Введение
К какому классу химических веществ относится ламотриджин?
Ламотриджин (LTG [3,-5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил-1,2–3-триазин)] и TPM [2,3:4,5-ди-O-изопропилиден-β-D-фруктопиранозы сульфамат) - противоэпилептический препарат из класса фенилтриазинов, используемый для лечения эпилепсии и биполярного расстройства, в основном I типа. Ламотриджин перспективен для психиатрии, особенно если речь идет о поддерживающей терапии биполярного аффективного расстройства; лечении депрессии, развивающейся в рамках рекуррентной депрессии или биполярного аффективного расстройства.
Показания
В какой группе пациентов с биполярным аффективным расстройством стоит использовать ламотриджин?
Ламотриджин одобрен для профилактики рецидива при поддерживающем лечении биполярного расстройства. Этот препарат был также предложен в качестве варианта лечения биполярного расстройства во время беременности среди матерей, которые подвержены риску депрессии. Ламотриджин более эффективен в качестве поддерживающей терапии, чем при купировании острого эпизода биполярного расстройства (Calabrese J., et al. 2008) и больше влияет на биполярную депрессию, чем на манию.
Какие зависимости можно лечить с помощью ламотриджина?
Ламотриджин также назначается для усиления внутреннего контроля над импульсивным поведением, например, при различных формах зависимости от алкоголя, других психоактивных веществ или склонности к азартным играм.
Насколько полезен ламотриджин при лечении расстройств обсессивно-компульсивного спектра?
В литературе сообщается о случае резистентного к терапии обсессивно-компульсивного расстройства, которое было успешно вылечено с помощью фармакологической аугментации ламотриджином и кломипрамином. Пациентка, 59-летняя женщина, принимала стабильную дозу кломипрамина (225 мг/день), когда она начала принимать ламотриджин (до 150 мг/день). После 10 недель такого лечения ее клиническое состояние заметно улучшилось, о чем свидетельствует значительное снижение обсессивно-компульсивной шкалы Йеля-Брауна. Этот случай предлагает некоторые предварительные доказательства того, что добавление глутаматергического агента ламотриджина может быть полезным при резистентном к лечению обсессивно-компульсивном расстройстве.
Есть ли смысл назначать ламотриджин больным шизофренией?
В одном 8-недельном открытом исследовании ламотриджин (25 мг/день в течение 1 недели, 50 мг в течение 2 недель, 100 мг в течение 2 недель, 200 мг в течение 3 недель) добавляли к текущим схемам психотропных препаратов при шизофрении (N = 5) и пациентов с шизоаффективным расстройством (N = 6) с клинически значимым OCS [оценка по шкале обсессивно-компульсивных расстройств Йеля-Брауна (Y-BOCS)]. Показатель Y-BOCS для девяти завершивших курс значительно снизился по сравнению с исходным уровнем до 8-й недели (22,9 ± 6,1 против 17,4 ± 3,6; t = 2,33, df = 1, P = 0,033). Пять пациентов, все с шизоаффективным расстройством ответили на данный вариант комбинированного лечения (≥35% снижение по шкале Y-BOCS). Достоверных изменений в выраженности симптомов шизофрении не выявлено. Депрессивные симптомы, оцененные по шкале оценки депрессии Калгари, значительно улучшились (6,4 ± 1,5 против 4,0 ± 2,5; t = 3,19, df = 1, P = 0,013); это изменение положительно коррелировало с улучшением OCS (r = 0,69, P = 0,04). Ламотриджин был безопасным и хорошо переносился.
Можно ли назначать ламотриджин детям?
Ламотриджин можно назначать детям, начиная с трехлетнего возраста детям с парциальными и генерализованными тонико-клоническими судорожными синдромами. По сравнению со взрослыми у детей повышен риск развития серьезной сыпи, связанной с приемом ламотриджина.
Режим дозирования ламотриджина
Какая схема титрования дозы ламотриджина?
Ламотриджин легко дозировать. Обычно первые две недели терапии он назначается в дозе 25 мг. в день, на протяжении третьей и четвертой недели доза может быть увеличена до 50 мг., а пятой - шестой недели терапии до 100 мг. При комбинации ламотриджина с другими противосудорожными препаратами увеличение дозы на третьей - шестой недели терапии доза увеличивается в два раза меньше, чем при монотерапии данным медикаментом.
Можно ли назначать ламотриджин во время беременности и после родов?
Не рекомендуется назначение ламотриджина как в период беременности, так и в послеродовом периоде.
"Терапевтический индекс" ламотриджина?
В чем особенности "терапевтического индекса" ламотриджина?
Терапевтический диапазон для ламотриджина составляет 3-14 мкг/мл, однако, корреляция между уровнями ламотриджина и эффективностью была плохо продемонстрирована при концентрациях <15 мкг/мл. Однако общая токсичность ламотриджина постепенно увеличивается с ростом концентрации в сыворотке, при этом резко увеличивается частота нежелательных явлений при концентрациях выше 13-14 мкг/мл (Fröscher, W., et al., 2002). В крупномасштабном наблюдательном ретроспективном исследовании (N = 811) концентрации ламотриджина, связанные с побочными эффектами, приводящими к снижению дозы или переходу на альтернативный препарат, примерно у 50% популяции составляли 20 мкг/мл (Hirsch L., et al., 2004). При этом концентрации ламотриджина, связанные с эффективностью (отсутствие приступов в течение шести месяцев) примерно у 50% популяции варьировались от 1 до 15 мкг/мл ( "терапевтический индекс" для ламотриджина, основанный на приблизительных значениях из этого крупномасштабного исследования, вероятно, находится в диапазоне 1,3-20 мкг/мл).
На какие показатели не влияет уровень концентрации ламотриджина в крови?
Исследование зависимости «концентрация-реакция» не выявило никакой связи между уровнями ламотриджина и гематокритом, количеством тромбоцитов или количеством лейкоцитов (Ku L., et al., 2016) (сообщалось о дискразиях крови, связанных с использованием ламотриджина, но - это редкие события).
Побочные эффекты ламотриджина
Какие наиболее распространенные побочные эффекты ламотриджина?
Ламотриджин широко используется в современной неврологии и психиатрии. Однако, существует множество побочных эффектов, связанных с его приемом. Они могут включать тошноту или рвоту, раздражительность, нарушения зрения, головные боли, бессонницу, головокружение, тремор, возбуждение и конъюнктивит. Иногда выраженность этих побочных эффектов несколько ограничивает клиническое применение этого препарата.
Как часто на фоне приема ламотриджина возникают кожные реакции?
Кожные реакции отмечаются в 4% случаев на фоне приема данного препарата, однако, они и быстро проходят.
Какие побочные эффекты ламотриджина опасны для жизни?
Более серьезные побочные эффекты ламотриджина включают тяжелые и опасные для жизни кожные заболевания, такие как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и реакция на лекарства с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).
Какими симптомами проявляется лекарственная реакция с эозинофилией?
Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) представляет собой синдром гиперчувствительности, чаще всего связанный с противоэпилептическими средствами, аллопуринолом и сульфаниламидами. Это тяжелая побочная реакция, связанная с лихорадкой, сыпью, эозинофилией, лимфаденопатией и поражением внутренних органов. В нескольких отчетах о клинических случаях описаны дети, у которых развился DRESS-синдром после лечения эпилепсии ламотриджином. Большинство этих детей одновременно получали вальпроевую кислоту, которая также является фактором риска развития дерматологических реакций, связанных с ламотриджином. Было обнаружено, что DRESS-синдром, связанный с применением ламотриджина, характеризуется более тяжелой сыпью, меньшей эозинофилией и меньшей лимфаденопатией, чем симптомы, возникающие при применении других противоэпилептических средств. В качестве примера можно привести пациентку с проявлениями DRESS, которые были атипичными, так как она первоначально сообщила о сыпи и гриппоподобных симптомах, которые исчезли после того, как она прекратила прием ламотриджина. Она приостановила прием лекарства более чем на неделю, когда сыпь вернулась вместе с лихорадкой, общей усталостью и расстройством желудка. Оценка по шкале RegiSCAR составила 6, что указывает на случай DRESS-синдрома.
Как проявляется асептический менингит, вызванный приемом ламотриджина?
Крайне редкое, но все же встречающееся довольно тяжелое осложнение от приема ламотриджина - асептический менингит, первыми симптомами которого являются: фотофобия, головная боль, тошнота и лихорадка (повышение температуры). Опасность развития асептического менингита усугубляется тем, что он может развиться как спустя день (описаны случаи развития симптомов менингита даже через несколько минут после начала его приема) после начала терапии ламотриджином, так и даже через полтора месяца его приема.
Как распознать первые признаки синдрома Стивенса-Джонсона во время лечения ламотриджином?
Этим кожным заболеваниям обычно предшествует сыпь, и многие врачи советуют своим пациентам прекратить прием препарата при появлении сыпи. Если после прекращения приема ламотриджина появляется сыпь гиперчувствительности без системных симптомов, можно безопасно возобновить прием этого препарата.
Какие пациенты предрасположены к наиболее опасным эффектам ламотриджина?
Риск развития синдрома Стивенса-Джонсона увеличивается при инфекциях, злокачественных новообразованиях, аутоиммунных заболеваниях, употреблении наркотиков.
Какие генетические тесты рекомендуется проводить перед назначением ламотриджина?
Синдром Стивенса-Джонсона возникает чаще у людей с определенным фенотипом HLA.
Взаимодействие с какими препаратами усиливает побочные эффекты ламотриджина?
Основной причиной здесь является реакция гиперчувствительности на некоторые лекарственные средства. Несколько препаратов включают, помимо прочего, ламотриджин, невирапин, фенитоин и нестероидные противовоспалительные средства (чаще целекоксиб и ибупрофен). Ламотриджин был препаратом номер один, а карбамазепин - вторым, связанным с возникновением этого синдрома (Mustafa S., et al., 2018).
Какое заболевание крови может быть спровоцировано лечением ламотриджина?
В редких случаях ламотриджин может вызвать иммунное нарушение, известное как гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз.
Сравнительная эффективности лития и ламотриджина
Какие преимущества и недостатки ламотриджина и лития при поддерживающей терапии биполярного аффективного расстройства?
При сравнении ламотриджина и лития эффективность была схожей, за исключением рецидива эпизода мании через один год. Рецидив маниакальных симптомов был выше в группе ламотриджина, чем в группе лития (доказательства средней степени достоверности). Анализ побочных эффектов через 6-12 месяцев показал, что меньшая доля участников испытала по крайней мере один побочный эффект при лечении ламотриджином по сравнению с литием (Cochrane Database Syst Rev. 2021; 9).
В чем отличия механизмов действия ламотриджина от топирамата?
Инкубация с ламотриджина, в отличие от топирамата, приводила к значительному увеличению уровней противовоспалительных цитокинов TGF-ß1 в супернатантах совместной культуры М5 и М30. Исследования показали антиапоптотические эффекты, индуцированные ламотриджином в нервных клетках-предшественниках. Топирамат также ингибирует апоптоз, регулируя экспрессию генов, связанных с апоптозом, в гиппокампе крыс.
Механизм фармакологического действия ламотриджина
Какой механизм действия ламотриджина?
Ламотриджин работает путем ингибирования потенциал-чувствительных натриевых каналов, стабилизации пресинаптических мембран нейронов и ингибирования высвобождения глутамата и аспартата (Verrotti A., et al., 2018), что, по-видимому, притупляет стрессовую реакцию кортизола и смягчает вредные нейропсихологические эффекты хронического воздействия кортикостероидов, при этом известно, что депрессия (меланхолия) связаны с повышенной активностью оси "гипоталамус-гипофиз-надпочечники" и когнитивной дисфункцией, возможно, опосредованной глутаматергической эксайтотоксичностью. Кроме того, ламотриджин, по-видимому, устраняет психомоторную заторможенность - кардинальный признак меланхолии (Peters E.M., et al., 2018). Данный препарат не демонстрирует высокий уровень связи и аффинность к адренергическим (альфа-1, альфа-2, бета), дофаминовым (D1,D2), гамма-аминомаслянной кислоте (GABA), гистаминовым (Н1), опиоидным или мускариновым (M1,M2) ацетилхолиновым рецепторам. Как отмечалось ранее, ламотриджин влияет на каналы натрия, как ингибитор, обеспечивая (восстанавливая, разрешая) процесс нормальной деполяризации, которая подавляет активность (пароксизмальные вспышки), провоцирующие судорожные припадки и развитие гипоксического инсульта. Кроме ингибиторной активности в отношении каналов натрия, ламотриджин также является антагонистом N-типа каналов кальция. Пресинаптическое торможение вольтаж- и сенситивно чувствительных каналов натрия, кальция и калия отличает механизм действия ламотриджина (Grunze, et al., 1998).
Какое влияние оказывает ламотриджин на цитокины и нейроглию?
Стабилизирующий настроение эффект ламотриджина при биполярной депрессии может быть основан на вовлечении в его эффекты глутаматергической системы (с участием NMDA- и AMPA-рецепторов), а улучшение маниакального состояния связано с регуляторным влиянием на AMPA-рецепторы. В мышиных моделях воспаления ламотриджин значительно ингибировал секрецию IL-1β, IL-6 и TNF-α in vivo и in vitro, выявляя возможные модулирующие свойства этого препарата по отношению к иммунной системе при эпилепсии и биполярном расстройстве. Воспаление нейроглии приводит к повышению уровня глутамата в пространстве синапса, причем, этот механизм патогенеза может быть снижен с помощью ламотриджина. Таким образом, ламотриджин проявляет эффекты на глиальные клетки, основанные на выбросе цитокинов, но не влияет на фенотипы микроглии. Кроме того, экспрессия главным образом противовоспалительного цитокина TGF-ß1 глиальными клетками была связана с нейропротекторными эффектами. После этого нейропротекторный эффект TGF-ß1 может дополнительно усиливать противосудорожное действие ламотриджина. С другой стороны, провоспалительные эффекты TGF-β1 были продемонстрированы в первичных глиальных культурах, в которых передача сигналов TGF-β индуцировала быструю активацию IL-6 в астроцитах, но не в микроглии, что приводит к нарушению регуляции астроцитарно-нейрональных взаимодействий, снижая возбудимость нейронов. Было продемонстрировано, что часто используемые комбинации нескольких препаратов при биполярном расстройстве оказывают противовоспалительное действие на клетки микроглии C8-B4, например, при использовании комбинации кветиапина и ламотриджина (по 0,05 мМ каждого), последний препарат смог обратить вспять провоспалительный эффект кветиапина в отношении высвобождения цитокинов (например, TNF-α). С психиатрической точки зрения было высказано предположение, что воспаление нейроглии приводит к повышению уровня глутамата в пространстве синапса, причем, этот механизм развития патологического процесса может нивелирован с помощью ламотриджина.
Какое влияние оказывает ламотриджин на чувство боли?
В контексте невропатической боли непрерывное интратекальное введение ламотриджина ингибировало индуцированную лигированием нервов активацию микроглии и астроцитов у крыс.
Какое влияние оказывает ламотриджин на серотонин и дофамин?
Длительное лечение ламотриджином повышает внеклеточную концентрацию серотонина и дофамина в гиппокампе. Также сообщалось, что ламотриджин ингибирует синаптосомальное поглощение серотонина, норадреналина и дофамина (Southam E., et al., 1998). Предполагаемые механизмы действия, объясняющие положительный эффект ламотриджина при биполярном расстройстве, включают ингибирование потенциал-чувствительных натриевых каналов, высвобождение глутамата и блокаду кальциевых каналов. Ламотриджин не обладает способностью ингибировать обратный захват норэпинефрина, дофамина и серотонина. Однако, он проявляет ингибиторный эффект в отношении рецептора 5-НТ3, правда в слабой форме и, скорее всего, это не влияет на терапевтический профиль этого препарата.
Чем можно объяснить эффект ламотриджина как антидепрессанта?
Антидепрессивный эффект ламотриджина, вероятно, объясняется блокадой NMDA, которая может быть вовлечена в этот эффект. В исследовании in vitro ламотриджин увеличил количество и активность АМРА-рецепторов (субъединиц GluR1 и GluR2) в нейронах гиппокампа крыс. Интересно, что в случае вальпроата не наблюдалось эффекта, зависящего от времени и дозы (Du J., et al., 2007).
К чему приводит подавление сигналов арахидоновой кислоты?
Одним из эффектов хронического приема ламотриджина является подавление передачи сигналов арахидоновой кислоты. Согласно более ранним исследованиям, подавление каскада этой кислоты увеличивает экспрессию BDNF в мозге, а также экспрессию рецепторов AMPA (GluR2, GluR3) (Caracciolo L., et al., 2011).
Фармакокинетика
В чем отличие фармакокинетики ламотриджина, карбамазепина и вальпроевой кислоты?
Ламотриджин демонстрирует более предсказуемую фармакокинетику, чем другие противоэпилептические препараты, такие как карбамазепин и вальпроевая кислота, которые имеют выраженную межиндивидуальную изменчивость в своей фармакокинетике и узкий терапевтический диапазон (Johannessen SI, Tomson T., 2006). При работе с ламотриджином импонирует его относительная индифферентность по отношению к ферментам (энзимам) печени, в противоположность к такому их индуктору как карбамазепин или ингибитору - препарату вальпроевой кислоты, а следовательно, возможность его сочетания с этими препаратами и относительная безопасность в плане гепатотоксичности ламотриджина.
Взаимодействие ламотриджина с другими препаратами
Почему нельзя сочетать прием ламотриджина с приемом оральных контрацептивов и карбамазепином?
При назначении ламотриджина вместе с индуктором энзимов печени (P450 2D6) карбамазепином концентрация ламотриджина в крови снижается почти на 50%. Можно также отметить, что при назначении ламотриджина на фоне приеме оральных контрацептивов его концентрация в крови падает даже на 60%.
Ламотриджин рекомендован для лечения биполярного расстройства во время беременности среди матерей, подверженных риску депрессии и более эффективен в качестве поддерживающей терапии, чем при лечении острой фазы биполярного расстройства
Среди механизмов действия ламотриджина: ингибирование потенциал-чувствительных натриевых каналов, стабилизация пресинаптических нейрональных мембран и ингибирования высвобождения глутамата
Ламотриджин имеет более предсказуемую фармакокинетику, чем карбамазепин и вальпроевая кислота
Литература
Calabrese JR, Huffman RF, White RL, Edwards S, Thompson TR, Ascher JA, et al. Lamotrigine in the acute treatment of bipolar depression: results of five double-blind, placebo-controlled clinical trials. Bipolar Disorders 2008;10(2):323-33.
Caracciolo L., Barbon A., Palumbo S., Mora C., Toscano C.D., Bosetti F., Barlati S. Altered mRNA Editing and Expression of Ionotropic Glutamate Receptors after Kainic Acid Exposure in Cyclooxygenase-2 Deficient Mice. PLoS ONE. 2011;6:e19398.
Deng Y, Li S, Zhang L, Jin H, Zou X. Association between HLA alleles and lamotrigine-induced cutaneous adverse drug reactions in Asian populations: a meta-analysis. Seizure. 2018;60:163-171.
Du J., Suzuki K., Wei Y., Wang Y., Blumenthal R., Chen Z., Falke C., Zarate C.A., Jr., Manji H.K. The Anticonvulsants Lamotrigine, Riluzole, and Valproate Differentially Regulate AMPA Receptor Membrane Localization: Relationship to Clinical Effects in Mood Disorders. Neuropsychopharmacology. 2007;32:793-802.
Fröscher, W., Keller, F., Vogt, H., & Krämer, G. (2002). Prospective study on concentration‐efficacy and concentration‐toxicity: correlations with lamotrigine serum levels. Epileptic disorders, 4(1), 49-55.
Johannessen SI, Tomson T. Pharmacokinetic variability of newer antiepileptic drugs: when is monitoring needed? Clinical Pharmacokinetics 2006;45(11):1061-75
Ku, L. C., Wu, H., Greenberg, R. G., Hill, K. D., Gonzalez, D., Hornik, C. P., ... & Melloni, C. (2016). Use of therapeutic drug monitoring, electronic health record data, and pharmacokinetic modeling to determine the therapeutic index of phenytoin and lamotrigine. Therapeutic drug monitoring, 38(6), 728-737.
Lamotrigine in the maintenance treatment of bipolar disorder. Cochrane Database Syst Rev. 2021; 2021(9)
Mustafa SS, Ostrov D, Yerly D. Severe Cutaneous Adverse Drug Reactions: presentation, risk factors, and management. Current Allergy and Asthma Reports. 2018;18(4):1-9.
Peters EM, Bowen R, Balbuena L. Melancholic symptoms in bipolar II depression and responsiveness to lamotrigine in an exploratory pilot study. J Clin Psychopharmacol. 2018;38:509-512
Southam E., Kirkby D., Higgins G.A., Hagan R.M. Lamotrigine inhibits monoamine uptake in vitro and modulates 5-hydroxytryptamine uptake in rats. Eur. J. Pharmacol. 1998;358:19-24.
Verrotti A, Striano P, Iapadre G, Zagaroli L, Bonanni P, Coppola G, et al. The pharmacological management of Lennox-Gastaut syndrome and critical literature review. Seizure 2018;63:17-25.