История
Когда флувоксамин появился на фармацевтическом рынке?
Флувоксамин был одним из первых селективных ингибиторов обратного захвата серотониа, выпущенных для лечения депрессии. Он был разработан компанией Kali-Duphar (Solvay Pharmaceuticals, ныне Abbott Laboratories) и доступен на рынке с 1983 года (Chang, J.. et.al., 2021).
Механизм фармакологического действия флувоксамина
На какие рецепторы оказывает влияние флувоксамин?
Флувоксамин оказывает мощное и селективное ингибирующее действие на пресинаптический обратный захват серотонина 5-HT. Напротив, он имеет минимальное сродство к α1-адренергическим, α2-адренергическим, β3-адренергическим, дофаминовым (D2), гистаминовым H1, 5-HT1, 5-HT2 и мускариновым рецепторам и не ингибирует моноаминоксидазу (МАО). Флувоксамин — это моноциклический селективный ингибитор обратного захвата серотонина из класса 2-аминоэтилоксиметеров аралкилкетонов. Он обладает высокой селективностью к серотонинергическому транспортеру (Ki = 6,2 нМ) и низкой аффинностью к норадренергическому транспортеру (Ki = 1100 нМ) (Hrdina, P. D., 1991).
Какое значение имеет влияние флувоксамина на сигма - 1 рецептор?
Флувоксамин действует как агонист сигма-1 рецептора - свойство, отличающее его от других препаратов этой группы и способствующее его терапевтическому эффекту (Ishikawa, M.,et.al., 2007). Исследования показывают, что сигма-1 играет ключевую роль в патогенезе депрессии и особенно вовлечен в ее когнитивные симптомы.
Какие роли сигма - 1 рецепторов связаны с нейропсихиатрическими расстройствами?
Антидепрессантные эффекты сигма - 1 рецептора , по-видимому, включают множество механизмов, в том числе гомеостаз кальция, модуляцию нейротрансмиттерных систем, усиление нейротрофического фактора мозга (BDNF) и другие ( Wang, Y.., et.al., 2022). Сигма-1 рецептор также играет важную роль в системном воспалении и регуляции цитокинов (Ren, P., et.al., 2022).
Фармакокинетика
Какая биодоступность флувоксамина?
После приема внутрь флувоксами быстро абсорбируется, при этом пероральная биодоступность составляет приблизительно 50% из-за метаболизма первого прохождения в печени. Флувоксамин имеет период полураспада 15–20 ч и подвергается интенсивному метаболизму в печени с помощью изоферментов CYP1A2 и CYP2C19 (Perucca, E., et.al., 1994. У пациентов с замедленным метаболизмом CYP2D6 может наблюдаться повышение уровня флувоксамина в плазме, что потенциально повышает эффективность, но также предрасполагает пациентов к побочным эффектам, зависящим от концентрации, таким как тошнота, головокружение, седация или симптомы, опосредованные серотонином (Hicks, J. et.al., 2015). С другой стороны, у пациентов со сверхбыстрым метаболизмом препарат может метаболизироваться слишком быстро, что приводит к субтерапевтической концентрации и недостаточному клиническому ответу . Аналогично, полиморфизмы в CYP1A2, другом основном пути метаболизма флувоксамина, могут изменять клиренс препарата (Carrillo, J. et.al., 1996).
Показания к назначению флувоксамина
При каком расстройстве тревожного спектра обычно назначается флувоксамин?
Флувоксамин является часто назначаемым препаратом для лечения обсессивно-компульсивного расстройства у взрослых и подростков. Отмечена эффективность флувоксамина при:
- обсессивно-компульсивном расстройстве
- большом депрессивном расстройстве
- постравматическом стрессовом расстройстве
- COVID-19
- воспалении , характеризующимся повышенным уровнем IL-6
- купировании симптомов климакса
Какое влияние оказывает флувоксамин на симптомы климакса?
Флувоксамин был эффективен в облегчении климактерических симптомов, что позволяет предположить, что он может действовать путем модуляции уровней половых гормонов.
Какое влияние оказывает флувоксамин на процесс воспаления?
Флувоксамин значительно снижает уровень интерлейкина-6 у пациентов с большим депрессивным расстройством с высоким исходным уровнем -IL - 6, что указывает на то, что селективные ингибиторы обратного захвата серотонина полезны для пациентов с воспалительной депрессией, подтипом депрессии, характеризующимся высокой частотой резистентности к лечению (Li, X. et.al., 2023).
Эффективность
Какая сравнительная эффективность флувоксамина и сертралина в отношении лечения депрессии?
В мета- анализе множественных сравнений показано, что сертралин чуть более эффективен при лечении депрессии, чем флувоксамин (Cipriani A., et al., 2009). В большинстве случаев флувоксамин продемонстрировал сопоставимую эффективность с селективными ингибиторами, такими как пароксетин, сертралин, флуоксетин и циталопрам (Omori, I. et.al., 2010). При сравнении с трициклическими антидепрессантами, такими как имипрамин, кломипрамин и амитриптилин, флувоксамин в целом продемонстрировал аналогичную эффективность. Учитывая более благоприятный профиль переносимости флувоксамина, меньшую антихолинергическую нагрузку и агонизм сигма-1 рецептора, он имеет преимущества для тех пациентов, для которых дезипрамин менее подходит, например, пожилым людям или лицам с сопутствующей тревожностью или повышенным сердечно-сосудистым риском. Данные, сравнивающие флувоксамин с венлафаксином и милнаципраном, указывают на в целом схожую эффективность, хотя в некоторых обзорах отмечалось превосходство венлафаксина по показателям ответа (Omori, I. et.al., 2009).
Какая сравнительная эффективность флувоксамина и миртазапина в отношении лечения депрессии?
Сравнение флувоксамина с другими антидепрессантами, такими как миртазапин, миансерин и моклобемид, не выявило существенных различий в большинстве анализов. Однако наблюдаемое превосходство миртазапина в некоторых обзорах может отражать его особые фармакодинамические свойства, такие как усиление норадренергической и серотонинергической активности, что может быть полезно для определенных групп пациентов (Hassanein, E. et.al., 2024). Миртазапин, как норадренергический и специфический серотонинергический антидепрессант, известен своими седативными свойствами, стимуляцией аппетита и более низким риском сексуальной дисфункции. Эти характеристики позволяют предположить, что он может быть особенно полезен для пациентов с депрессией, сопровождающейся бессонницей, анорексией или значительной потерей веса, или выраженными симптомами тревоги (Anttila, S. A., & Leinonen, E. V., 2001). В отличие от него, флувоксамин может обеспечить более целенаправленное воздействие на пациентов с обсессивно-компульсивными расстройствами или сопутствующей тревожностью.
Как проявляет себя гендерный эффект антидепрессантов, влияющих на серотонинергические и норадренергические рецепторы?
Известен гендерный эффект в отношении реакции на норадренергические и серотонинергические антидепрессанты. У женщин в пременопаузе наблюдается лучшая реакция на серотонинергические препараты, в то время как некоторые исследования свидетельствуют о том, что мужчины могут получить больше пользы от антидепрессантов, действующих на норадренергические рецепторы (Berlanga, C., & Flores-Ramos, M., 2006).
Насколько эффективен флувоксамин у женщин разного возраста?
Некоторые авторы исследовали гендерные различия в реакции на флувоксамин и милнаципран и обнаружили, что флувоксамин был более эффективен у молодых женщин, чем у женщин старшего возраста и мужчин, в то время как эффект милнаципрана, по-видимому, не различался между полами (Naito, S., et.al., 2007).
Побочные эффекты
Какие побочные эффекты чаще всего сопровождают лечение флувоксамином?
К распространенным побочным эффектам, о которых сообщается при применении флувоксамина, относятся:
- тошнота и другие желудочно-кишечные симптомы
- бессонница,
- сонливость,
- головокружение
Можно ли принимать флувоксамин по время беременности?
Во время беременности применение флувоксамина следует ограничивать случаями, когда потенциальная польза для матери перевешивает риски для плода, учитывая ограниченные данные у людей
Взаимодейстие с другими психотропными препаратами
С какими препаратами нельзя сочетать прием флувоксамина?
Из-за сильного ингибирования CYP могут возникать клинически значимые взаимодействия флувоксамина с некоторыми лекарственными средствами, такими как:
- пропранолол,
- теофиллин,
- варфарин,
- некоторыми трициклическими антидепрессантами
- бензодиазепинами
Флувоксамин противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к препарату, а также тем, кто принимает лекарства повышающие риск серьезных серотонинергических и сердечно-сосудистых осложнений, а именно::
- ингибиторы моноаминооксидазы
- тиоридазин,
- алосетрон
- пимозид
Литература
Anttila, S. A., & Leinonen, E. V. (2001). A review of the pharmacological and clinical profile of mirtazapine. CNS drug reviews, 7(3), 249-264.
Berlanga, C., & Flores-Ramos, M. (2006). Different gender response to serotonergic and noradrenergic antidepressants. A comparative study of the efficacy of citalopram and reboxetine. Journal of affective disorders, 95(1-3), 119-123.
Carrillo, J. A., Dahl, M. L., Svensson, J. O., Alm, C., Rodríguez, I., & Bertilsson, L. (1996). Disposition of fluvoxamine in humans is determined by the polymorphic CYP2D6 and also by the CYP1A2 activity. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 60(2), 183-190.
Chang, J. P. C., Zamparelli, A., Nettis, M. A., & Pariante, C. M. (2021). Encyclopedia of Behavioral Neuroscience. Volume V1.
Cipriani A., Furukawa T.A., Salanti G., Geddes J.R., Higgins J.P., Churchill R., Watanabe N., Nakagawa A., Omori I.M., McGuire H., et al. Comparative efficacy and acceptability of 12 new-generation antidepressants: A multiple-treatments meta-analysis. Lancet. 2009;373:746–758.
Hassanein, E. H., Althagafy, H. S., Baraka, M. A., Abd-Alhameed, E. K., & Ibrahim, I. M. (2024). Pharmacological update of mirtazapine: a narrative literature review. Naunyn-Schmiedeberg's archives of pharmacology, 397(5), 2603-2619.
Hicks, J. K., Bishop, J. R., Sangkuhl, K., Müller, D. J., Ji, Y., Leckband, S. G., ... & Gaedigk, A. (2015). Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for CYP2D6 and CYP2C19 genotypes and dosing of selective serotonin reuptake inhibitors. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 98(2), 127-134.
Hrdina, P. D. (1991). Pharmacology of serotonin uptake inhibitors: focus on fluvoxamine. Journal of Psychiatry and Neuroscience, 16(2 Suppl 1), 10.
Ishikawa, M., Ishiwata, K., Ishii, K., Kimura, Y., Sakata, M., Naganawa, M., ... & Hashimoto, K. (2007). High occupancy of sigma-1 receptors in the human brain after single oral administration of fluvoxamine: a positron emission tomography study using [11C] SA4503. Biological psychiatry, 62(8), 878-883.
Li, X., Yan, D., Liao, M., Zhang, L., Li, Z., Liu, B., ... & Li, L. (2023). Effect of fluvoxamine on plasma interleukin-6 in patients with major depressive disorder: a prospective follow-up study. Frontiers in Psychiatry, 14, 1163754.
Omori, I. M., Watanabe, N., Nakagawa, A., Akechi, T., Cipriani, A., Barbui, C., ... & Furukawa, T. A. (2009). Efficacy, tolerability and side-effect profile of fluvoxamine for major depression: meta-analysis. Journal of Psychopharmacology, 23(5), 539-550.
Omori, I. M., Watanabe, N., Nakagawa, A., Cipriani, A., Barbui, C., McGuire, H., ... & Furukawa, T. A. (2010). Fluvoxamine versus other anti‐depressive agents for depression. Cochrane Database of Systematic Reviews, (3).
Naito, S., Sato, K., Yoshida, K., Higuchi, H., Takahashi, H., Kamata, M., ... & Shimizu, T. (2007). Gender differences in the clinical effects of fluvoxamine and milnacipran in Japanese major depressive patients. Psychiatry and clinical neurosciences, 61(4), 421-427.
Perucca, E., Gatti, G., & Spina, E. (1994). Clinical pharmacokinetics of fluvoxamine. Clinical pharmacokinetics, 27(3), 175-190.
Ren, P., Wang, J., Li, N., Li, G., Ma, H., Zhao, Y., & Li, Y. (2022). Sigma-1 receptors in depression: mechanism and therapeutic development. Frontiers in pharmacology, 13, 925879.
Wang, Y. M., Xia, C. Y., Jia, H. M., He, J., Lian, W. W., Yan, Y., ... & Xu, J. K. (2022). Sigma-1 receptor: A potential target for the development of antidepressants. Neurochemistry international, 159, 105390.
Zhou, Q., Zhao, G., Pan, Y., Zhang, Y., & Ni, Y. (2024). The efficacy and safety of fluvoxamine in patients with COVID-19: A systematic review and meta-analysis from randomized controlled trials. Plos one, 19(5), e0300512.