Побочные эффекты клозапина

История

Когда и кем был открыт клозапин?

Клозапин был впервые открыт в 1958 году учеными из лаборатории Wander EG, которые проводили скрининг на активность трех новых трициклических антидепрессантов с нейролептическими свойствами на основе химической структуры имипрамина, и клозапин был среди них. При этом исследователи с удивлением обнаружили препараты с химической структурой, сравнимой с трициклическими антидепрессантами, но обладающие свойствами антипсихотика (Crilly, J., 2007).

Почему клозапин назвали атипичным антипсихотиком?

Поскольку 60-70-х годах ХХ века преобладало мнение, что для эффективности нейролептика необходимы экстрапирамидные побочные эффекты, клозапин считался «атипичным» или «дефектным», что способствовало ограничение интерес к этому соединению. С самого начала этот препарат демонстрировал некоторые важные отличия от других по антипсихотиков, такие как:

отсутствие каталепсии,
гиперпролактинемии
экстрапирамидных побочных эффектов таких как двигательные расстройства, подобные болезни Паркинсона, и дискинезия, после длительного применения.

Насколько зависит эффективность клозапина от экстрапирамидной симптоматики?

По этим причинам клозапин изначально не рассматривался как вариант лечения шизофрении и использовался крайне редко, несмотря на продолжающиеся клинические испытания препарата как в Европе, так и в США. В начале 70-х годов G. Stille et.al. бросили вызов догме об экстрапирамидных симптомах, представив данные исследований пациентов, принимавших клозапин, которые показали, что его эффективность не зависит от развития этих симптомов. Кроме того, они отметили, что этот атипичный антипсихотик (который не вызывал явных экстрапирамидных эффектов) обладал превосходной клинической эффективностью в отношении многих симптомов психических расстройств и, в частности, психозов. Клозапин был предложен для лечения шизофрении более 50 лет назад.

Можно ли с помощью клозапина ослабить выраженность боли?

В литературе последней четверти ХХ века сообщалось, что клозапин обладает выраженным анальгетическим эффектом

Почему в конце 70-х годов ХХ века практически прекратилось использование клозапина?

На ранних этапах экспериментального лечения клозапином побочные эффекты, такие как выраженная гипотензия, связанная с повышением дозы, и эпизоды агранулоцитоза, первоначально отмеченные преимущественно у финского населения, привели к изьятию препарата с рынка. В ходе исследования в Финляндии у 16 пациентов развился агранулоцитоз, и 8 из них умерли от тяжелых инфекций (de la Chapelle, A., et.al., 1977). Из-за этого сообщения использование клозапина резко сократилось, а исследования препарата были прекращены. По мере распространения применения клозапина в Европе, этот тревожный побочный эффект начал ограничивать его популярность. Хотя он был фактически снят с рынка, некоторое применение клозапина продолжалось, особенно, у больных шизофренией, не реагирующих на другие препараты, при этом подчеркивалось неолбходимость тщательного мониторинга показателей крови. Более того, появились сообщения о том, что у многих пациентов, которые реагировали на клозапин, наблюдался рецидив после прекращения приема препарата, что усилило интерес к определению безопасного способа использования препарата с учетом риска агранулоцитоза (Naheed, M., & Green, B., 2001).

Лечение какого детского нейропсихиатрического расстройства способствовало повышению интереса к клозапину?

Клинические испытания клозапина продолжались чему способствовали важные открытия, такие как эффективность клозапина у детей с синдромом Туретта.

Почему клозапин вновь вернулся на фармацевтический рынок в конце 80-х годов ХХ века?

Исследование пациентов, резистентных к другим антипсихотикам, продемонстрировало превосходство в этом плане клозапина над хлорпромазином, с явным эффектом не только в отношении позитивных, но и негативных симптомов психоза, а также с минимальным развитием экстрапирамидных побочных эффектов. Более того, частый мониторинг крови в рамках исследования показал способ безопасного применения клозапина (Kane, J., et.al., 1988). При таком осторожном применении, включая прекращение приема при первых признаках агранулоцитоза, частота последнего, по сообщениям, составляет 0,38% (Schulte, P. F. (2006). Однако, в связи с более широким применением клозапина были отмечены многие другие потенциальные побочные эффекты клозапина, включая:

увеличение веса,
диабет,
миокардит
судороги

Эти осложнения терапии клозапином в сочетании с необходимостью частого мониторинга крови, как правило, ограничивали использование этого наиболее интересного препарата очень узким кругом пациентов (Hodge, K., & Jespersen, S. , 2008). Отметим, что после введения клозапина было разработано множество других «атипичных» препаратов; Тем не менее, ни один из них не соответствует стандартам эффективности клозапина.

Почему клозапин пробовали использовать для лечения маниакальной фазы маниакально - депрессивного психоза?

Клозапин доказал свою эффективность в лечении острых маниакальных эпизодов еще 40 лет назад, а также потенциально важную роль в качестве стабилизатора настроения в долгосрочной поддерживающей терапии , биполярного аффективного расстройства (Yatham, L. et.aL., 2018). Однако в настоящее время отсутствуют рандомизированные контролируемые исследования, которые бы изучали показания к применению клозапина в этом контексте. По этой причине он остается недостаточно используемым и применяется только в случаях резистентного к лечению биполярного расстройства в качестве показания вне инструкции. Рекомендации Канадской сети по лечению расстройств настроения и тревожных расстройств (CANMAT) и Международного общества по биполярным расстройствам (ISBD) 2018 года указывают на клозапин как на препарат третьей линии при мании и как на единственное потенциальное вспомогательное средство для поддерживающей терапии , в то время как азиатский консорциум одобрил его использование в очень ограниченных клинических сценариях. Более того, клозапин также показал эффективность при униполярной депрессии, уступая по этому показателю только литию в снижении частоты повторной госпитализации.

Какие влияние на негативные симптомы оказывает клозапин?

Что отличало клозапин от других антипсихотиков, так это его способность способствовать благоприятному исходу при лечении пациентов с шизофренией, резистентной к терапии, уменьшая не только позитивные, но и негативные симптомы, на которые типичные антипсихотики не оказывали эффекта.

Что показало сравнительное исследование клозапина с хлорпромазином в отношении резистентных форм шизофрении?

В одном из первых рандомизированных клинических исследований сравнивали хлорпромазин с клозапином на выборке из 286 участников, резистентных к лечению галоперидолом в течение 6 недель. Результаты показали, что 30% не отвечающих на лечение пациентов отреагировали на клозапин, в то время, как на хлорпромазин отреагировали только 4% (Kane, J., et.al., 1988).

Механизм действия

Какой химический состав клозапина?

Клозапин представляет собой трициклический дибензодиазепин

В чем заключается особенность механизма действия клозапина?

Клозапин обладает сложной фармакологией и действует на множество рецепторов нейромедиаторов. Он является антагонистом рецепторов дофамина, а также с высоким сродством связывается с несколькими рецепторами серотонина (5-НТ1А, HT2A-C, 5-HT6, 5-HT7), альфа-1 (α1) и альфа-2 (α2) адренорецепторами, рецепторами гистамина (H1) и M1–M5 мускариновыми рецепторами.

Какое влияние оказывает клозапин на рецепторы дофамина?

Пре- и постсинаптические D2-рецепторы располагаются в стриатуме, гиппокампе, миндалевидном теле, корковых областях, гипоталамусе, прилежащем ядре и обонятельных областях. Пресинаптическая активация снижает двигательную активность, тогда как постсинаптические D2-рецепторы ее увеличивают. Кроме того, эти рецепторы контролируют гормональные механизмы, такие как высвобождение пролактина и альдостерона. Рецепторы D1 и D2 также участвуют в обучении и рабочей памяти, в то время как D3, D4 и D5, по-видимому, оказывают меньшее влияние на эти механизмы. D3 дополняет D2 в регуляции двигательной активности, а D4 и D5 оказывают минимальное влияние на движение. Клозапин, по-видимому, обладает высоким сродством, особенно к D2 и D4, в то время как, рассматривая серотонинергические рецепторы, оказалось, что он взаимодействует с рецепторами (5HT)2a. Клозапин обладает все же относительно низким сродством к рецептору D2 ( по сравнению с другими антипсихотиками), что было обнаружено in vitro с использованием клонированных рецепторов D2 и у больных шизофренией с помощью методов нейрорецепторной визуализации (Pilowsky L et. al., 1992). Это приводит к необходимости терапии относительно высокими дозами. Низкое сродство к рецептору D2 может объяснить, почему клозапин и кветиапин не проявляют двигательных побочных эффектов. Однако эта гипотеза просуществовала недолго из-за неудачи селективных антагонистов D4 в клинических испытаниях, причем, стало очевидно, что многие другие антипсихотики также блокируют рецепторы D4 (Nucifora F. et. al, 2017). Похожая история произошла с рецептором D1 с неудачей использования селективного антагониста этого рецептора у пациентов с шизофренией (Karlsson P, et.al., 1995). В литературе есть данные о том, что отсутствие экстрапирамидной симптоматики может быть связано с селективностью клозапина по отношению к мезолимбической области, где он снижает дофаминергическую активность, особенно влияя на рецепторы D1 и D2, в то время как активность полосатого тела остается неизменной.

В чем заключаются отличия действия клозапина на D2 рецепторы от других антипсихотиков?

Клозапин уникален еще и тем, что имеет более высокое сродство к рецепторам, отличным от рецептора D2, то есть к рецепторам D1, D3 и D4 . Клозапин слабо влияет на рецепторы D2, с заполнением менее 60% и имеет высокое сродство к рецепторам D4, что привело к предположению, что связывание с D4 объясняет особую эффективность клозапина. Несмотря на то, что клозапин является антагонистом различных дофаминовых рецепторов и 5-HT2A-рецепторов, он действует на другие рецепторы нейротрансмиттеров, что объясняет профиль его побочных эффектов и механизмы действия, отличающие его от эффектов других антипсихотиков. Любой рецептор, к которому клозапин имеет сродство, равное или превышающее сродство к D2, вероятно, будет в значительной степени занят при обычных клинических дозах – большинство других антипсихотиков обычно демонстрируют в 10 раз (например, оланзапин) и до 100 раз (например, рисперидон) большее сродство к рецептору D2, что ограничивает действие препарата на другие рецепторы с относительно низким сродством (Zhou, C., et.al., 2022). Несколько гипотез основывались на избирательном воздействии на дофаминовые рецепторы, включая варианты сплайсинга D2, на подтип D4 и на рецепторы D1 (Malmberg, A., et.al., 1993). D1-рецепторы, исключительно постсинаптические, особенно экспрессирующиеся в нигростриатальной, мезокортикальной и мезолимбической областях, оказывают умеренное влияние на двигательную активность.

В чем спецификак влияния клозапина на рецепторы серотонина и как оно связано с рецепторами дофамина?

История серотонина при шизофрении начинается со способности диэтиламида лизергиновой кислоты (LSD), псилоцибина и других психоделических молекул имитировать опыт психоза у здоровых людей. Действительно, психоделики оказывают свое действие путем стимуляции центральных рецепторов 5HT2А (López-Giménez JF, González-Maeso J., 2018). В литературе описана попытка разработать антагонисты LSD в качестве возможных антипсихотиков. Рисперидон был первым антипсихотиком (Colpaert F., 2003), который обладает очень высокое сродство к рецептору 5HT2А, но не может сравниться с клозапином при резистентной к лечению шизофрении по своей эффективности. Более того, клозапин является сильным антагонистом рецепторов 5HT2A, активность которого заключается в значительном снижении высвобождения дофамина.

Какую роль в механизмах действия клозапина играет его антагонизм по отношению к HT2A-C?

Клозапин имеет высокое сродство к рецептору 5HT2А, но эта особенность не является уникальной ни для первого, ни для второго поколения антипсихотиков. Попутно отметим, что в 2016 году пимавнсерин, который связывется с 5-HT2A, но не с дофаминовыми рецепторами D2, то есть "чистый" препарат 5HT2A, получил одобрение FDA для лечения психозов при болезни Паркинсона. К сожалению, испытания пимавансерина при шизофрении оказались неудачными . Так, в частности, надежды на эффективность против негативных симптомов не оправдались в окончательном исследовании фазы III (ADVANCE-2), и производитель отозвал пимавансерин из дальнейшей разработки при шизофрении. На сегодняшний день аналогичный сценарий произошел с другим селективным препаратом 5HT2A - ролуперидоном. Исследования с использованием методов визуализации и фармакологические исследования показывают, что, хотя типичные антипсихотики демонстрируют высокую степень связывания с дофаминовыми рецепторами стриатума, клозапин этого не делает, но, по-видимому, оказывает свое действие не только через дофаминовые рецепторы, но и влияя на серотонинергические, норадренергические и глутаматергические рецепторы (Sur, C., et.al., 2003). Эффекты клозапина значительно расширили наше понимание механизмов шизофрении и привели к появлению других атипичных антипсихотиков, которые действуют, например, на серотониновые рецепторы 5-HT2A, а также на дофаминовые рецепторы D2. Также считается, что блокирование клозапином альфа-2-рецепторов норадреналина способствует его активности, как и его возможное модулирующее воздействие на дисфункциональную глутаматергическую систему (Olney, J. et.al., 1999).

На какие адренорецепторы и как действует клозапин?

Примерно 30 лет назад было высказано предположение, что антагонизм альфа-2-адренорецепторов является одним из механизмов, лежащих в основе атипичности антипсихотических препаратов. Существуют клинические данные, подтверждающие антагонизм альфа2-рецепторов как ценную особенность фармакологии клозапина

Какое влияние на рецепторы гистамина оказывает клозапин?

Важно отметить влияние клозапина на альфа2-адренергические, мускариновые и гистаминергические рецепторы , поскольку альфа2-рецепторы играют важную роль в негативных и когнитивных симптомах, в то время как метаболит десметилклозапин (NMDC), по-видимому, оказывает действие на M1-рецепторы, которые играют роль в когнитивных и психотических симптомах. Более того, как клозапин, так и NMDC действуют на H1 и H2-рецепторы: стимуляция последних оказалась очень важной при лечении резистентной шизофрении

Какой клозапин действует на рецепторы ацетилхолина?

Многие антипсихотики первого и второго поколения, включая клозапин, связываются с мускариновыми рецепторами в наномолярном диапазоне (Besnard J., et al., 2012). Но ключевое отличие заключается в том, что, в то время как многие другие антипсихотики являются мощными антагонистами мускариновых рецепторов, клозапин действует как агонист, что наблюдается в тканях слюнных желез, вызывая сухость во рту или гиперсаливацию соответственно. Клозапин способен стимулировать мускариновые рецепторы в слюнной железе (Ishikawa S., et al., 2020). Норклозапин, основной метаболит клозапина, является мощным агонистом рецепторов M1 и опосредует гиперсаливацию, но у него нет собственной активности антипсихотика. Клозапин является частичным агонистом рецепторов M4 (Olianas M., et al., 1997). Клинические испытания фармацевтического препарата KarXT фазы III при шизофрении дали положительные результаты (Kaul et al., 2024). С тех пор KarXT получил одобрение регулирующих органов для лечения шизофрении в США и будет продаваться как Кобенфи (Cobenfy.) KarXT состоит из агониста с некоторой селективностью к M1 и M4 в пределах общего класса мускариновых рецепторов (ксаномелин), но который по-прежнему требует для переносимости включения антагониста мускариновых рецепторов широкого спектра действия, не проникающего в мозг (троспиум), чтобы компенсировать периферические вегетативные побочные эффекты (Paul S., et.al.,2022). Эмраклидин, селективный положительный аллостерический модулятор рецепторов M4, в настоящее время находится на поздней стадии клинических испытаний при шизофрении (Krystal J., et al., 2022). Эмраклидин является одним из восьми холинергических кандидатов, находящихся в разработке для когнитивных функций (M1 или психоза M4) (Tobin A., 2024), и представляет ранние усовершенствования того, что уже выглядит как новая эра в психофармакологии с успехом KarXT. Таким образом как и ксаномелин, клозапин, и особенно его метаболит норклозапин обладают частичным агонистическим действием на некоторые подтипы мускариновых рецепторов.

Как клозапин действует на рецепторы гамма-аминомаслянной кислоты?

Подобно агонисту гамма-аминомасляной кислоты и миорелаксанту баклофену, клозапин может напрямую связываться с рецептором гамма-аминомасляной кислоты В (GABA-BR), который играет роль и в патогенезе шизофрении, поскольку исследования на животных моделях этогорасстройства сообщалось о снижении экспрессии GABA-B рецептора и в нескольких областях мозга в посмертных тканях пациентов с шизофренией. В проспективном исследовании кортикального торможения при резистентной к лечению шизофрении с использованием транскраниальной магнитной стимуляции было обнаружено, что клозапин также связан с увеличением тормозной передачи, опосредованной этим рецептором.

Как клозапин действует на нейротрофический фактор мозга и киназы, регулируемые внеклеточными сигналами?

Клозапин также активирует киназы, регулируемые внеклеточными сигналами (ERK1/2), которые участвуют в регуляции транскрипции и улучшении пластичности синапсов, связности и нейрогенеза. Сообщалось также об усилении экспрессии нейротрофических факторов, таких как нейротрофический фактор головного мозга (BDNF), эффектом, который клозапин разделяет с электросудорожной терапией, что подчеркивает его преимущество перед другими антипсихотиками. Считается, что клозапин индуцирует нейрогенез за счет улучшения выживаемости нейронов, повышения экспрессии BDNF и восстановления архитектуры нейронов в зубчатой извилине с длиной дендритов, равной длине дендритов после введения клозапина в моделях шизофрении.

Какое влияние оказывает клозапин на вегетативную нервную систему?

Клозапин обладает уникальной клинической фармакологией по отношению к вегетативной (автономной) нервной системе. В то время как многочисленные антипсихотики, особенно фенотиазины, такие как хлорпромазин, подавляют реакции автономной нервной системы, клозапин, в резком контрасте, может стимулировать автономные реакции. Например, в тканях слюнных желез клозапин вызывает чрезмерное слюноотделение, тогда как многие другие антипсихотики вызывают прямо противоположный эффект, сухость во рту, или не оказывают никакого заметного эффекта.

Показания

Какое основное показание к назначению клозапина?

Клозапин (азалептин, лепонекс, алемоксан, клазарил, ипрокс) - первый атипичный нейролептик, представленный на фармацевтическом рынке в начале 1970-х годов, до сих пор является "золотым стандартом" для пациентов с резистентной к терапии шизофренией, симптомы которых не улучшаются в достаточной степени при лечении антипсихотиками, и причем, его эффективность в отношении устойчивости к лечению больных к шизофренией хорошо документирована. Однако около 40–70% пациентов с резистентной к лечению шизофренией все же не реагируют полностью даже на клозапин. Терапевтически резистентная шизофрения встречается примерно у одной трети пациентов, следовательно, приблизительно одна треть пациентов с шизофренией должна принимать клозапин. FDA одобрило клозапин только для лечения резистентной к терапии шизофрении, профилактики самоубийств при шизофрении и шизоаффективном расстройстве. Другие показания различаются в разных странах. Пациенты, получавшие клозапин, сообщали о высокой приверженности лечению, устойчивом улучшении позитивных симптомов и, на 12-м месяце терапии, негативных симптомов по сравнению с теми, кто получал рисперидон. В двойном слепом контролируемом исследовании пациенты с острым шизофреническим заболеванием были распределены на группы, получавшие клозапин (300 мг/день) или хлорпромазин в течение 6 недель. Клозапин показал превосходную эффективность в лечении раздражительности (Chiu, E., et.al., 1976). Наконец, рандомизированное контролируемое исследование пациентов с шизофренией сравнило применение клозапина с другими атипичными препаратами, сообщив о превосходстве первого по качеству жизни и 5 дополнительных баллах по шкале позитивных и негативных симптомов (PANNS) (Lewis, et.al., 2006)

Почему клозапин можно использовать для купирования суицидальных мыслей?

Среди пациентов с расстройствами шизофренического спектра у 34% наблюдаются "зрелые суицидальные мысли", а 5% совершают самоубийство (Fortuna, K. et.al., 2023). В США клозапин получил разрешение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) как единственный препарат для лечения суицидальных наклонностей у лиц с шизофренией или шизоаффективным расстройством. В исследовании InterSePT (Международное исследование по предотвращению самоубийств), рандомизированном международном исследовании, сравнивающем суицидальное поведение у пациентов с риском самоубийства, получавших лечение клозапином или оланзапином (считавшимся наиболее эффективным препаратом после клозапина) показали, что суицидальное поведение значительно снизилось у пациентов, получавших клозапин, по сравнению с теми, кто получал оланзапин. В частности, меньше пациентов, получавших клозапин, совершали попытки самоубийства, и пациентам, получавшим клозапин, требовалось меньше госпитализаций и вмешательств, связанных с самоубийством. Ретроспективное исследование, проведенное среди стационарных пациентов с шизофренией, подтвердило эти результаты; до начала лечения клозапином частота суицидального поведения среди этих пациентов составляла 28%, а во время лечения клозапином снизилась до 3% (Modestin, J.,et.al., 2005).

Можно ли использовать клозапин для предотвращения суицидального и несуицидального поведения при биполярном расстройстве и пограничном расстройстве личности?

Довольно старые рекомендации Британской ассоциации психофармакологии рекомендуют клозапин для лечения резистентного к терапии биполярного расстройства, в то время как в более поздних работах сообщалось об эффективности при симптомах, связанных с манией, депрессией, чередованием быстрых циклов и психотическими симптомов (Fornaro, M., et.al., 2020). В более общем плане, клозапин продемонстрировал свое превосходство над другими антипсихотиками в предотвращении самоубийств при всех психотических расстройствах, включая биполярное расстройство с психотическим поведением. Кроме того, он также продемонстрировал свое превосходство в предотвращении или уменьшении эпизодов несуицидального самоповреждения, которые являются сильным предиктором самоубийства и очень часто встречаются при различных клинических состояниях, таких как пограничное расстройство личности (Yang, J. W, et.al., 2022).

Чем опасно резкое прекращение приема клозапина?

У части пациентов прекращение приема клозапина привело к увеличению суицидального поведения до 18%. Наконец, небольшое исследование с участием 3 пациентов с шизофренией дополнительно продемонстрировало, что последствия резкого прекращения приема клозапина на суицидальное поведение из-за побочных эффектов у пациентов быстро приводило к самоубийству (Patchan, K. M., et.al., 2015).

Есть ли смысл назначать клозапин при депрессии?

Исследовании CATIE было установлено, что клозапин был более эффективен, чем кветиапин, в снижении депрессивных симптомов у пациентов (Nakajima, S., et.al., 2015).

В каких случаях можно лечить клозапином болезнь Паркинсона?

В 2002 году Европейское агентство по оценке лекарственных средств (EMEA) одобрило клозапин для лечения психотических симптомов у пациентов с болезнью Паркинсона после неэффективности стандартного лечения. Показание к применению в основном подтверждалось данными Исследовательской группы по болезни Паркинсона 1999 года и Отдела орфанных препаратов FDA, которые продемонстрировали снижение симптомов на 9,3 балла против 2,6 балла при применении плацебо при средней дозе клозапина около 25 мг/день, что было подтверждено последующими исследованиями (Yaw, T. et.al., 2016). Следует также учитывать, что только один другой препарат, пимавансерин, показал эффективность и переносимость у этих пациентов.

Можно ли использовать клозапин для лечения поздней дискинезии?

Поздняя дискинезия и поздняя дистония — это потенциально необратимые и очень инвалидизирующие двигательные расстройства, характеризующиеся повторяющимися и непроизвольными движениями, которые наблюдаются у 20–35% пациентов, принимающих антипсихотики или антагонисты дофамина в течение как минимум 3 месяцев, в качестве отсроченных побочных эффектов этих препаратов. Единственными одобренными FDA препаратами для лечения этих побочных эффектов являются ингибиторы везикулярного транспортера моноаминов типа 2 (VMAT2), в то время как другой возможной стратегией является переход на атипичные антипсихотики. Большой объем данных подчеркивает эффективность клозапина у пациентов с поздней дискинезией, вызванной длительным применением других антипсихотиков (Wong, J., et.al., 2022).

Насколько эффективен клозапин при лечении агрессивного поведения?

Рекомендации Исследовательской группы по результатам лечения пациентов с шизофренией (PORT) рекомендуют использовать клозапин у пациентов с расстройствами шизофренического спектра, проявляющими постоянную враждебность и агрессию (Buchanan, R.., et.al., 2010). Механизм действия такого эффекта включает в себя более чем одну область, в том числе снижение импульсивных действий, вызванных самим заболеванием или сопутствующим злоупотреблением психоактивными веществами.

В каких случаях стоит назначать клозапин пациентам с зависимостью от психоактивных веществ?

В 2015 году руководство Всемирной федерации обществ биологической психиатрии (WFSBP) рекомендовало использование клозапина для лечения шизофрении с сопутствующим злоупотреблением алкоголем, с уровнем доказательств B и рекомендацией уровня 3 (Hunt, G., et.al., 2018).

Какие формы полидипсихии пробовали лечить с помощью клозапина?

Клозапин также применялся для лечения психогенной полидипсии. Единственный метаанализ по этой теме не смог выделить препарат, который можно было бы конкретно рекомендовать, из-за недостатка данных и методологической непоследовательности. В этой перспективе роль клозапина, по-видимому, не связана исключительно с антидофаминергическим эффектом (Brookes, G., et.al., 1996).

Фармакокинетика

Какие факторы влияют на клиренс клозапина и его активных метаболитов?

В терапевтических дозировках клозапин следует линейной кинетике (соотношение между дозой и концентрацией является линейным). Сегодня известно, какие переменные влияют на выведение клозапина из организма и, следовательно, на его дозировку. Наиболее важным метаболитом клозапина является норклозапин; клозапин-N-оксид является вторым по своей значимости. Норклозапин, клозапин-N-оксид и другие водорастворимые метаболиты затем выводятся почками. Клиренс клозапина измеряется по соотношению концентрации к дозе (C/D). Описаны важные фармакокинетические переменные для клиренса клозапина. Более высокие соотношения C/D клозапина, указывающие на более низкий клиренс, связаны с женщинами, некурящими людьми, азиатами, генетически слабыми метаболизаторами, ингибиторами, ожирением, воспалением и, возможно, с почечной недостаточностью и беременностью. Более низкие соотношения C/D клозапина указывают на отсутствие приверженности к терапии или более высокий клиренс, связанный с мужчинами, курильщиками, неазиатами и индукторами (Tracy T., et.al., 2005).

Какими особенностями фармакокинетики обусловлена токсичность клозапина?

Ингибирующее действие инфекций на CYP1A2 было впервые описано на примере теофиллина (Chang K., et.al., 1978) и 25 лет спустя воспроизведено у клозапина. В 1997 году два исследования, проигнорированные западными исследователями клозапина, заявили, что у китайцев более низкий метаболизм клозапина, чем у европеоидов. Затем, 20 лет спустя, хорошо контролируемое исследование с использованием кофеина продемонстрировало, что у жителей Восточной Азии более низкая активность CYP1A2. Сегодня ясно, что у всех азиатов более низкий метаболизм клозапина и им требуется половина его дозировки. Клозапин метаболизируется (окисляется) семейством. энзимов печени цитохрома P450 (в основном CYP1A2, но также CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4). Поэтому пересечение с препаратами, метаболизм которых также проходит через эти энзимы может быть достаточно опасным при терапии клозапином и его метаболитами. К этой группе препаратов можно отнести селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, например, флувоксамин, являющийся ингибитором CYP1A2, то есть средством способным повысить уровень клозапина в сыворотке крови, спровоцировать его токсичность и и даже вызвать судороги. У большинства пациентов, принимающих клозапин, лекарственно-индуцированный агранулоцитов отсутствует, что предположительно объясняется специфическими гаплотипами человеческого лейкоцитарного антигена (HLA), рецепторами Т-клеток и другими неизвестными факторами.

Какие препараты являются ингибиторами и индукторами CYP1A2?

Ингибиторами CYP1A2 являются циметидин, ципрофлоксацин, эритромицин, флувоксамин, грейпфруктиовый сок, норфлоксацин, флуроксацин; к индукторам CYP1A2: карбамазепин, никотин, рифампин.

Инструментальные исследования

Как изменяется электроэнцефалограмма в процессе лечения клозапином?

Как часть профиля побочных эффектов, клозапин снижает порог судорожной готовности и может вызывать изменения электроэнцефалограммы, вызывать миоклонус и генерализованные тонико-клонические судороги. В обзоре 12 статей S. Varma et al. (2011) отметили, что у многих пациентов, принимавших клозапин, были зарегистрированы изменения электроэнцефалограммы, частота которых колебалась от 25 до 100%; наиболее частым изменением было генерализованное замедление с участием дельта- и тета-волн. В систематическом обзоре изменений электроэнцефалограммы у пациентов, получающих антипсихотики, было обнаружено восемь исследований (объединенные n = 229), включающих использование клозапина, и показана связь как с замедлением биоэлектрической активности мозга, так и с эпилептиформными разрядами, причем сообщалось, что терапия клозапином повышала вероятность появления эпилептиформных разрядов в 6 раз. Миоклонические подергивания/судорожная активность у крыс после многократного введения низких доз клозапина повышали возбудимость центральной нервной системы или «зажигание» в вентральной области покрышки, области, имеющей решающее значение для регуляции путей дофамина в головном мозге, и в передних ядрах таламуса. Возбуждение или «зажигание» впоследствии приводило к миоклонии. Экспрессия непосредственно раннего гена c-fos также повышалась в этих двух областях мозга у животных, получавших клозапин. D. Denney, J. Stevens (1995) изучали воздействия клозапина на миоклонические подергивания у частично обездвиженных крыс и пришли к выводу, что клозапин может оказывать терапевтическое действие, вызывая повышение возбудимости в подкорковых областях мозга, что вызывает эффект антипсихотика. Эти авторы также отметили наличие данных, свидетельствующих о том, что индуцированные клозапином пароксизмально-эпилептиформные изменения на электроэнцефалограмме связаны с клиническим улучшением даже при отсутствии судорог у пациента.

Что общего у клозапина с электросудорожной терапией по механизмам своего действия?

Cледует учитывать, что эффективность клозапина может быть связана не только с его способностью блокировать многочисленные рецепторы, но и с вызываемыми им нейрофизиологическими изменениями, действие которых похоже на стимуляцию мозга электрическим током, например, как при электросудорожной терапии. В настоящее время в литературе имеется могут уменьшать высвобождение воспалительных цитокинов из глии. Интересно, что оба способа лечения оказывают двойное воздействие на воспаление, первоначально его усиливая, но уменьшая при более длительном применении. Литература об участии иммунной системы и цитокинов в нейропсихиатрических расстройствах не лишена некоторых противоречивых данных, и van Beul et al. пришли к выводу, что целенаправленное потенцирование, а не подавление реакций воспаления может иметь значение для лечения определенных подгрупп пациентов с депрессией.

Лабораторные исследования

Почему перед началом лечения клозапином необходимы генетические исследования?

J. Chen et.al. (2021) идентифицировали несколько новых локусов, достигших порога общегеномного уровня значимости в плане риска лейкопении, обусловленной приемом клозапина. Шесть локусов были связаны с нейротропенией, индуцированной клозапином, причем, здесь были вовлечены два гена, связанных с Т-клетками (TRAC и TRAT1). Авторы также заметили, что один локус с доказательствами, близкими к общегеномной значимости, находился рядом с геном HLA-B в области главного комплекса гистосовместимости в метаанализе транспредков. Полногеномные исследования ассоциаций (GWAS) и исследования секвенирования всего экзома показали, что другие гены, такие какSLCO1B3, SLCO1B7, UBAP2 и STARD9 также играют важную роль в патогенезе, вызванной клозапином нейтропении (Legge S., et.al., 2017). В литературе сообщалось о возобновлении/продолжении приема клозапина после нейтропении в сочетании с колониестимулирующими факторами после нейтропении/агранулоцитоза. Клозапин был успешно возобновлен/продолжен у 76% пациентов в течение среднего периода наблюдения 2 года. В отчетах/сериях случаев отмечалась тенденция к большей эффективности по сравнению с последовательными сериями случаев (общие показатели успеха 84% и 60% соответственно). Были определены две стратегии введения: «по мере необходимости» и "профилактическая", обе дали одинаковые показатели успеха. При этом, были зарегистрированы только легкие и преходящие нежелательные явления (Corbeil O., et.al., 2023)

Какие опасные гематологические эффекты возможны на фоне терапии клозапином?

Однако, гематологические побочные эффекты в виде нейтропении и агранулоцитоза требуют тщательного мониторинга крови. Степень нейтропении зависит от дозы клозапина (Taylor D., et.al., 2018). Нейтропению, вызванную клозапином, или агранулоцитоз можно предотвратить, выявляя пациентов из группы риска, особенно тех, у кого ослаблен иммунитет, и тщательно наблюдая за ними. Нейтропения, вызванные клозапином, чаще всего возникают в течение первых 6–12 месяцев лечения (Alvir J., et al., 1993).

Кто из пациентов более подвержен нейтропении на фоне терапии клозапином?

Факторы риска развития нейтропении при приеме клозапина включают молодой возраст, низкие исходные значения абсолютного числа нейтрофилов и использование препаратов, способных уменьшить число нейтрофилов (Lally J., Flanagan R., 2016).

Каким образом контролировать безопасность и эффективность лечения клозапином?

В процессе лечения клозапином необходим периодический мониторинг концентрации ээтого препарата в крови, а, в идеале, и его активного метаболита.

Какой уровень клозапина в сыворотке крови считается минимальным для его терапевтического эффекта?

Измерение уровня клозапина в сыворотке, называемое фармакологами терапевтическим лекарственным мониторингом, является обязательным для персонализированной, а, поскольку для ответа на клозапин необходим минимальный уровеньего в сыворотке 350 нг/мл (Hiemke C, et. al., 2018).

Как часто на фоне терапии клозапином встречаются нейтропения и агранулоцитоз?

Частота нейтропении, вызванной клозапином, составляет 1,8%, которая обычно проявляется в течение 1–2 недель после приема клозапина (Rajagopal S.,2005). По мнению некоторых авторов, небольшое число нейтрофилов (агранулоцитоз) может быть опасным для жизни и встречаться у 4% пациентов, принимающих клозапин (Li X., et al., 2020). Агранулоцитоз определяется как отсутствие циркулирующих белых клеток или лейкоцитов, или ANC <0,5 × 10 9 /л. Оценочная частота агранулоцитоза, вызванного клозапином, составляет <1%; он обычно проявляется примерно через 3–4 недели после начала приема клозапина и потенциально опасен для жизни. Использование клозапина у пациентов с вирусом иммунодефицита человека, не рекомендуется, но может быть полезным, если у них высокий уровень CD4 (Reid E, et.al., 2012). После начала приема клозапина необходимо еженедельно в течение 18 недель проводить дифференциальный подсчет лейкоцитов для мониторинга развития нейтропении (NICE, 2014). Прием клозапина следует прекратить, если общий уровень лейкоцитов падает ниже 4 × 10 9 /л или если ANC падает ниже 2,5 × 10 9 /л.

Какой механизм развития нейтропении на фоне терапии клозапином?

Нейтропения определяется как абсолютное количество нейтрофилов (ANC) <1,5 × 10 9 /л. Она вызвана снижением продукции или увеличением периферического разрушения нейтрофилов по ряду различных причин, а именно, токсичностью костного мозга и аутоиммунными состояниями. Клозапин окисляется или активируется до электрофильного, реактивного иона нитрения, который связывается с нейтрофилами, заставляя их высвобождаться из костного мозга до того, как они достигнут зрелости. Также постулируется, что ионы нитрения вызывают апоптоз нейтрофилов, вызванный окислительным стрессом, что может уменьшить количество циркулирующих нейтрофилов. Антинейтрофильные антитела также могут быть получены путем реакции ионов нитрения с белками нейтрофилов, что приводит к образованию гаптена; гаптен, молекула, способная вызывать выработку антител только при прикреплении к более крупному антигену, как постулируется, участвует в этиологии нейтропении.

Какие биохимические показатели меняются на фоне терапии клозапином?

В литературе встречаются сообщения о связи между клозапином и неблагоприятными метаболическими явлениями, такими как повышенный уровень холестерина, концентрации глюкозы в крови, уровня триглицеридов и массы тела, и эти явления отрицательно влияют на соблюдение режима приема лекарств и здоровье (Henderson, D. et.al., 2005).

Как клозапин влияет на ферменты печени?

Клозапин вызывает увеличение веса и массу почек, печени, а также забрюшинного и эпидидимального жирового слоя. На фоне терапии клозапином фиксировались более высокие уровни сывороточных или печеночных триглицеридов, аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, азота мочевины крови и креатинина; и более высокая экспрессия маркеров регуляции липидов печени (Chang G-R., et.al., 2021).

Побочные эффекты клозапина

Какие побочные эффекты возможны на фоне терапии клозапином?

Общее применение клозапина, особенно в эффективных дозировках, может быть ограничено рядом серьезных, вплоть до опасных для жизни побочных эффектов, таких как седативный эффект, сиалорея, метаболические нарушения, увеличение веса, обсессивно-компульсивные симптомы, агранулоцитоз, кардиомиопатия, делирий и судороги.

Какой побочный эффект клозапина требует особого внимания?

Риск идиосинкразического лекарственно-индуцированного агранулоцитоза значительно ограничивает использование клозапина, нейролептика с до сих пор непревзойденной эффективностью. Стот отметить, что у большинства пациентов, принимающих клозапин, имеет место раннее воспаление, предшествующее началу агранулоцитоза. Агранулоцитоз, индуцированный клозапином (CIA), представляет собой тяжелую лейкопению, которая может быть опасной для жизни, впервые описанную в Финляндии в 1974 году (Griffith R., Saameli K., 1975). Описание агранулоцитоза, вызванного клозапином, в 1975 году помешало его широкому использованию во всем мире (Idänpään-Heikkilä J., et.al., 1975). В 2015 году требования к мониторингу количества лейкоцитов (WBC) были изменены, вернувшись к единой базе данных WBC и допустив более низкие уровни абсолютного числа нейтрофилов (ANC) для пациентов, начинающих лечение с доброкачественной этнической нейтропенией. В большинстве стран значения абсолютного числа нейтрофилов ниже 1,5 × 10 9 клеток/л во время лечения клозапина требуют прекращения приема этого препарата (Bastiampillai T., et al., 2016).

Как возраст больного влияет на риск возникновения агранулоцитоза и нейтропении на фоне терапии клозапином?

Риск агранулоцитоза повышается с возрастом, но риск нейтропении снижается с возрастом. Низкий исходный уровень нейтрофилов также может быть связан с нейтропенией, но не с агранулоцитозом.

Почему агранулоцитозу, вызванному приемом клозапина предшествует реакция воспаления?

Клозапин активирует инфламмасомы, причем, биоактивация клозапина миелопероксидазой генерирует неоантигены. Однако, связь между этими ранними событиями остается неизвестной. Ингибитор миелопероксидазы PF-1355 ослабляет активность миелопероксидазы в макрофагах THP-1, дифференцированных форболмиристатацетатом (PMA), ослабляет вызванное клозапином высвобождение воспалительных медиаторов (например, IL-1 β, CXCL1 и C-реактивного белка) (Sernoskie S., et.al., 2023).

Каким способом можно устранить агранулоцитоз, вызванный клозапином?

В настоящее время агранулоцитоз, по-видимому, является "хорошо управляемым риском". Традиционно для лечения нейтропении, вызванной клозапином использовались, как литий, так и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) или, реже, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF). Эффект, лития, который может быть опосредован мобилизацией периферических нейтрофилов и увеличением продукции этих лейкоциитов в костном мозге (Focosi et al., 2009). Однако в последнем обзоре, несмотря на то, что эта стратегия была успешной в 87% опубликованных случаев (82/94), существующие опасения относительно потенциального маскирующего эффекта лития не могли быть устранены, поскольку его прекращение, по-видимому, быстро сопровождалось дискразиями крови (Boazak M., et.al., 2018). Более того, использование лития не лишено риска, поскольку оно также имеет ряд побочных эффектов, а длительное использование может привести к нефропатии, несахарному диабету и расстройствам щитовидной железы (Granjean E. and Aubry J., 2009). Что касается колониестимулирующего фактора (CSF), то эти рекомбинантные гемопоэтические факторы роста стимулируют продукцию нейтрофилов и в основном используются в онкологии для пациентов, получающих миелосупрессивную химиотерапию (Kuderer N., et al., 2007). Их использование у пациентов, получавших клозапин, было впервые описано для лечения агранулоцитоза с целью сокращения его продолжительности, и профилактики, связанных с ним осложнений (Lally J., et al., 2017). Лишь позднее эти препараты стали использоваться в сочетании с клозапином, чтобы обеспечить возможность повторного назначения/продолжения его применения после нейтропении.

Почему при лечении клозапином появляется гиперсаливация?

Потенциальные побочные эффекты, связанные с клозапином, такие как гиперсаливация, увеличение веса и седативный эффект, могут способствовать снижению показателей приверженности к лечению этим препаратом, а также увеличению проблем (само) стигматизации, низкой самооценки и рецидивов. Гиперсаливацию не характерна для других антипсихотических препаратов, и является результатом агонизма мускариновых рецепторов. Альтернативная гипотеза — это антагонизм альфа2-адренорецепторов, особенность фармакологии клозапина, которая также может способствовать гиперсаливации, вызванной клозапином. В контроле слюноотделения в основном участвует подтип M3, а также подтипы M1 и M4 (Abrams, P., et.al., 2006); именно эти два последних рецептора наиболее активно участвуют в мускариновом действии клозапина. Вероятнее всего, механизм связан с основным метаболитом N-десметилклозапином (норклозапином), который проявляет частичный агонизм в отношении нескольких подтипов мускариновых рецепторов, что согласуется с более высокой эффективностью, хотя и с более низкой аффинностью, чем у клозапина. Фармакогенетическое исследование сиалореи, вызванной клозапином, выявило связь с функциональным полиморфизмом гена рецептора альфа- 2А (rs1800544), но не обнаружило связи с полиморфизмами в генах мускариновых рецепторов M1 и M3 (Solismaa, A.,. et.al., 2017).

Почему терапия клозапином может вызвать серотониновый синдром?

Клозапин достигает благоприятного баланса между метаболизмом серотонина и дофамина, причем более положительные результаты достигаются, когда уровень метаболизма серотонина выше, чем дофамина. Более того, клозапин вызывает снижение антагонизма серотонина, вызывая повышение регуляции серотониновых рецепторов и повышение внеклеточных уровней серотонина. Однако клозапин имеет серьезные и летальные побочные эффекты, такие как серотониновый синдром (Chiappini, S., et.al., 2020).

Может ли использование клозапина привести к сахарному диабету и ожирению?

Исследования показали, что относительный риск диабета выше при лечении клозапином, чем при лечении обычными антипсихотиками. Увеличение жира в организме в группе животных, получавших клозапин, возможно, вызвано снижением расхода энергии из-за экспрессии разобщающего белка 1 (UCP1) в бурой жировой ткани (Chang G-R., et.al. 2021).

Как клозапин влияет на почки и сетчатку?

Лечения клозапином повышает индекс функции почек, а количество антиоксидантных ферментов снижается, что соответствует повреждению почек. Лечение клозапином также приводит к аномалии сетчатки и увеличивает экспрессию генов, связанных с воспалением, включая iNOS и NF-κB, а также транспортера глюкозы GLUT1 в глазных яблоках.

Почему клозапин способен вызвать болезнь печени?

Клозапин вызывает гипоинсулинемию, что приводит к нарушению гомеостаза глюкозы. Ожирение, резистентность к инсулину и сахарный диабет 2 типа являются основными факторами, способствующими неалкогольной жировой болезни печени, которую клозапин способен вызвать из-за белков (например, FASN и PNPLA3), а также активацией SREBP1 и FABP4.

Какие симптомы токсичности клозапина?

Существует два основных класса побочных эффектов: (1) непредсказуемые, необычные и идиосинкразические, и (2) предсказуемые, распространенные и дозозависимые т.е., связанные с концентрацией в сыворотке. Токсичность клозапина и его метаболитов проявляется при высокой концентрации в плазме крови (выше "терапевтического окна"). Симптомы токсичность этого препарата включают: сонливость, помрачение сознания (делирий), снижение артиериального давления (гипотензия), повышенное слюноотделение (гиперсаливация) угнетение дыхания (респираторная депрессия), кратковременные сокращение некоторых групп мышц (подергивание), судороги и кому (Le Blaye I., et.al., 1992). Токсичность клозапина может проявиться и в результате его фармакокинетики при сочетаннном применении с некоторыми медикаментами. Исследования аутопсии отметили, что даже в случаях небольших передозировок могут проявляться тяжелые симптомы и токсичность клозапина без четких диапазонов токсичности, связанной с дозой, описанных в современной литературе.

Как лечить токсичность, вызванную приемом клозапина?

Порядок оказания помощи при токсичности, вызванной клозапином определяется выраженностью ее симптомов (снижение дозы препарата, устранение препаратов метаболизм, которых связан с ферментами P450 (CYP1A2, но также CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4). При ярко выраженной токсичности клозапина, проявляющейся делирием или судорогами, конечно, нельзя использовать препараты со спецификой метаболизма, отмеченной выше, например, карбамазепина, который, впрочем, как и клозапин может спровоцировать возникновение агранулоцитоза. При терапии клозапином необходимо контролировать концентрацию и его активных метаболитов в крови, креатинфоосфокиназу (включая и мышцы сердца), конечно, регулярно делать общий анализ крови, биохимический анализ и электрокардиограмму.

Повышение какого биомаркера указывает на возможную связь клозапина с пневмонией?

Повышение уровня С-реактивного белка является хорошим маркером того, что цитокины высвобождаются, и что это может повысить уровень клозапина (была отмечена связь клозапина с риском возникновения летальной пневмонии). Летальность пневмонии у пациентов, принимающих клозапин, объясняется тем, что клозапин может способствовать развитию пневмонии, а после развития пневмонии уже она может вызвать интоксикацию клозапином; поэтому сочетание пневмонии и интоксикации клозапином является высоколетальным.

Как часто на фоне терапии клозапином возникает миокардит?

Противоречие в отношении миокардита, вызванного клозапином, определяется двумя крайними позициями, впервые обозначенными D. Cohen et.al. в 2012 году. Австралийские эксперты считают, что при адекватном мониторинге миокардит, вызванный клозапином, присутствует у 3% пациентов, и те, кто не находит частоту 3% среди своих пациентов, игнорируют многие случаи (выявлено 6 случаев смерти, связанных с миокардитом, вызванным клозапином) (Ronaldson K., et.al., 2015). Позиция большинства экспертов по клозапину в континентальной Европе заключается в том, что миокардит, вызванный клозапином, встречается очень редко. Описана модель миокардита, вызванного клозапином (как реакция гиперчувствительности, похожая на ту, когда быстрое титрование ламотриджина вызывает синдром Стивенса-Джонсона) и способы его предотвращения (de Leon J, et.al., 2020)

С какими патологическими состояниями следует дифференцировать токсичность клозапина?

Дифференциальный диагноз токсичности клозапина следует проводить с антихолинергической токсичностью, диабетическим кетоацидозом, гипергликемией, инфекцией (вторичный агранулоцитоз), злокачественным нейролептическим синдромом.

Противопоказания

Каким группам населения не стоит назначать клозапин?

Применение клозапина пока не одобрено для лечения шизофрении у детей и молодых взрослых; кроме того, в этих субпопуляциях недостаточно исследований из-за возможного возникновения серьезных побочных эффектов, таких как агранулоцитоз и миокардит. Однако, согласно обзору, имеется по меньшей мере пять рандомизированных контролируемых исследований, демонстрирующих эффективность клозапина при рефрактерной шизофрении у подростков и детей, а также в смягчении позитивных симптомов и снижении агрессивного поведения и суицидальных наклонностей при обсессивно-компульсивном расстройстве и, в целом, симптомов, относящихся к сфере расстройств аутистического спектра и биполярного расстройства (Adnan, M.,et.al., 2022).

Литература

Abrams, P., Andersson, K. E., Buccafusco, J. J., Chapple, C., De Groat, W. C., Fryer, A. D., ... & Wein, A. J. (2006). Muscarinic receptors: their distribution and function in body systems, and the implications for treating overactive bladder. British journal of pharmacology, 148(5), 565-578.

Adnan, M., Motiwala, F., Trivedi, C., Sultana, T., Mansuri, Z., & Jain, S. (2022). Clozapine for management of childhood and adolescent-onset schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology, 32(1), 2-11.

de la Chapelle, A., Kari, C., Nurminen, M., & Hernberg, S. (1977). Clozapine-induced agranulocytosis: a genetic and epidemiologic study. Human Genetics, 37(2), 183-194.

Chiu, E., Burrows, G., & Stevenson, J. (1976). Double-blind comparison of clozapine with chlorpromazine in acute schizophrenic illness. Australian & New Zealand Journal of Psychiatry, 10(4), 343-347.

Fornaro, M., Carvalho, A. F., Fusco, A., Anastasia, A., Solmi, M., Berk, M., ... & de Bartolomeis, A. (2020). The concept and management of acute episodes of treatment-resistant bipolar disorder: a systematic review and exploratory meta-analysis of randomized controlled trials. Journal of affective disorders, 276, 970-983.

Fortuna, K. L., Lebby, S., Geiger, P., Johnson, D., MacDonald, S., Chefetz, I., ... & Walker, R. (2023). Lived experience–led research agenda to address early death in people with a diagnosis of a serious mental illness: a consensus statement. JAMA network open, 6(5), e2315479.

Hodge, K., & Jespersen, S. (2008). Side‐effects and treatment with clozapine: a comparison between the views of consumers and their clinicians. International Journal of Mental Health Nursing, 17(1), 2-8.

Kane, J., Honigfeld, G., Singer, J., & Meltzer, H. (1988). Clozapine for the treatment-resistant schizophrenic: a double-blind comparison with chlorpromazine. Archives of general psychiatry, 45(9), 789-796.

Malmberg, A., Jackson, D. M., Eriksson, A., & Mohell, N. (1993). Unique binding characteristics of antipsychotic agents interacting with human dopamine D2A, D2B, and D3 receptors. Molecular pharmacology, 43(5), 749-754.

Modestin, J., Pian, D. D., & Agarwalla, P. (2005). Clozapine diminishes suicidal behavior: a retrospective evaluation of clinical records. Journal of Clinical Psychiatry, 66(4), 534-538.

Naheed, M., & Green, B. (2001). Focus on clozapine. Current medical research and opinion, 17(3), 223-229.

Nakajima, S., Takeuchi, H., Fervaha, G., Plitman, E., Chung, J. K., Caravaggio, F., ... & Graff-Guerrero, A. (2015). Comparative efficacy between clozapine and other atypical antipsychotics on depressive symptoms in patients with schizophrenia: analysis of the CATIE phase 2E data. Schizophrenia Research, 161(2-3), 429-433.

Olney, J. W., Newcomer, J. W., & Farber, N. B. (1999). NMDA receptor hypofunction model of schizophrenia. Journal of psychiatric research, 33(6), 523-533.

Patchan, K. M., Richardson, C., Vyas, G., & Kelly, D. L. (2015). The risk of suicide after clozapine discontinuation: Cause for concern. Annals of Clinical Psychiatry, 27(4), 253-256.

Schulte, P. F. (2006). Risk of clozapine-associated agranulocytosis and mandatory white blood cell monitoring. Annals of Pharmacotherapy, 40(4), 683-688.

Solismaa, A., Kampman, O., Seppälä, N., Viikki, M., Mäkelä, K. M., Mononen, N., ... & Leinonen, E. (2014). Polymorphism in alpha 2A adrenergic receptor gene is associated with sialorrhea in schizophrenia patients on clozapine treatment. Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental, 29(4), 336-341.

Stille, G., Lauener, H., & Eichenberger, E. (1971). The pharmacology of 8-chloro-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-5H-dibenzo (b, e)(1, 4) diazepine (clozapine). Il Farmaco; edizione pratica, 26(10), 603-625.

Sur, C., Mallorga, P. J., Wittmann, M., Jacobson, M. A., Pascarella, D., Williams, J. B., ... & Conn, P. J. (2003). N-desmethylclozapine, an allosteric agonist at muscarinic 1 receptor, potentiates N-methyl-D-aspartate receptor activity. Proceedings of the National Academy of Sciences, 100(23), 13674-13679.

Zhou, C., Nutt, D. J., & Davies, S. J. (2022). Visualizing classification of drugs used in psychotic disorders: A ‘subway map’representing mechanisms, established classes and informal categories. Journal of Psychopharmacology, 36(9), 1007-1015.

Besnard J, Ruda GF, Setola V, et al. (2012) Automated design of ligands to polypharmacological profiles. Nature 492: 215–220

Colpaert FC. (2003) Discovering risperidone: The LSD model of psychopathology. Nat Rev Drug Discov 2: 315–320

Denney, D., & Stevens, J. R. (1995). Clozapine and seizures. Biological psychiatry, 37(7), 427-433.

Ishikawa S, Kobayashi M, Hashimoto N, et al. (2020) Association between N-Desmethylclozapine and clozapine-induced sialorrhea: Involvement of increased nocturnal salivary secretion via muscarinic receptors by N-Desmethylclozapine. J Pharmacol Exp Ther 375: 376–384.

Karlsson P, Smith L, Farde L, et al. (1995) Lack of apparent antipsychotic effect of the D1-dopamine receptor antagonist SCH39166 in acutely ill schizophrenic patients. Psychopharmacology 121: 309–316.

Krystal JH, Kane JM, Correll CU, et al. (2022) Emraclidine, a novel positive allosteric modulator of cholinergic M4 receptors, for the treatment of schizophrenia: A two-part, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 1b trial. Lancet (London, England) 400: 2210–2220

López-Giménez JF, González-Maeso J. (2018) Hallucinogens and serotonin 5-HT2A receptor-mediated signaling pathways. Curr Top Behav Neurosci 36: 45–73

Nucifora FC, Mihaljevic M, Lee BJ, et al. (2017) Clozapine as a model for antipsychotic development. Neurotherapeutics 14: 750–761.

Olianas MC, Maullu C, Onali P. (1997) Effects of clozapine on rat striatal muscarinic receptors coupled to inhibition of adenylyl cyclase activity and on the human cloned M4 receptor. Br J Pharmacol 122: 401–408

Paul SM, Yohn SE, Popiolek M, et al. (2022) Muscarinic acetylcholine receptor agonists as novel treatments for schizophrenia. Am J Psychiatry 179: 611–627.

Pilowsky LS, Costa DC, Ell PJ, et al. (1992) Clozapine, single photon emission tomography, and the D2 dopamine receptor blockade hypothesis of schizophrenia. Lancet (London, England) 340: 199–202

Tobin AB. (2024) A golden age of muscarinic acetylcholine receptor modulation in neurological diseases. Nat Rev Drug Discov 23: 743–758

Varma, S., Bishara, D., Besag, F. M., & Taylor, D. (2011). Clozapine-related EEG changes and seizures: dose and plasma-level relationships. Therapeutic advances in psychopharmacology, 1(2), 47-66.

Chang G-R., et.al. Clozapine Worsens Glucose Intolerance, Nonalcoholic Fatty Liver Disease, Kidney Damage, and Retinal Injury and Increases Renal Reactive Oxygen Species Production and Chromium Loss in Obese Mice.Int J Mol Sci. 2021 Jul; 22(13): 6680.

Chiappini, S., Schifano, F., Corkery, J. M., & Guirguis, A. (2020). Focus on clozapine withdrawal-and misuse-related cases as reported to the European Medicines Agency (EMA) pharmacovigilance database. Brain sciences, 10(2), 105.

Henderson, D. C., Cagliero, E., Copeland, P. M., Borba, C. P., Evins, A. E., Hayden, D., ... & Goff, D. C. (2005). Glucose metabolism in patients with schizophrenia treated with atypical antipsychotic agents: a frequently sampled intravenous glucose tolerance test and minimal model analysis. Archives of general psychiatry, 62(1), 19-28.

Chang K., et.al. Altered theophylline pharmacokinetics during acute respiratory viral illness. The Lancet, 1978. Elsevier

Chang W., et.al. Clozapine dosages and plasma drug concentrations. Journal of the Formosan Medical Association. Taiwan. Formos Med Assoc. 1997. 96. (8):599–605

Cohen D, et.al. J Clin Psychiatry. 2012 октябрь; 73 (10):1307–12

De. Leon J.,et.al. A Rational Use of Clozapine Based on Adverse Drug Reactions, Pharmacokinetics, and Clinical Pharmacopsychology. Psychother Psychosom. 2020 14. 1–15.

Hiemke C., et.al. Consensus guidelines for therapeutic drug monitoring in neuropsychopharmacology: update 2017. Pharmacopsychiatry, 2018. 51. (1-02:9–62.

Idänpään-Heikkilä J., et.al. Clozapine and agranulocytosis. The Lancet, 1975. 2 (7935):611

Le Blaye I., et.al..Acute overdosage with clozapine: a review of available clinical experience. Pharmacuut Med. 1992. 6. 169-178

Lewis, S. W., Davies, L., Jones, P. B., Barnes, T. R. E., Murray, R. M., Kerwin, R., ... & Dunn, G. (2006). Randomised controlled trials of conventional antipsychotic versus new atypical drugs, and new atypical drugs versus clozapine, in people with schizophrenia responding poorly to, or intolerant of, current drug treatment. Health Technology Assessment (Winchester, England), 10(17), 1-165.

Ronaldson K., et.al. Clozapine‐induced myocarditis, a widely overlooked adverse reaction. Acta Psychiatrica Scandinavica, 2015. 132 (4).231–40

Sernoskie S., Jee A., Uetrecht J. The Role of Myeloperoxidase in Clozapine-Induced Inflammation: A Mechanistic Update for Idiosyncratic Drug-Induced Agranulocytosis. Int J Mol Sci. 2023 Jan; 24(2): 1243

Tracy T., et.al. Temporal changes in drug metabolism (CYP1A2, CYP2D6 and CYP3A Activity) during pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 192 (2:633–9.

Worm K., B Kringsholm B., Steentoft A. Clozapine cases with fatal, toxic or therapeutic concentrations. International journal of legal medicine, 1993. 106 :115–118.

NICE. Psychosis and schizophrenia in adults: Treatment and management (Clinical Guideline 178). London: Royal College of Psychiatrists; 2014.

Rajagopal S. Clozapine, agranulocytosis, and benign ethnic neutropenia. Postgrad Med J. 2005.81(959):545–546.

Reid E, Orrell C, Stoloff K, Joska J. Psychotropic prescribing in HIV. S Afr J HIV Med. 2012.13(4):194–188

Taylor D, Barnes T, Young A. The Maudsley: Prescribing guidelines. 13th. edn. London: Wiley-Blackwell; 2018.

NICE. Psychosis and schizophrenia in adults: Treatment and management (Clinical Guideline 178). London: Royal College of Psychiatrists; 2014.

Rajagopal S. Clozapine, agranulocytosis, and benign ethnic neutropenia. Postgrad Med J. 2005.81(959):545–546.

Reid E, Orrell C, Stoloff K, Joska J. Psychotropic prescribing in HIV. S Afr J HIV Med. 2012.13(4):194–188

Taylor D, Barnes T, Young A. The Maudsley: Prescribing guidelines. 13th. edn. London: Wiley-Blackwell; 2018.

Brookes, G., Ahmed, A. G., & Cochrane Schizophrenia Group. (1996). Pharmacological treatments for psychosis‐related polydipsia. Cochrane database of systematic reviews, 2012(6).

Buchanan, R. W., Kreyenbuhl, J., Kelly, D. L., Noel, J. M., Boggs, D. L., Fischer, B. A., ... & Keller, W. (2010). The 2009 schizophrenia PORT psychopharmacological treatment recommendations and summary statements. Schizophrenia bulletin, 36(1), 71-93.

Chang K., et.al. Altered theophylline pharmacokinetics during acute respiratory viral illness. The Lancet, 1978. Elsevier

Chang W., et.al. Clozapine dosages and plasma drug concentrations. Journal of the Formosan Medical Association. Taiwan. Formos Med Assoc. 1997. 96. (8):599–605

Cohen D, et.al. J Clin Psychiatry. 2012 октябрь; 73 (10):1307–12

Crilly, J. (2007). The history of clozapine and its emergence in the US market: a review and analysis. History of psychiatry, 18(1), 39-60.

De. Leon J.,et.al. A Rational Use of Clozapine Based on Adverse Drug Reactions, Pharmacokinetics, and Clinical Pharmacopsychology. Psychother Psychosom. 2020 14. 1–15.

Hiemke C., et.al. Consensus guidelines for therapeutic drug monitoring in neuropsychopharmacology: update 2017. Pharmacopsychiatry, 2018. 51. (1-02:9–62.

Hunt, G. E., Large, M. M., Cleary, M., Lai, H. M. X., & Saunders, J. B. (2018). Prevalence of comorbid substance use in schizophrenia spectrum disorders in community and clinical settings, 1990–2017: Systematic review and meta-analysis. Drug and alcohol dependence, 191, 234-258.

Idänpään-Heikkilä J., et.al. Clozapine and agranulocytosis. The Lancet, 1975. 2 (7935):611

Le Blaye I., et.al..Acute overdosage with clozapine: a review of available clinical experience. Pharmacuut Med. 1992. 6. 169-178

Ronaldson K., et.al. Clozapine‐induced myocarditis, a widely overlooked adverse reaction. Acta Psychiatrica Scandinavica, 2015. 132 (4).231–40

Tracy T., et.al. Temporal changes in drug metabolism (CYP1A2, CYP2D6 and CYP3A Activity) during pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 192 (2:633–9.

Yang, J. W., Jung, S. W., & Lee, H. (2022). Low-dose clozapine monotherapy for recurrent non-suicidal self-injury: A case report. Asian journal of psychiatry, 73, 103113.

Yatham, L. N., Kennedy, S. H., Parikh, S. V., Schaffer, A., Bond, D. J., Frey, B. N., ... & Berk, M. (2018). Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder. Bipolar disorders, 20(2), 97-170.

Yaw, T. K., Fox, S. H., & Lang, A. E. (2016). Clozapine in Parkinsonian rest tremor: a review of outcomes, adverse reactions, and possible mechanisms of action. Movement Disorders Clinical Practice, 3(2), 116-124.

Wong, J., Pang, T., Cheuk, N. K. W., Liao, Y., Bastiampillai, T., & Chan, S. K. W. (2022). A systematic review on the use of clozapine in treatment of tardive dyskinesia and tardive dystonia in patients with psychiatric disorders. Psychopharmacology, 239(11), 3393-3420.

Worm K., B Kringsholm B., Steentoft A. Clozapine cases with fatal, toxic or therapeutic concentrations. International journal of legal medicine, 1993. 106 :115–118.