1
Оценка: 1 (голосов: 1)

Введение

Когда леветирацетам вышел на фармацевтический рынок?

Леветирацетам был одобрен в начале 2000-х годов как препарат для лечения эпилепсии как в Соединенных Штатах, так и в Европейском союзе, и к концу 2002 года быстро достиг в назначениях отметки в 200 000 пациентов в год. Недавно леветирацетам был внесен в каталог как многоцелевой препарат с интересными свойствами, "способный удовлетворить некоторые из текущих потребностей при эпилепсии и других состояниях".

История

Какой основной сайт связывания леветирацетама?

С 1995 года исследовалось наличие специфического LBS, который может быть связан с противосудорожными свойствами леветирацетама; исследования фотоаффинного мечения определили, что UCB-30889 (аналог леветирацетама с 30-кратно большей аффинностью к SV2A) был связан с белком ~90 кДа. Этот белок был обнаружен только в структурах головного мозга, но не в периферических тканях. Особенно много этого белка было в плазматических мембранах синапсов и во фракциях их пузырьков. Несколько исследований продемонстрировали, что UCB 30889 не связывается с мембранами головного мозга и очищенными SV от мышей, лишенных SV2A, что указывает на то, что SV2A необходим для связывания леветирацетама. Более того, UCB 30889 связывается с SV2A, но не с белками SV2B или SV2C, экспрессируемыми в фибробластах, что указывает на то, что SV2A достаточно для связывания леветирацетама.

Как был открыт леветирацетам?

Леветирацетам представляет собой S-энантиомер этильного аналога пирацетама. Несмотря на то, что пирацетам является ноотропным препаратом, леветирацетам не оказывает значительного ноотропного действия. В свое время было показано, что пирацетам продемонстрировал эффективность при лечении фотопароксизмальных реакций и миоклонуса. Основываясь на различиях в фармакологических эффектах между пирацетамом и леветирацетамом, было нелегко установить взаимосвязь структура-активность (SAR), несмотря на общую характеристику 2-оксопирролидинового кольца в качестве центральной части. В предварительных исследованиях SAR было подчеркнуто, что этильное производное пирацетама (этирацетам) имело особый фармакологический профиль противосудорожного средства, в то время как структурные модификации 2-оксопирролидинового кольца привели к различным соединениям, из которых лишь несколько достигли клинической стадии как ноотропы.

Какая история лечения эпилепсии леветирацетамом?

В настоящее время леветирацетам является препаратом широкого спектра действия, используемым отдельно и вместе с другими препаратами для контроля как фокальных, так и генерализованных приступов. В 1999 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило использование пероральной формы в качестве дополнительной терапии для лечения приступов с фокальным началом, миоклонических приступов и приступов с генерализованным началом. В 2006 г. была одобрена внутривенная форма леветирацетама для использования у пациентов в качестве дополнительной противосудорожной терапии, когда пероральное введение было временно невозможно. В Европе Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) одобрило его использование в 2000 году для лечения приступов с фокальным началом и от фокальных до билатеральных тонико-клонических припадков (ранее известных как парциальные припадки и вторично-генерализованные парциальные припадки соответственно) в качестве монотерапии и в качестве дополнительной терапии при приступах с фокальным началом, миоклонических приступах и тонико-клонических приступах с генерализованным началом. Леветирацетам также показал хорошую эффективность у пациентов с рефлекторными припадками и, вероятно, является лучшим новым противоэпилептическим препаратом для лечения ювенильной миоклонической эпилепсии.

Классификация леветирацетама

К какому классу противосудорожных препаратов относится леветирацетам?

Леветирацетам, производное пирролидона — противосудорожный препарат второго поколения, который продемонстрировал лучшую переносимость и улучшенную эффективность по сравнению с другими препаратами для лечения, но постепенно стал препаратом первого выбора.

Механизм фармакологического действия леветирацетама

Какой основной механизм фармакологического действия леветирацетама?

Леветирацетам выделяется среди других противосудорожных препаратов благодаря своему основному механизму действия, в частности, посредством взаимодействия с белком везикул синапсов 2A (SV2A), тем самым затрудняя высвобождение их содержимого и модуляции высвобождения трансмиттера. Леветирацетам также ингибирует кальциевые каналы N-типа, препятствуя передаче трансмиттера через синапсы.

Какую роль играет белок везикул синапсов 2А в патогенезе болезни Альцгеймера?

Интересно, что SV2A может способствовать позднему развитию болезни Альцгеймера, опосредуя влияние аполипопротеина E4 на белок-предшественник амилоида (APP).

Какие мишени можно выделить в действии леветирацетама?

В то же время, сообщается о многих молекулярных мишенях, помимо белка SV2A, через которые этот препарат может прямо или косвенно оказывать свое действие. Кроме того, леветирацетам обладает антииктогенным, противоэпилептогенным, нейропротекторным, противовоспалительным и антиоксидантным действием.

Что из себя представляет Белок синаптических везикул 2А (SV2A)?

SV2A является интегральным мембранным белком, обнаруженным в везикулах почти всех синаптических окончаний. В цикле синаптических везикул SV2A приписывается несколько функций как в процессах экзоцитоза, так и в процессах эндоцитоза. Во время экзоцитоза белок SV2A может сначала функционировать как мишень для остаточного Ca2+; с помощью парных импульсов и повторной стимуляции частотой 2 и 10 Гц в нейронах двойного нокаута (DKO) SV2A/SV2B наблюдалось усиление ответа синапсов (относительное облегчение) с последующей прогрессирующей депрессией. Такое облегчение было обращено на всех частотах при инкубации нейронов DKO с медленным кальциевым буфером egtazicacid (EGTA), что указывает на то, что разница в ответе синапсов была в основном связана с накоплением остаточного Ca2+. Во-вторых, SV2A может выступать в качестве посредника перехода к релиз-компетентному состоянию при везикулярном прайминге. Нокаут SV2A (KO) или SV2A/SV2B DKO в нейронах гиппокампа, а также нокдаун пресинаптического SV2A в нейронах верхнего шейного ганглия приводил к уменьшению высвобождения трансмиттера и уменьшению размера легко высвобождаемого пула (RRP) везикул, предполагая, что SV2A поддерживает нормальную нейротрансмиссию, регулируя размер RRP. Кроме того, мозговая ткань из SV2A KO содержала меньшую долю белка синтаксина, что согласуется с интерпретацией того, что потеря SV2A влияет на образование комплекса растворимых белков прикрепления NSF (SNARE). SV2A представлял нормальное количество везикул, присоединения к активной зоне в пресинаптических окончаниях, и сам механизм экзоцитоза не был затронут (никаких изменений не наблюдалось ни в одном SV2A KO и SV2A/SV2B DKO нейронах гиппокампа при исследовании миниатюрных постсинаптических нейронов), но было снижено RRP и затронуто образование комплексов SNARE, SV2A может влиять на стадию праймирования везикул синапсов в цикле синаптических везикул, поддерживая доступность секреторных везикул и, таким образом, вероятность высвобождения; таким образом, обеспечивая правильную нейротрансмиссию. В-третьих, во время эндоцитоза SV2A может регулировать содержание в везикулах кальций-сенсорного синаптотагмина (SYT-1). Мутация в аминокислотном остатке Y46 (мотив эндоцитоза) на NH2-конце SV2A (где SYT-1 связывается с SV2A) вызывает более высокую пропорцию как SV2A, так и SYT-1 на плазматической мембране, что указывает на снижение интернализации. Остаток Y46 SV2A служит рецептором для адаптерных белков клатрина; таким образом, SV2A посредством взаимодействия как с SYT-1, так и с clathrin адаптерами может регулировать адекватный транспорт SYT-1 и, как следствие, Ca2+-стимулированное слияние.

Какие мишени действия леветирацетама помимо воздействия на белок везикул синапсов?

Леветирацетам насыщающим, обратимым и стереоспецифическим образом связывается с SV2A, что, впрочем, справедливо и для его структурных аналогов. Модуляция SV2A представляет собой первичный механизм действия леветирацетама. Однако другие мишени, например, альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота (AMPA), рецепторы норадреналина, аденозина и серотонина, или рецепторы, участвующие в гомеостазе кальция, гамма-аминомасляная кислота (GABA) и регуляция внутриклеточного pH могут способствовать действию леветирацетама.

Показания к назначению леветирацетама

Какие психоневрологические расстройства можно лечить с помощью леветирацетама?

Несмотря на то, что в основном леветирацетам используется в качестве средства для лечения эпилепсии, были протестированы и его другие клинические мишени, такие как направленное против повышенной болевой чувствительности и противовоспалительные эффекты, что нашло при его применении для лечения нейропатической боли. Однако, в психиатрии и неврологии (мигрень, головная боль напряжения и др.) препарат в настоящее время практически не используется.

Какие известны аналоги леветирацетама?

Было разработано несколько аналогов леветирацетама, в частности, бриварацетам (BRIV), который в настоящее время доступен на рынке, но многие другие молекулы не показали своей эффективности.

Каким образом эксайтотоксичность, вызванная судорожными припадками связана с болезнью Альцгеймера?

Эксайтотоксичность, которая часто наблюдается при потере нейронов, опосредованной судорогами, может вызывать образование клубков тау — молекулярного маркера болезни Альцгеймера. Молекулярные каскады, важные для болезни Альцгеймера, также не регулируются при эпилепсии. У пожилых пациентов с фокальной корковой дисплазией (частая причина лекарственно-резистентной эпилепсии) клубки тау и потеря нейронов наблюдаются в коре с дисплазией, но не в прилегающих с точки зрения гистологии нормальных тканях, что еще раз указывает на конвергенцию молекулярных процессов, важных для генеза судорожных припадок и дегенерации нервной системы.

Почему леветирацетам эффективен при лечении пациентов с болезнью Альцгеймера?

Гиперактивность нейронов в гиппокампе и медиальных структурах височной доли может быть важным предшественником снижения когнитивных функций при болезни Альцгеймера. Судороги и судорожная активность на ЭЭГ считались следствием гибели нервных клеток в головном мозге пациента с болезнью Альцгеймера. Однако припадки могут непосредственно способствовать реорганизации синапсов, нарушению работы сети, потере нейронов и когнитивному дефициту, наблюдаемому при болезни Альцгеймера.

Интерес к использованию леветирацетама при болезни Альцгеймера основан на экспериментальных данных на животных. Леветирацетам уменьшает количество амилоидных бляшек и облегчает поведенческие нарушения в АРР-трансгенной модели этого нейродегенеративного заболевания. Также было показано, что леветирацетам снижает аномальную электрографическую активность и устраняет дефицит обучения и памяти у АРР-трансгенных мышей. Подобных эффектов не наблюдалось при применении других протестированных противосудорожных препаратов.

Лечение леветирацетамом эпилепсии

Можно ли использовать леветирацетам у больных эпилепсией пожилого возраста?

Все противосудорожные препараты направлены на достижение терапевтической функции путем стабилизации нейронных сетей. Старые лекарства, например, фенобарбитал, имели значительный профиль побочных эффектов и могли нарушать когнитивные функции. Современные противосудорожные препараты гораздо лучше переносятся, и большинство из них не оказывает неблагоприятного воздействия на когнитивные функции даже у пожилых пациентов. В первоначальные испытания леветирацетама при эпилепсии было включено более 1000 пациентов и было отмечено значительное уменьшение приступов по сравнению с плацебо. В целом препарат хорошо переносился, а основными нежелательными явлениями были сонливость и утомляемость. Анализ подгрупп показал, что леветирацетам может быть особенно эффективен у лиц старше 65 лет.

При каких вариантах эпилепсии леветирацетам можно использовать как дополнительное средство?

Леветирацетам эффективен в качестве дополнительной терапии у пациентов с рефрактерной фокальной эпилепсией, снижая частоту приступов по меньшей мере на 50% в 40% этой популяции. Кроме того, он используется в качестве дополнительной терапии миоклонической эпилепсии и первичных генерализованных тонико-клонических судорог. Сегодня леветирацетам в основном применяется в качестве дополнительного лечения для терапии резистентной парциальной эпилепсии.

Можно ли назначать леветирацетам детям, страдающим эпилепсией?

Обнадеживающие результаты были также получены у детей и педиатрических пациентов с эпилепсией. Тонико-клонические припадки с генерализованным началом являются распространенным типом припадков при эпилепсии у детей, и лечение леветирацетамом показало положительные результаты у детей с этим классом припадков. Хороший клинический ответ на LEV также наблюдался при генетической эпилепсии с ранним началом как у доношенных, так и у недоношенных детей.

Можно ли купировать эпилептический статус леветирацетамом?

Эпилептический статус представляет собой неотложное состояние, характеризующееся длительными приступами, при которых приступы продолжительностью более 30 минут могут привести к летальному исходу; бензодиазепины использовались в качестве лечения первой линии для этого состояния. Интересно, что в исследованиях было обнаружено, что леветирацетам эффективен для прекращения припадков у пациентов с эпилептическим статусом и его можно рассматривать в качестве первого варианта терапии второй линии при лечении этого состояния.

Противовоспалительный эффект леветирацетама

В каких случаях назначается леветирацетам при рассеянном склерозе, мигрени и поясничной радикулопатии?

В литературе сообщалось о положительном влиянии леветирацетама (3000 мг/день в течение 6 недель) на контроль симптомов центральной невропатической боли у пациентов с рассеянным склерозом. Леветирацетам (дозировка 1000 мг/день в течение 6 месяцев) может уменьшать боль у пациентов с мигренью. Также сообщалось об эффективности леветирацетама (первоначально получали по 500 мг два раза в день в течение 2 недель, с увеличением до 750 мг два раза в день в течение 2 недель, а затем до 1500 мг два раза в день) в отношении уменьшения боли при хронической поясничной радикулопатии.

Какой механизм действия леветирацетама при лечении глиобластомы?

Леветирацетам может оказывать противоопухолевое действие при глиобластоме, и показали, что периоперационное лечение леветирацетамом может улучшить прогноз у пациентов с глиобластомой, ассоциированной с эпилепсией.

Лечение леветирацетамом двигательных расстройств

Можно ли назначать леветирацетам при синдроме Туретта?

Леветирацетам как противоэпилептический препарат оказывает вторичное влияние на лечение двигательных расстройств. В этом смысле несколько исследователей проверили этот эффект на других патологиях, которые представляют собой аномальный двигательный компонент. Исследователи оценили влияние леветирацетама на голосовой тик у детей и подростков с тиками и синдромом Туретта. Начальная доза леветирацетама составляла 250 мг/сут. Дозировку титровали в течение 3 недель до 1000-2000 мг/день.

В каких дозах назначается леветирацетам при хорее Сиденгама и поздней дискинезии?

Было обнаружено, что леветирацетам (250 мг/день) является вариантом лечения двигательных расстройств при хорее Сиденгама у детей из-за профиля переносимости и безопасности. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование показало, что леветирацетам (от 500 мг/сут до 3000 мг/сут или плацебо в течение 12 недель) эффективен при поздней дискинезии.

Лечение леветирацетамом нейропсихиатрических расстройств

Какие дозы леветирацетама используются для лечения детей с расстройствами аутистического спектра?

Леветирацетам (дозировка 60 мг/кг/день и терапевтический курс 6 месяцев) улучшает поведение и когнитивные функции у детей с расстройствами аутистического спектра.

Какие дозы леветирацетама применяются при лечении склонности к самоповреждениям у пациентов с умственной отсталостью?

Леветирацетам в дозе 2 г/день в течение двух недель контролировал самоповреждающее поведение (включая ушибы конечностей и прикусывание языка и губ) у пациента с первазивными нарушениями развития, тяжелой умственной отсталостью и судорогами, и симптомы исчезли без рецидива через 2 года. Эти исследования подтвердили другие мишени для лечения леветирацетамом, связанные со снижением стресса, тревоги и паники при приеме.

Какие дозы леветирацетама используются при лечении обсессивно-компульсивного расстройства?

При обсессивно-компульсивном расстройстве леветирацетам рекомендуется в дозе 1500 мг/сут.

Как влияет леветирацетам на пациентов, склонных к суициду?

Исследователи сообщают о доказательствах того, что леветирацетам может снижать риск развития суицидального поведения и суицидальных мыслей у пациентов с психическими заболеваниями в анамнезе (1000 мг/сут в течение 25 дней при суицидальных мыслях), черепно-мозговой травмой или злоупотреблением психоактивными веществами в анамнезе, а также неконтролируемой эпилепсией или судорогами.

Какие дозы леветирацетама используются при лечении депрессии, биполярного аффективного расстройства?

Дозы и/или продолжительность приема леветирацетама, указанные в проанализированных исследованиях, составляли 500 мг, 1000 мг и 3000 мг при эпилепсии, 500 мг дважды в день (ранее 250 мг дважды в день) при депрессии, 1500 мг 2 раза/сут при биполярном расстройстве, 500 мг/2 раза в течение 2 дней при аномалиях головного мозга.

Какие дозы леветирацетама используются при лечении зависимости от алкоголя?

Некоторые авторы показали эффективность и безопасность леветирацетама (режим дозирования от 500 до 4000 мг/сут в течение максимум 7 дней, наиболее часто рекомендуемая доза — 2000 мг 2 раза/сут) при алкогольной зависимости) для амбулаторной алкогольной детоксикации; Алкогольный абстинентный синдром уменьшился в течение 5 дней после лечения, включавшего и применение леветирацетама. Однако, леветирацетам следует использовать с осторожностью у пациентов с алкоголизмом, поскольку этот препарат может увеличить риск седации и судорог.

Какие дозы леветирацетама применяются при лечении эклампсии и синдроме Шарля Бонне?

Кроме того, было предложено использовать леветирацетам для лечения эклампсии во время беременности (нагрузочная доза 1 г с последующим введением 500 мг внутривенно два раза в день в 10 случаях) и при синдроме Шарля Бонне (введение 500 мг два раза в день в течение 1 дня и после до 750 мг дважды в течение 1 дня и полностью исчезли галлюцинации).

Фармакокинетика леветирацетама

Какой период полувыведения у леветирацетама?

Леветирацетам является водорастворимым препаратом, который выводится почками с периодом полувыведения 6-8 часов. Таким образом, пациенты с почечной недостаточностью достигают сывороточных уровней, которые типичны для лечения эпилепсии с более низкими дозами, основанными на клиренсе креатинина. Препарат не влияет на функциональную активность печени и не метаболизируется системой цитохром Р-450.

Режим дозирования леветирацетама

С какой дозы обычно начинают лечение леветирацетамом?

Первоначальная доза — 250 мг два раза в день, затем увеличивая постепенно дозу до 1000 мг в день каждые две недели, максимальная доза — 3000 мг в день.

Побочные эффекты леветирацетама

Какие основные побочные эффекты леветирацетама?

Леветирацетам вызывает несколько неблагоприятных неврологических эффектов, которые включают головную боль, сонливость, астению, головокружение, подверженность инфекционным заболеваниям (особенно, на фоне общего охлаждения организма), головокружение, раздражительность и изменения в поведении.

Какое влияние оказывает леветирацетам на клетки крови?

Леветирацетам может вызывать гематологические побочные эффекты, такие как легкая тромбоцитопения, лейкопения и анемия, которые не требуют прекращения его приема. Панцитопения является редким побочным эффектом этого препарата, который связан с тяжелым состоянием, требующим госпитализации. В литературе можно встретить сообщения об эозинофилии, вызванной леветирацетамом, также описаны лекарственная сыпь и системные симптомы (синдром DRESS). Обнаружение легочных реакций в ответ на прием леветирацетама требует тщательного сбора анамнеза.