Классификация
К какому классу психотропных препаратов можно отнести кветиапин?
Кветиапин (quetiapine, seroquel, seroquel - XR) относится к атипичным антипсихотикам. Кветиапин представляет собой дериват бензодиазепина. Кветиапин в гораздо меньшей степени, чем галоперидол связывает D2, D3 рецепторы и поэтому обладает более слабой способностью вызывать экстрапирамидную симптоматику. Влияние этого препарата на другие рецепторы ослабляет выраженность депрессии и улучшает состояние когнитивной сферы. При шизофрении и биполярном аффективном расстройстве эффект кветиапина проявляется через несколько дней, но, возможно, даже недель (4-6 недель) и месяцев, при этом необходимо аккуратно титровать дозу кветиапина добиваясь отчетливого клинического эффекта. Нарушение сна может быть устранено очень быстро. При отсутствии эффекта от кветиапина рекомендуется переход на клозапин.
История
Когда и кем был синтезирован кветиапин?
Кветиапин был синтезирован компанией AstraZeneca (ранее Zeneca) в 1985 году. Ученые компании объединили перлапин и флуперлапин, два компонента бензодиазепина, структурно аналогичные клозапину, но с молекулярными различиями, объясняющими отсутствие риска агранулоцитоза (Nemeroff C., et al., 2002).
Механизм фармакологического действия
На какие рецепторы действует кветиапин?
Было высказано предположение, что относительно более высокое сродство кветиапина к серотонинергическим (5HT2А), чем к дофаминергическим D1- и D2-рецепторам (кветиапин является антагонистом рецепторов дофамина (D2) с низким сродством), отвечает за антипсихотические свойства и относительно низкий риск появления экстрапирамидных побочных эффектов (Bandelow B, Rüther E., 2000). Кветиапин также имеет высокое сродство к гистаминэргическим и альфа-1-адренергическим рецепторам с более низким сродством к альфа-2-адренергическим рецепторам, но не имеет заметного сродства к мускаринэргическим ацетилхолин- или ГАМК-рецепторам.
Какая зависимость прослеживается в отношении рецепторов трансмиттеров в зависимости от дозы кветиапина?
В небольших дозах препарат влияет на блокаду H1, H2 и альфа-1-адренергических рецепторов. При большой (высокой) дозировке как и большинство нейролептиков блокирует D2, D3 и 5-HT2A рецепторы.
Показания
При каком психическом расстройстве чаще всего назначается кветиапин?
Кветиапин одобрен для лечения шизофрении и острых маниакальных эпизодов средней и тяжелой степени у детей, подростков и взрослых. Эффективность кветиапина в уменьшении позитивных и негативных симптомов шизофрении была показана в нескольких исследованиях. Также установлена долгосрочная эффективность в отношении таких депрессивные и агрессивные симптомы шизофрении. Таким образом чаще всего кветиапин применяется при шизофрении, биполярном аффективном расстройстве (депрессия и мания), как в качестве монотерапии, так в роль адъюванта к литию. В качестве адъюванта он также используется при терапии большого депрессивного расстройства, вызывая в этом случае лишь облегчение выраженности симптоматики депрессии.
Можно ли с помощью кветиапина предотвратить маниакальные и депрессивные эпизоды?
Есть сомнительные данные, подтверждающие эффективность кветиапина в предотвращении маниакальных или депрессивных эпизодов. Более поздние данные указывают на хорошую эффективность кветиапина при лечении депрессивных эпизодов в контексте биполярного расстройства, но при этом он не способен вызвать переход в манию.
Применяют ли кветиапин при лечении деменции?
Другие показания, такие как лечение агрессивного поведения и нарушений с симптомами психоза у пациентов с деменцией также отмечалось исследователями кветиапина. Пограничное расстройство личности - еще одна диагностическая категория, в которой пробовали применять кветиапин, однако, с небольшим эффектом.
Можно ли применять кветиапин при болезни Паркинсона и синдроме Туретта?
Кветиапин используется при психозах, развившихся на фоне болезни Паркинсона, деменции с тельцами Lewy, терапии резистентных форм обсессивно-компульсивного расстройства, аутизма, алкоголизма, синдрома Жиль де ла Туретта, нарушениях сна и для ослаблении выраженности тревоги.
Форма выпуска
В каких формах выпускается кветиапин?
Кветиапин выпускается в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, по 25, 100, 200 и 300 мг.
Режим дозирования
Как обычно титруются дозы кветиапина для лечения шизофрении и маниакальной фазы биполярного аффективного расстройства?
Из-за относительно короткого периода полувыведения (7 часов) кветиапин следует назначать 2 раза в день. Для пациентов с шизофренией следует соблюдать следующую начальную схему титрования: 1-й день 50 мг, 2-й день 100 мг, 3-й день 200 мг и 4-й день 300 мг. После этого дозу можно постепенно повышать до рекомендуемой высокой дозы 750 мг в день. При шизофрении и биполярном аффективном расстройстве эффект кветиапина проявляется через несколько дней, но, возможно, даже недель (4-6 недель) и месяцев, при этом необходимо аккуратно титровать дозу кветиапина добиваясь отчетливого клинического эффекта. Нарушение сна может быть устранено очень быстро. При отсутствии эффекта от кветиапина рекомендуется переход на клозапин. При лечении маниакальных эпизодов при биполярном расстройстве рекомендуется следующая схема титрования: 1-й день 100 мг, 2-й день 200 мг, 3-й день 300 мг и 4-й день 400 мг. Дальнейшую коррекцию дозы до 800 мг на 6-й день не следует проводить с шагом более 200 мг в день. Полагаю, что во всех случаях титрования дозы необходимо отслеживать концентрацию кветиапина и его метаболита в крови больного. Средние дозы терапии биполярного аффективного расстройства и шизофрении 150 - 800 мг в день.
Какие средние дозы терапии кветиапином при болезни Паркинсона?
Психозы на фоне болезни Паркинсона и деменции с тельцами Lewy - 25-200 мг в день.
Фармакокинетика кветиапина
Как влияют на концентрацию кветиапина в крови эритромицин и карбамазепин?
После перорального приема кветиапин быстро всасывается; основным местом метаболизма является печень. Пиковые уровни в плазме достигаются примерно через 1–2 часа, а период полувыведения составляет 7 часов. Биодоступность кветиапина существенно не зависит от одновременного прием пищи (Goldstein J. et.al., 1999). Кветиапин не ингибирует и не индуцирует известные изоферменты печени CYP-450. Однако другие препараты, активные в системе P450, могут изменять уровни кветиапина в плазме. Например, мощные ингибиторы системы CYP3A4, такие как эритромицин, повышают уровни кветиапина в плазме, а индукторы, включая карбамазепин и фенитоин - снижают уровни кветиапина.
Какая схема лечения кветиапином оптимальна для лечения нарушений поведения при деменции?
Кветиапин оказался эффективным и безопасным для лечения нарушений поведения при деменции. Более медленное повышение титра переносилось лучше. Рекомендуется начинать лечение с 25 мг и постепенно увеличивать дозу до 100–150 мг.
Побочные эффекты кветиапина
Какие основные побочные эффекты кветиапина?
В датском исследовании побочных эффектов кветиапина основными нежелательными явлениями этого нейролептика были (i) эндокринные, например, гиперпролактинемия и гипертиреоз (ii) кардиологические, например, тахикардия и удлинение интервала QT, (iii) неврологические, например, судороги и кровоизлияние в мозг, и (iv) психопатологические синдромы, например, галлюцинации. Побочные эффекты кветиапина: экстрапирамидная симптоматика, седация, увеличение веса, за счет блокады Н1 рецепторов, гипотензия (блокада альфа-1-адренорецепторов), сухость во рту, запоры (блокада мускариновых рецепторов).
Какие побочные эффекты кветиапина наиболее опасны?
Из опасных побочных эффектов отмечают тардивную дискинезию (реже, чем на фоне терапии другими антипсихотиками), увеличение веса, сахарный диабет, пролонгирование сегмента QTс.
Можно ли лечить детей кветиапином?
Поскольку некоторые из зарегистрированных нежелательных явлений кветиапина являются опасными для жизни и не указаны как нежелательные реакции в справочниках, применение кветиапина не по назначению у детей и подростков вызывает опасения по поводу его безопасности.
Какое влияние на уровень пролактина в сыворотке крови оказывает кветиапин?
Сообщалось о незначительном дозозависимом повышении уровня пролактина в сыворотке на фоне лечения кветиапином, но с незначительным влиянием времени воздействия (Stevens J., et al., 2005).
Увеличивает ли вес прием кветиапина?
По сравнению с другими новыми антипсихотиками лечение кветиапином вызывает умеренное кратковременное увеличение веса. В двух 6-недельных клинических исследованиях сообщалось о среднем увеличении веса на 2,08 кг (Zhong K., et al., 2006). Обзор об изменениях ЭКГ, вызванных кветиапином, показал небольшое удлинение интервала QTc при приеме кветиапина независимо от его уровня в крови.
Повышает ли риск развития диабета кветиапин?
Кветиапин, по-видимому, занимает «золотую середину» среди новых антипсихотиков в отношении его склонности вызывать гипергликемию/диабет 2 типа.
Способен ли вызывать зависимость кветиапин и у какой группы пациентов особенно проявляется этот феномен?
Большинство сообщений о зависимости от кветиапина касается мужчин, особенно тех, кто в анамнезе злоупотреблял другими психоактивными веществами и имел расстройства личности. Важно обсудить потенциальные механизмы, ответственные за злоупотребление кветиапином. Вероятно, это связано с его седативной и анксиолитической активностью, что приводит к частому использованию его вместе со стимуляторами. Кроме того, высокое сродство к рецептору H1 в качестве антигистаминного средства здесь также вызывает такое "положительное" действие.
Какое влияние на клетки крови оказывает кветиапин?
В литературе было несколько сообщений о гематологических эффектах, связанных с приемом кветиапина, помимо изменения лейкоцитов. Лейкопения (количество лейкоцитов ниже 4,0 × 10³/мкл) развивается примерно у одног процента субъектов, получавших кветиапин, и она исчезает после его отмены. Кроме того, в некоторых сообщениях указывается, что нейтропения (абсолютное количество нейтрофилов ниже 1,5 × 10³/мкл) и агранулоцитоз (абсолютное количество нейтрофилов ниже 500 / мкл) могут появляться при использовании кветиапина. Было меньше сообщений о случаях, связанных с комбинированным изменением на фоне терапии кветиапином числа лейкоцитов и тромбоцитов. Мы могли найти только два сообщения в литературе, в которых сообщалось о кветиапин-ассоциированной лейкопении и тромбоцитопении (количество тромбоцитов ниже 150 × 10³/мкл). Важно упомянуть, что кветиапин-индуцированная нейтропения регистрируется при дозах и до 50 мг.
Чем обусловлена токсичность кветиапина?
Механизмы, лежащие в основе токсичности кветиапина, остаются неясными. Учитывая сходство химической структуры и сходный фармакологический профиль, было высказано предположение, что кветиапин может вызывать депрессию костного мозга, аналогично клозапину. Другие механизмы, в том числе иммуноопосредованная токсичность, индукция свободных радикалов и образование промежуточного иона нитрения, также были предложены для объяснения этого явления. Таким образом, вызванные кветиапином гематологические нарушения могут быть связаны с прямой токсичностью или иммуноопосредованным механизмом, приводящим к угнетению функции костного мозга. Другие механизмы, в том числе индукция свободных радикалов также были предложены для объяснения этого явления. Описан случай аутоиммунной гемолитической анемии у ребенка, принимавшего кветиапин.
Почему сочетание кветиапина с вальпроевой кислотой повышает риск тромбоцитопении?
20 сообщений о случаях дискразии крови при применении комбинации вальпроатов и кветиапина были обнаружены в ходе обзора литературы. В последней можно встретить подтверждение использования вальпроата для лечения аффективной дисрегуляции и импульсивного поведения при пограничном расстройстве личности. Сообщалось о случае нейтропении и лейкопении, развившихся после перекрестного снижения дозы кветиапина, используемого для лечения пограничного расстройства личности с переходом на вальпроаты (в одном из исследований депакин заменял кветиапин в виде крестообразной дозы). В двух случаях также показано, что нейтропения может быть вызвана комбинированным применением кветиапина и вальпроевой кислоты. Было высказано предположение, что совместное лечение вальпроевой кислотой увеличит уровень кветиапина в плазме на семьдесят семь процентов из-за ингибирующего действия на цитохром P450 3A4. Аналогичным образом, в другом случае также было показано, что тромбоцитопения возникла после совместного введения кветиапина и вальпроевой кислоты, но все еще сохранялась, несмотря на прекращение приема вальпроевой кислоты, что свидетельствует об уникальной склонности кветиапина к гематологической токсичности. Во время литературного поиска были рассмотрены несколько сообщений о случаях нейтропении, связанной с вальпроатами (депакином) (абсолютное количество нейтрофилов [ANC] < 1,50 10³/мкл) и лейкопении (количество лейкоцитов [WBC] < 4,0 10³/мкл), некоторые из которых были вызваны вальпроатами. Считается, что нейтропения, вызванная вальпроатами, является результатом прямого подавления костного мозга, тогда как более часто встречающаяся дискразия крови - тромбоцитопения, считается вызванной разрушением тромбоцитов, опосредованным антителами. При этом тромбоцитопения все еще сохраняется, несмотря на прекращение приема вальпроевой кислоты, что свидетельствует о склонности кветиапина к гематологической токсичности. Систематический обзор идиосинкразической нейтропении, вызванной лекарственными препаратами, проведенный в 2019 году, показал, что в случаях легкой нейтропении можно рассмотреть вопрос о продолжении приема препарата-нарушителя под строгим контролем. В случаях умеренной нейтропении предлагается временное прекращение приема препарата и возобновление приема после нормализации количества нейтрофилов, а в тяжелых случаях – окончательное прекращение приема препарата.
Сравнительные аспекты кветиапина по сравнению с другими антипсихотиками
Чем кветиапин отличается от галоперидола
Кветиапин в гораздо меньшей степени, чем галоперидол связывает D2, D3 рецепторы и поэтому обладает более слабой способностью вызывать экстрапирамидную симптоматику. Влияние этого препарата на другие рецепторы ослабляет выраженность депрессии и улучшает состояние когнитивной сферы.
Чем кветиапин отличается от клозапина?
Относительный риск возникновения нового диабета при лечении кветиапином не отличался от такового при применении рисперидона и традиционных нейролептиков и был ниже, чем при применении оланзапина или клозапина. Кветиапин и клозапин характеризуются высокой аффинностью 5HT2-относительно к DA2 рецепторам и практически не имеют сродства к мускариновым рецепторам. В то время как клозапин требует строгого мониторинга, связанного с нейтропенией, дискразии крови при терапии кветиапином встречаются редко.
Чем кветиапин отличается от оланазапина?
Побочные реакции, связанные с неправильным использованием / злоупотреблением, зависимостью и отменой, чаще сообщались для кветиапина по сравнению с оланзапином. Оланзапин является еще одним антипсихотическим препарат, который связан с кветиапином и клозапином по химической структуре и фармакологическому профилю. Более редкие побочные эффекты комбинации лейкопении и тромбоцитопении отмечались у пациентов, которым вводили оланзапин.
Литература
Bandelow B, Rüther E. Quetiapin -- ein neues atypisches Antipsychotikum. Fundamenta Psychiatrica. 2000;14:127–31.
Goldstein J. Quetiapine fumarate (Seroquel): a new atypical antipsychotic. Drugs Today. 1999;35:193–210
Nemeroff CB, Kinkead B, Goldstein J. Quetiapine: preclinical studies, pharmakokinetics, drug interactions, and dosing. J Clin Psychiatry. 2002;63(Suppl 13):5–11.
Stevens JR, Kyrmissis PI, Baker AJL. Elevated Prolactin Levels in Male Youths Treated with Risperidone an Quetiapine. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2005;15:893–900.
Zhong KX, Sweitzer DE, Hamer RM, et al. Comparison of quetiapine and risperidone in the treatment of schizophrenia: a randomized, double-blind, flexible-dose, 8-week study. J Clin Psychiatry. 2006;67:1093–103.