История
Какой препарат из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина был первым одобрен для лечения депрессии?
Флуоксетин является первым селективным ингибитором обратного захвата серотонина (5-гидрокситриптамина - 5-HT), одобренным для клинического лечения депрессии. Коммерчески доступный флуоксетин, используемый в клинике, представляет собой рацемическую смесь R (−)- и S (+)-энантиомеров, но S -флуоксетин проявляет более выраженную активность среди препаратов своего класса.
Фармакокинетика
Какие ферменты печени расщепляют флуоксетин?
Флуоксетин метаболизируется путем N-деметилирования до активного метаболита норфлуоксетина, и несколько ферментов CYP450, включая CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A5, играют важную роль в этой трансформации (Sager J., et al., 2014). Существует несколько факторов, которые изменяют фармакокинетики флуоксетина.
Механизм действия
Какой механизм действия флуоксетина?
Флуоксетин уменьшает пресинаптический обратный захват серотонина , ингибируя транспортеры обратного захвата серотонина и пресинаптические ауторецепторы и тем самым, увеличивает концентрацию серотонина в синапсе. Среди эффектов флуоксетина:
- противотревожное,
- антидепрессивное,
- стимулирующее,
- антиоксидантнгое
- нейропротекторное (усиление экспрессии нейротрофического фактора мозга)
- противовоспалительное
- противовирусное
- противоопухолевое действие (Shapovalov Y., et al., 2018).
- модулирующее действие , направленное на нейростероиды
Какое влияние оказывает флуоксетин на уровень хинолиновой кислоты и глутамата?
Под влиянием флуоксетина происходит повышение уровня моноаминов и снижение уровня нейротоксичной хинолиновой кислоты и глутамата. Эти результаты согласуются с данными, полученными у пациентов с депрессией, которые лечились флуоксетином ( (Hasler G., et.al., 2007). Флуоксетин, в отличие от кетамина, снижает выработку нейротоксичной хинолиновой кислоты, что указывает на то, что модуляция нейротоксичности, возможно, не способствует быстрому антидепрессантному эффекту (Eskelund A., et.al., 2017).
Почему флуоксетин можно использовать для лечения хронического нейровоспаления?
Флуоксетин оказывает противовоспалительное, нейропротекторное, антиоксидантное действия, особенно в условиях хронического стресса или воспаления, что предполагает его потенциальную значимость при нейровоспалительных и нейродегенеративных расстройствах, таких как болезнь Альцгеймера (Alboni S., et.al., 2015). Доклинические исследования также предполагают, что флуоксетин может влиять на патологию, связанную с болезнью Альцгеймера, посредством модуляции антиоксидантных и инфламмасомных путей. Отметим, что лечение селективными ингибиторами обратного захвата серотонина может быть связано со снижением уровня p-tau181 в плазме и изменением активности серотонинергической сети (Terstege D, et.al., 2025).
Какое влияние оказывает флуоксетин на BDNF?
Продолжительное лечение флуоксетином усиливает экспрессию нейротрофического фактора мозга (BDNF) в лимбических и дофаминергических областях мозга, поддерживая синаптическую пластичность (Molteni R., et.al., 2006).
Какой механизм действия флуоксетина на митохондрии?
Лечение флуоксетином (10 мг/кг) способствует формированию аутофагосом и усилению клиренса поврежденных митохондрий, что, в свою очередь, защищает астроциты.
Как флуоксетин влияет на нейростероиды и проявления предменструального дисфорического расстройства?
Флуоксетин является модулятором нейростероидогенеза в головном мозге. Этот препарат ослабляет многие симптомы предменструального дисфорического расстройства, которое специфически коррелирует с концентрациями гормонов яичников, включая прогестерон. Кроме того, флуоксетин, помимо ингибирования обратного захвата серотонина, увеличивает концентрации в структурах мозга 3α, 5α-THP.
Какие клетки и структуры мозга наиболее чувствительны к флуоксетину?
На фоне терапии флуоксетином отмечены глубокие молекулярные изменения в головном мозге (>4000 дифференциально экспрессируемых генов и дифференциально ацетилированных пиков ChIP-seq каждый), которые были в значительной степени зависимы от региона, причем шов, прилежащее ядро, голубое пятно и дорсальный гиппокамп оказались наиболее сильно измененными флуоксетином. Наблюдался глобальный сдвиг в путях, связанных с модификациями гистонов и хроматина, метаболизмом и митохондриями, что предполагает ремоделирование хроматина и повышенную выработку энергии в 24/27 регионах мозга при введении флуоксетина. В ходе анализа массовых и отдельных клеток определённые подтипы олигодендроцитов и нейронов оказались наиболее чувствительными к флуоксетину (Rayan N., et al., 2021).
Какие перспективы использования флуоксетина в онкологии?
Флуоксетин оказывает мощное противоопухолевое действие на трижды негативный рак молочной железы, вызывая апоптоз, подавляя метастатические сигналы и усиливая противоопухолевый иммунитет. Эти данные подтверждают его потенциал в качестве вспомогательного средства для применения параллельно с существующими методами лечения рака молочной железы и требуют дальнейших клинических исследований (Wu, H et.al., 2026). В отличие от этого, сообщалось, что флуоксетин способствует метастазированию рака молочной железы в головной мозг в некоторых моделях in vivo (Shapovalov et al. 2014), что подчеркивает контекстно-зависимые и потенциально расходящиеся эффекты антидепрессантов (Shapovalov, Y., et. al., 2014).
Мржно ли лечить вирсуную инфекцию с помощью флуоксетина?
Флуоксетин снижает экспрессию вирусных белков и ингибирует репликацию энтеровирусов человека B и D, а такде вирусов SARS- Cov - 2 посредством этого механизма (Ulferts R, et.al., 2013). Прямое ингибирование обратного захвата серотонина не является причиной ингибирования репликации вируса. Вместо этого флуоксетин может напрямую воздействовать на вирус посредством неизвестного механизма, возможно, включающего взаимодействие с белком, необходимым для сборки вириона.
Показания
Почему флуоксетин часто назначался при булимии в конце XX века?
Флуоксетин наиболее известен своим активирующим эффектом и лечением нервной булимии. В некоторых странах, например, в Мексике, флуоксетин является одним из препаратов первой линии, используемых при лечении наиболее распространенных психических расстройств у взрослых и детей (Perez‐Caballero L., et al., 2014). Флуоксетин также использовался для лечения расстройств обсессивно-компульсивного спектра и коррекции негативной симптоматики, в последнем случае, в связи с его активирующим действием. Однако, ослабление выраженности расстройств тревожного и депрессивного спектров , по - прежнеум, сичтается основной мишенью флуоксетина.
Эффективность
Какая эффективность лечения депрессии флуоксетином?
Несмотря на широкое применение, от 30% до 40% пациентов, получающих лечение флуоксетином, не получают адекватного терапевтического ответа (da Silva A., et al., 2018).
Какой фенотип ферментов цитохромоксидазы связан с более низким контролем тревоги во время лечения флуоксетином?
Доза флуоксетина плюс норфлуоксетина неэффективна, если в плазме крови их уровень ниже терапевтического референтного диапазона (120–500 нг/мл) (Sagahón‐Azúa J., et al., 2021). Результаты исследований показали, что на концентрацию может влиять метаболизм флуоксетина, обусловленный фенотипом CYP2D6, и одновременный прием оланзапина. Кроме того, фенотип CYP3A5 и CYP2C19 был связан с более низким контролем тревоги и депрессии во время лечения флуоксетином.
Безопасность
Какая концентрация флуоксетина в крови и его метаболита оптимальна для лечении депрессии?
Количественное определение концентраций в плазме позволяет выявить пациентов с риском неэффективности лечения или отсутствием соблюдения режима лечения. Флуоксетин одобрен для лечения нервной булимии.
Побочные эффекты
Какое влияние оказывает флуоксетин на обмен веществ и сердечнео-сосудистую систему?
Флуоксетин может влиять на множество биологических процессов, включая влияние на потребление белков и минералов, секрецию поджелудочной железы и активность миокарда. Антидепрессанты, такие как флуоксетин, могут приводить к различным побочным эффектам, таким как изменения массы тела, частоты сердечных сокращений и артериального давления . Иисследования показали, что флуоксетин увеличивает массу тела за счет острого подавления активности подгруппы серотонинергических нейронов ствола головного мозга и хронического снижения выработки проопиомеланокортина в гипоталамусе (Ortuño M. et.al., 2021).
Какое влияние флуоксетина на репродуктивную систему?
В некоторых клинических исследованиях флуоксетин связывали с задержкой зачатия, снижением показателей оплодотворения и осложнениями беременности (Kaihola H., et al., 2016). Предполагают, что селективные ингибиторы обратного захвата серотонина приводят к значительному снижению серотонина как в крови, так и в ткани яичников и могут модулировать их функцию, вмешиваясь в гормональную сигнализацию или созревание ооцитов (Domingues, R. et.al., 2023). Например, исследования показали, что после 14 дней воздействия флуоксетина (20 мг/кг/д) у мышей наблюдались нарушения эстральных циклов, уменьшение количества антральных фолликулов, увеличение количества атретических фолликулов и снижение овуляции.
Комплексное лечение
С каким методом психотерапии чаще всего сочетают флуоксетин при лечении нервной булимии?
При отсутствии эффективности фармакотерапии булимии стандартной когнитивно-бихевиоральной терапией рекомендуется прием флуоксетина, с постепенным наращиванием дозы до 60 мг и дальнейшем лечением этим препаратом около года (60 мг.) (Mitchell J., et al., 2011).
Литература
Alboni S., Poggini S., Garofalo S., Milior G., El Hajj H., Lecours C., Girard I., Gagnon S., Boisjoly-Villeneuve S., Brunello N., et al. Fluoxetine treatment affects the inflammatory response and microglial function according to the quality of the living environment. Brain Behav. Immun. 2016;58:261–271.
Mitchell JE, Agras S, Crow S, Halmi K, Fairburn CG, Bryson S, Kraemer H. Stepped care and cognitive-behavioural therapy for bulimia nervosa: randomised trial. Br J Psychiatry. 2011; 198:391–397.
Da Silva ACC, Raasch JR, Vargas TG, et al. Simultaneous determination of fluoxetine and norfluoxetine in dried blood spots using high‐performance liquid chromatography‐tandem mass spectrometry. Clin Biochem. 2018. 52:85–93.
Domingues, R. R., Wiltbank, M. C., & Hernandez, L. L. (2023). The antidepressant fluoxetine (Prozac®) modulates estrogen signaling in the uterus and alters estrous cycles in mice. Molecular and cellular endocrinology, 559, 111783.
Eskelund A., Li Y., Budac D. P., et al., “Drugs With Antidepressant Properties Affect Tryptophan Metabolites Differently in Rodent Models With Depression‐Like Behavior,” Journal of Neurochemistry 142 (2017): 118–131
Hasler G., van der Veen J. W., Tumonis T., Meyers N., Shen J., and Drevets W. C., “Reduced Prefrontal Glutamate/Glutamine and Gamma‐Aminobutyric Acid Levels in Major Depression Determined Using Proton Magnetic Resonance Spectroscopy,” Archives of General Psychiatry 64 (2007): 193–200,
Kaihola, H., Yaldir, F. G., Hreinsson, J., Hörnaeus, K., Bergquist, J., Olivier, J. D.. & Sundström-Poromaa, I. (2016). Effects of fluoxetine on human embryo development. Frontiers in cellular neuroscience, 10, 160.
Molteni R., Calabrese F., Bedogni F., Tongiorgi E., Fumagalli F., Racagni G., Riva M.A. Chronic treatment with fluoxetine up-regulates cellular BDNF mRNA expression in rat dopaminergic regions. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2006;9:307–317.
Ortuño M. J., Schneeberger M., Ilanges A., et al., “Melanocortin 4 Receptor Stimulation Prevents Antidepressant‐Associated Weight Gain in Mice Caused by Long‐Term Fluoxetine Exposure,” Journal of Clinical Investigation 131 (2021): e151976
Perez‐Caballero L, Torres‐Sanchez S, Bravo L, Mico JA, Berrocoso E. Fluoxetine: a case history of its discovery and preclinical development. Expert Opin Drug Discov. 2014. 9(5):567–578
Rayan, N. A., Kumar, V., Aow, J., Rastegar, N., Lim, M. G. L., O'Toole, N., & Prabhakar, S. (2022). Integrative multi-omics landscape of fluoxetine action across 27 brain regions reveals global increase in energy metabolism and region-specific chromatin remodelling. Molecular Psychiatry, 27(11), 4510-4525.
Sager JE, Lutz JD, Foti RS, Davis C, Kunze KL, Isoherranen N. Fluoxetine‐ and norfluoxetine‐mediated complex drug‐drug interactions: in vitro to in vivo correlation of effects on CYP2D6, CYP2C19, and CYP3A4. Clin Pharmacol Ther. 2014. 95(6):653–662
Sagahón‐Azúa J., et.al. Factors associated with fluoxetine and norfluoxetine plasma concentrations and clinical response in Mexican patients with mental disorders. Pharmacol Res Perspect. 2021. Oct. 9(5): e00864.
Shapovalov, Y., Zettel, M., Spielman, S. C., Amico-Ruvio, S. A., Kelly, E. A., Sipe, G. O., ... & Brown, E. B. (2014). Fluoxetine modulates breast cancer metastasis to the brain in a murine model. BMC cancer, 14(1), 598.
Terstege D.J., Jabeen S., Galea L.A.M., Epp J.R., Sargin D. SSRIs reduce plasma tau and restore dorsal raphe metabolism in Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2025;21:e14579.
Ulferts R, van der Linden L, Thibaut HJ, Lanke KH, Leyssen P, Coutard B, et al. Selective serotonin reuptake inhibitor fluoxetine inhibits replication of human enteroviruses B and D by targeting viral protein 2C. Antimicrob Agents Chemother. 2013;57:1952–6.
Wu, H. J., Weng, Y. S., Liu, Y. C., Wei, Y. T., Li, P. Y., Lee, P. Y., & Hsu, F. T. (2026). Fluoxetine suppresses triple-negative breast cancer progression by inducing apoptosis, inhibiting Src-mediated invasiveness, and enhancing anti-tumor immunity. Molecular Medicine, 32(1), 40.