вмешательство, и/или у тех, кому назначены или должны быть назначены антитромботические средства.

Сравнительная эффективность дулоксетина с другими антидепрессантами

В связи с чем лечение дулоксетином проигрывает другим антидепрессантам?

Лечение дулоксетином не показало значительного преимущества в лечении острой фазы большой депрессии по сравнению с другими антидепрессантами и была даже хуже с точки зрения эффективности и переносимости (Cipriani А., et al. 2012).

Взаимодействие дулоксетина с другими препаратами

Почему эффект дулоксетина менее выражен при курении?

Уровни дулоксетина в плазме крови снижались (около 15%) у курящих пациентов из-за индукции фермента печени (CYP1A2).

Почему при приеме дулоксетина не стоит употреблять алкоголь и кофе?

Негативное влияние сочетание алкоголя и дулоксетина отмечено в отношении печени. Наконец, кофеин также метаболизируется CYP1A2, как и дулоксетин, и это может повысить уровень дулоксетина в сыворотке (Fric M, et.al, 2008).

Режим дозирования дулоксетина

Какие дозы дулоксетина считаются оптимальными при лечении депрессии?

Диапазон доз дулоксетина на уровне 60–120 мг в день продемонстрировал эффективность в большинстве исследований.

Какое влияние оказывает доза дулоксетина на рецепторы серотонина и норадреналина?

Дулоксетин является потенциально ингибитором обратного захвата серотонина и одновременно ингибитором обратного захвата норэпинефрина в зависимости от величины дозы: в первом случае для эффекта достаточно - 60 мг. в день, во втором, - 120 мг.

Литература

Chappell, A. S., Desaiah, D., Liu‐Seifert, H., Zhang, S., Skljarevski, V., Belenkov, Y., & Brown, J. P. (2011). A double‐blind, randomized, placebo‐controlled study of the efficacy and safety of duloxetine for the treatment of chronic pain due to osteoarthritis of the knee. Pain Practice, 11(1), 33-41.

Cipriani, A., Koesters, M., Furukawa, T. A., Nosè, M., Purgato, M., Omori, I. M., ... & Barbui, C. (2012). Duloxetine versus other anti‐depressive agents for depression. Cochrane Database of Systematic Reviews, (10).

Engel, D. F., de Oliveira, J., Lieberknecht, V., Rodrigues, A. L. S., de Bem, A. F., & Gabilan, N. H. (2018). Duloxetine protects human neuroblastoma cells from oxidative stress-induced cell death through Akt/Nrf-2/HO-1 pathway. Neurochemical research, 43, 387-396.

Gao W. et.al. Duloxetine-Induced Neural Cell Death and Promoted Neurite Outgrowth in N2a Cells. Neurotox Res. 2020; 38(4): 859–870

Moriguchi, S., Takahata, K., Takano, H., Endo, H., Tagai, K., Kitamura, S., ... & Higuchi, M. (2025). A longitudinal PET study on changes in brain norepinephrine transporter availability following duloxetine treatment in major depressive disorder. International Journal of Neuropsychopharmacology, 28(10), pyaf064.

Perahia, D. G., Maina, G., Thase, M. E., Spann, M. E., Wang, F., Walker, D. J., & Detke, M. J. (2009). Duloxetine in the prevention of depressive recurrences: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of Clinical Psychiatry, 70(5), 706.

Salem, B. A., & Karam, E. G. (2008). Duloxetine and suicide attempts: a possible relation. Clinical Practice and Epidemiology in Mental Health, 4, 1-2.

Spence, D. (2014). Bad medicine: the rise of duloxetine. Bmj, 348.Felde G, Ebbesen MH, Hunskaar S. Anxiety and depression associated with urinary incontinence. a 10-year follow-up study from the Norwegian HUNT study (EPINCONT). Neurourol Urodyn. (2017) 36:322–8.

Fric M, Pfuhlmann B, Laux G, Riederer P, Distler G, Artmann S, et al.. The influence of smoking on the serum level of duloxetine. Pharmacopsychiatry. (2008) 41:151–5.

Iqbal Z, Azmi S, Yadav R, Ferdousi M, Kumar M, Cuthbertson DJ, et al.. Diabetic peripheral neuropathy: epidemiology, diagnosis, and pharmacotherapy. Clin Ther. (2018) 40:828–49.

Miyazato M, Kaiho Y, Kamo I, Chancellor MB, Sugaya K, De Groat WC, et al.. Effect of duloxetine, a norepinephrine and serotonin reuptake inhibitor, on sneeze-induced urethral continence reflex in rats. Am J Physiol - Ren Physiol. (2008) 295:F264–71.

Naranjo C, Del Reguero L, Moratalla G, Hercberg M, Valenzuela M, Failde I. Anxiety, depression and sleep disorders in patients with diabetic neuropathic pain: a systematic review. Expert Rev Neurother. (2019) 19:1201–9.

Park K, Kim S, Ko YJ, Park BJ. Duloxetine and cardiovascular adverse events: a systematic review and meta-analysis. J Psychiatr Res. (2020) 124:109–14.

Sharma A, Goldberg MJ, Cerimele BJ. Pharmacokinetics and safety of duloxetine, a dual-serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor. J Clin Pharmacol. (2000) 40:161–7.

Wong DT. Duloxetine (LY 248686): an inhibitor of serotonin and noradrenaline uptake and an antidepressant drug candidate. Expert Opin Investig Drugs. 1998;7:1691–9.