5
Оценка: 5 (голосов: 1)

Терминология

Что представляет собой литий?

Литий (Li, от греческого «lithos», что означает камень) - химический элемент с атомным номером 3. Литий - один из самых легких элементов в периодической таблице, щелочной металл. Он является членом семейства щелочных металлов, в которое также входят натрий и калий. Эти элементы в ионной форме необходимы для физиологического функционирования человека. Литий используется в промышленности; он широко используется в производственном и энергетическом секторах, а также в медицине для лечения расстройств настроения. На использование лития в медицине приходится около 2% мирового потребления в год.

Значение терапии литием в психиатрии

Какое значение имеет терапия литием в современной психиатрии?

В настоящее время это лекарство первой линии для поддерживающего лечения биполярного расстройства и дополнительное лечение униполярной депрессии. Вероятно, терапия литием является единственным наиболее эффективным методом лечения в психиатрии. Его побочные эффекты легко поддаются лечению, и многие пациенты остаются на низких дозах лития десятилетиями. Преимущества лития с точки зрения облегчения мании и профилактики депрессии неоспоримы.

История

В каких областях медицины использовались препараты лития в XIX веке?

Литий использовался в медицине, в том числе в психиатрии, в течение многих лет (Johnson F.N., 1984). Многие минеральные источники содержат литий, среди других элементов, и некоторые из них, такие как Mineral Wells в Техасе, имеют вековую репутацию "сумасшедших вод" (Fowler G., 1991). В 1847 году лондонский терапевт Альфред Баринг Гаррод обнаружил мочевую кислоту в крови пациентов с подагрой. Этот врач предложил лечение подагры литием, включая «мозговую подагру» и стал широко известным после своей работе 1859 года «Природа и лечение подагры и ревматической подагры» (Garrod A.B, 1859). В 1870 году невролог из Филадельфии Сайлас Уэйр Митчелл рекомендовал бромид лития в качестве противосудорожного и снотворного средства. Позже Митчелл выступил за бромиды, предпочтительно бромид лития, для «общей нервозности» (Mitchell S.W., 1877). В 1871 году Уильям Хаммонд, профессор "болезней разума и нервной системы" в Медицинском колледже больницы Белвью в Нью-Йорке, стал первым врачом, который прописал литий при мании: «В последнее время я использовал бромид лития в случаях острой мании и имею больше оснований быть удовлетворенным им, чем любым другим лекарством, рассчитанным на уменьшение количества крови в мозговых сосудах и успокоение любого нервного возбуждения, которое может присутствовать» (Hammond W., 1871). Дания стала первой страной в использовании лития для лечения и профилактики депрессии. В 1894 году датский психиатр Фредерик Ланге рекомендовал лечение литием меланхолической депрессии, в конечном итоге вылечив 35 пациентов карбонатом лития. Старший брат Фредерика Карл, профессор патологии в Копенгагене, часто ассоциируется с введением лития в Дании в середине 1880-х годов, хотя Карл мало писал об этом.

Литий в нефрологии и гепатологии

Каким препаратом в первой половине XX века лечили "мочевой диатез"?

В первой половине ХХ-го века в психиатрической литературе практически нет упоминаний о литии, хотя традиция лечения литием, похоже, сохранилась. К 30-м годам прошлого века на рынке появилось несколько содержащих литий лекарств, в основном предназначенных для контроля почечных камней и «диатеза мочевой кислоты». Например, в 1939 году в немецком фармацевтическом справочнике «Красный список» (Die Rote Liste) был указан препарат «Литосанол Бауэр» - комбинированный препарат цитрата лития и нескольких других компонентов для лечения камней в почках, мочевом пузыре и желчном пузыре (Strobusch, A. D., & Jefferson, J. W. , 1980). Французский врач Роже Рейсс-Брион вспоминал, что препарат под названием «Литий доктора Гастина» был популярен на юге Франции; «поэтому по этой причине в Марселе не так много маниакально-депрессивных больных» (Reyss Brion R., 1973).

Какая теория способствовала возвращению лития в психиатрию во второй половине ХХ века?

Современное возрождение лития началось в 1949 году в репатриационной больнице Бандура, больнице для ветеранов в пригороде Мельбурна, Австралия, когда Джон Кейд, зная об успехе Гаррода в использовании лития столетием ранее для лечения подагры, выдвинул гипотезу, что некое состояние, связанное с мочевой кислотой, может лежать в основе «психотического возбуждения» маниакальных пациентов. Кейд начал лечить 10 таких пациентов из цитратом лития и карбонатом лития. Некоторые пациенты отреагировали на это удивительно хорошо, став по существу нормальными и способными к выписке после многих лет болезни (Cade J., 1949). Однако, 1949 год был неподходящим временем для появления нового интереса к литию - после неудачного эксперимента с хлоридом лития в качестве замены хлориду натрия у пациентов с застойной сердечной недостаточностью. Открытие Кейда было значимым не только потому, что оно добавило важный "новый" препарат в психофармакологию, но и потому, что оно проиллюстрировало возможности научного метода в то время, когда психиатрия находилась под угрозой исчезновения, как специальности, имеющей отношение к науке. Как отметил в 2007 году сын Кейда - Джек, являющийся специалистом по интенсивной терапии в Мельбурне, и профессор психиатрии в Сиднее Джин Малхи: «Открытие Джона Кейда показало важность клинического наблюдения, значимость сообщения результатов исследования, ценность сосредоточенности на пациенте и научную пользу открытого и пытливого ума» (Cade J., 2007).

Литий в психиатрии

В каких клиниках активно исследовался литий при мании?

В 1951 году CH Noack из психиатрической больницы Монт-Парк в Мельбурне и EM Trautner из кафедры физиологии Мельбурнского университета обнаружили в открытом исследовании с участием более 100 пациентов, что терапевтические преимущества перевешивают побочные эффекты, оценив литий как «очень полезный» при мании (Noack C.H., Trautner E., 1951). Во Франции в 1951 году два врача психиатрической больницы Сен-Альбен вводили цитрат лития десяти пациентам с «хронической манией», заключив: «Использование лития в маниакальных фазах маниакально-депрессивных психозов кажется особенно эффективным». Прорыв в лечении мании литием и профилактике маниакально-депрессивного расстройства начался в 1952 году, когда Эрик Стрёмгрен, глава психиатрической клиники Орхусского университета в Рисскове, Дания, прочитавший статью Кейда, предложил штатному психиатру больницы Могенсу Скоу провести рандомизированное контролируемое исследование лития при мании. В те годы рандомизированное управление только вводилось в испытаниях психиатрических препаратов. Скоу рандомизировал пациентов с манией с помощью подбрасывания монетки в группы лития или плацебо, а в 1954 году опубликовал результаты в британском журнале. Скоу пришел к выводу: «Литиевая терапия, по-видимому, предлагает полезную альтернативу (электросудорожной терапии), поскольку многих пациентов можно поддерживать в нормальном состоянии, назначая поддерживающую дозу» (Despinoy M., De Romeuf J., 1951). Статья Скоу (идея поддерживающей терапии литием возникла у Скоу во время его исследования 1954 года) оказала большое влияние на психиатров и показала возможность лечения литием заболевания, которое ранее лечилось в основном барбитуратами (но на самом деле хорошо поддавалось лечению электрошоковой терапии, введенной в практику психиатрии в 1938 году). Появление пламенного фотометра Коулмана в 1958 году изменило ситуацию и позволила точнее, чем с помощью старого фотометра Бекмана, определить, сколько лития на самом деле было у пациента в крови. Это открыло путь для широкого терапевтического использования лития в клинической медицине и психиатрии, в частности. Исследование, проведенное Бааструпом и Скоу в 1967 году среди 88 пациентов психиатрической больницы Глострупа, поступивших туда в период с 1960 по 1966 год, известное как «медицинская веха», действительно показало способность лития снижать частоту госпитализаций при депрессии. Три года спустя, в 1970 году, Скоу и Жюль Ангст в Цюрихе, используя модель биполярного расстройства Ангста, продемонстрировали, что литий на самом деле оказывал профилактическое действие при расстройствах настроения. В 1971 году Алек Коппен из больницы Вест-Парк в Эпсоме вместе с сотрудниками из трех других психиатрических больниц случайным образом распределил 65 пациентов с «рецидивирующими аффективными расстройствами» на литий или плацебо: «Пациенты, получавшие литий, имели значительно меньше аффективных заболеваний, чем пациенты, получавшие таблетки плацебо. Ни одному пациенту, принимавшему литий, не потребовалось судорожное лечение, в то время как почти половине группы плацебо потребовалось». Позже Коппен описал результаты этого исследования как «абсолютно ошеломляющие». «После этого мы решили создать литиевую клинику, потому что это, очевидно, была услуга, которую мы должны были предложить нашим пациентам». Позже Коппен наблюдал за группой таких пациентов, используя в качестве параметра оценки количество смертей в результате самоубийства: «Вместо того, чтобы иметь уровень самоубийств семь на тысячу, что является нормой, у нас был уровень самоубийств менее одного на тысячу» (Coppen A., Noguera R., Bailey J., 1971). Однако, Майкл Шепард сказал, что английская психиатрия не различает психогенную и эндогенную депрессию, и если бы литий был принят, «все врачи в Англии использовали бы его против всех типов депрессии, в результате чего многие пациенты, не нуждающиеся в нем, только пострадали бы от этого препарата - поэтому литий нужно было бы уничтожить огнем и мечом» (Shepherd M., et al., 1980).

Механизм фармакологического действия лития

Какие особенности нейропротекторного эффекта лития?

Текущие данные указывают на то, что литий действует как нейропротекторный агент в головном мозге: снижает гибель клеток (апоптоз) и усиливает рост новых нейронов (нейропролиферация). Литий также увеличивает нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) и B-клеточную лимфому 2 (Bcl-2), которые являются нейропротективными факторами, за счет активации рецепторов, связанных с G s-белками (Quiroz 2010). Похоже, что эти сложные действия лития происходят через множественные сигнальные каскады вторичных мессенджеров (циклический аденозинмонофосфат (цАМФ), инозитолфосфат (IP3), протеинкиназа С (PKC), миристоилированный аланин-богатый субстрат С-киназы (MARCKS) и гликогенсинтаза киназа 3 (GSK‐3)). Каким-то образом, пока неясно, литий смягчает действие этих каскадов, что приводит к изменениям транскрипции генов и, в конечном итоге, стабилизации настроения. У животных литий активирует нейротрофины, фактор роста нервов, нейротрофин-3 (NT3), а также рецепторы этих факторов роста в головном мозге.

Какое влияние оказывает литий на кору мозга и миндалевидное тело?

На макроскопическом уровне функциональная визуализация показала, что у людей, получавших литий, наблюдается глобальное увеличение серого вещества в головном мозге, но особенно концентрируется в префронтальной коре, миндалевидном теле и гиппокампе (Malhi 2013). По сравнению с контрольной группой или пациентов с биполярным расстройством, не получавшими лечения, пациенты, принимавшие литий, имели больший объем серого вещества. Это важно, поскольку данные показали, что биполярное расстройство вполне может быть нейродегенеративным состоянием (Berk 2009).

Какое влияние оказывает литий на ГАМКергическую и глутаматергическую системы?

На уровне нейронов литий модулирует нейротрансмиссию, вероятно, «ослабляя» активность их систем (Malhi 2013). Литий, по-видимому, влияет как на возбуждающую (глутамат / дофамин), так и на тормозящую (гамма-аминомасляная кислота) передачу. При мании наблюдается повышенный уровень глутамата. Глутамат действует через рецептор N-метил-D-аспартата (NMDA), который в отсутствие глутамата и его кофактора глицина связывает с ним магний. Литий конкурирует с магнием за связывание, и при связывании, в отличие от магния, стимулирует рецептор. Хроническая стимуляция литием (например, во время регулярной терапии) приводит к подавлению регуляции NMDA-рецепторов и общему снижению передачи глутамата (Tsapakis 2002). Литий напрямую усиливает высвобождение гамма-аминомасляной кислоты и увеличивает активацию рецептора гамма-аминомасляной кислоты -В (Ahluwalia 1982). Длительное лечение литием эффективно защищает первичные культуры нейронов от токсичности, вызванной глутаматом. Так продолжительное воздействие лития на культивируемые нейроны мозжечка, коры головного мозга и гиппокампа защищало их от эксайтотоксичности, вызванной глутаматом. На уровне нейронов, литий уменьшает возбуждающую (дофамин и глутамат), но усиливает ингибирующую гамма-аминомасляную нейротрансмиссию. Эти эффекты подкрепляются сложными нейротрансмиттерными системами, которые стремятся достичь гомеостаза путем компенсаторных изменений. Например, на внутриклеточном и молекулярном уровне литий нацелен на системы вторичных мессенджеров, которые дополнительно модулируют нейротрансмиссию. Влияние лития на пути аденилциклазы и фосфоинозитида, а также протеинкиназу С, может подавлять чрезмерную возбуждающую нейротрансмиссию. В дополнение к этим предполагаемым механизмам известно, что нейропротекторные эффекты лития являются ключевыми для его терапевтического действия.

Какое влияние оказывает литий на окислительный стресс?

Литий снижает окислительный стресс, возникающий при эпизодах мании и депрессии, активирует защитные белки, такие как нейротрофический фактор мозга и др., и уменьшает апоптотические процессы за счет ингибирования гликогенсинтазкиназы 3 и аутофагии.

Какое влияние оказывает литий на дофаминергическую систему?

Существуют убедительные доказательства того, что при мании наблюдается избыток дофамина, причем агонисты дофамина вызывают манию у здоровых людей, а повышенный уровень дофамина обнаруживается у маниакальных людей (Post 1980). Похоже, что литий снижает возбуждающую нейротрансмиссию, вызванную дофамином, за счет взаимодействия с постсинаптическими рецепторами дофамина, связанными с G-белком (Manji, 2000). В настоящее время неясно, как это опосредованно.

Магнитно-резонансные исследования мозга при терапии литием

Какое влияние оказывает литий на нейроны префронтальной коры?

Магнитно-резонансные исследования пациентов, принимающих литий, выявили несколько интересных открытий. В более ранних исследованиях сообщалось, что не леченные пациенты с биполярными расстройствами имеют низкий уровень NAA - маркера целостности нейронов в префронтальной коре. Однако у пациентов с биполярным расстройством, получавших литий, но не вальпроат, концентрация NAA выше. Это согласуется с исследованиями на животных, которые показывают, что литий восстанавливает уровни NAA в модели нейродегенерации животных. Пациенты с биполярным расстройством, принимающие литий, могут иметь больше нейронов (более плотный и больший объем серого вещества), чем пациенты, не принимавшие литий, и, возможно, даже больше, чем у нормальных субъектов.

Показания к терапии литием

Какие основные показания к назначению лития?

Одновалентный катион лития [в хлоридной (LiCl) и карбонатной (Li2CO3) формах] по-прежнему является золотым стандартом среди методов лечения биполярного расстройства даже спустя 50 лет после его внедрения в общую клиническую практику. Литий назначают при лечении биполярного аффективного расстройства, при большом депрессивном расстройстве в качестве дополнительной терапии, а также для лечения сосудистых головных болей. Литий оказался эффективным при синдроме предменструального напряжения, нервной анорексии, синдроме Фелти и дефиците нейтрофилов, вызванным химиотерапией. Сегодня литий используется после химиотерапии, лучевой терапии, нейтропении, вызванной токсинами, и даже аутоиммунной нейтропении. Примечательно, что доза лития, необходимая для этой стимуляции, относительно мала и имеет мало побочных эффектов. Литий в настоящее время используется местно в дерматологии, потому что чрескожное проникновение является низким, а сукцинат лития плюс сульфат цинка или глюконат лития могут быть эффективными при себорейном дерматите. Лечение литием подавляет экспериментальный аллергический энцефаломиелит.

Обладает ли литий противовирусными свойствами?

В дополнение к его свойствам, стабилизирующим настроение, литию также приписывают нейропротекторные и противовирусные свойства, в том числе и с использованием лития, недавно предложенного в качестве потенциального лечения Covid-19.

Почему препараты лития были востребованы в гематологии и иммунологии?

Литий был в центре гематологических исследований в 80-х годах прошлого века, но окончательного его применения в гематологии пока не нашел. Фактически, врачи давно стали использовать литий для лечения дефицита гранулоцитов, вызванной лучевой и химиотерапией, а позже для повышения уровня иммуноглобулинов после вакцинации и для усиления активности натуральных киллеров. Сегодня в литературе можно встретить доказательства того, что литий увеличивает гранулоцитарный колоние-стимулирующий фактор (G-CSF) и усиливает его эффекты. При трансплантации костного мозга также может быть полезна мобилизация гемопоэтических стволовых клеток с помощью лития. Литий клинически использовался для лечения гранулоцитопении, вызванной химиотерапией, апластической анемии, радиационно-индуцированной детской, аутоиммунной нейтропений, агранулоцитоза, связанного с гипертиреозом, гепатитом, и нейтропении, вызванной клозапином и карбамазепином. В большинстве этих случаев литий оказывал благоприятное воздействие, хотя парадоксальным образом увеличивал продолжительность нейтропении во время циклической нейтропении за счет усиления гранулоцитарных осцилляций, что позволяет предполагать, что литий может оказывать комплексное влияние на циклические явления, включая подавляющую активность и взаимодействие между различными популяциями лейкоцитов. W. Robinson et al. (1980) обнаружили, что литий увеличивает количество нейтрофилов периферической крови, уровни CSA в сыворотке и другие симптомы при синдроме Фелти, аутоиммунном состоянии с ревматоидным артритом, лейкопенией и спленомегалией. В некоторых случаях литий не может изменить это состояние, и его следует назначать вместе с высокими дозами кортикостероидов. Однако во многих случаях однократный курс приема карбоната лития приводил к нормализации количества нейтрофилов. Литий также не обращает вспять нейтропению, связанную с болезнью накопления гликогена, нейтропении, связанные с химиотерапией острого миелогенного лейкоза или пролиферации крупных гранулярных лимфоцитов. В то же время, литий оказывает как положительное, так и отрицательное влияние на иммунную систему, иммунизированных тиреоглобулином в адъюванте, но при этом не индуцирует продукцию аутоантител у здоровых животных.

При каком психическом расстройстве наиболее часто назначаются препараты лития?

Биполярное расстройство - это хроническое, достаточно тяжелое психическое расстройство, характеризующееся эпизодами приподнятого настроения (мании), депрессии или смешанных состояний. По оценкам, распространенность во всем мире составляет 1%, но есть более широкая группа (всего от 1,5% до 2%), у которых есть более легкие, но значимые симптомы, которые не совсем соответствуют диагностическим критериям. Препараты лития эффективно лечат многие психические расстройства, в первую очередь, биполярного аффективного, где они считаются лекарствами первой линии. Литий, имеющий самые убедительные доказательства долгосрочной профилактики рецидивов, является терапией первой линии как для острого, так и для поддерживающего лечения биполярного аффективного расстройства.

Формы выпуска

В каких формах выпускаются препараты лития

Литий назначают в виде одной из его солей - цитрата или карбоната - и, поскольку он является простым природным элементом, является недорогим лекарством.

Фармакокинетика лития

Какие особенности всасывания и метаболизма лития?

Литий - это пероральный препарат, который хорошо всасывается в тонком кишечнике с биодоступностью от 80% до 100% (Malhi, 2017). Он равномерно распределяется по внутриклеточному и внеклеточному пространству. Литий не подвергается никакому метаболизму. Литий обрабатывается почками так же, как натрий. Он свободно фильтруется клубочками и реабсорбируется (~80%) в проксимальных канальцах. Выведение лития почками пропорционально его уровню в плазме; период полураспада составляет от 16 до 30 часов. Литий выделяется в виде свободных ионов.

Какие факторы оказывают влияние на клиренс лития?

На клиренс влияют внутреннее заболевание почек, возраст, масса тела, низкое потребление натрия, обезвоживание, сердечная недостаточность и препараты, влияющие на функцию почек (например, диуретики, нестероидные противовоспалительные препараты, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента).

Tоксичность лития и контроль безопасности его терапии

Какой терапевтический индекс является оптимальным для терапии препаратами лития и при каком уровне в крови резко возрастает его токсичность?

Литиевая терапия требует регулярного контроля уровня в плазме. Это связано с тем, что литий имеет узкий терапевтический индекс, а это означает, что терапевтический диапазон доз очень близок к уровням, которые могут стать токсичными. Литий начинают с низкой дозы и постепенно титруют в течение нескольких недель, еженедельно измеряя уровни в крови через 12 часов после приема, пока уровень в плазме не окажется в терапевтическом диапазоне, обычно от 0,5 до 0,8 ммоль/л. Обычная поддерживающая доза варьируется от 400 мг до 1500 мг в сутки. Как только доза стабилизируется, образцы крови нужно брать только каждые три месяца. Литиевая токсичность опасна; могут возникнуть грубый тремор, диарея и тошнота, мышечная слабость, спутанность сознания и, в конечном итоге, судороги. Таким образом, предотвращение интоксикации литием было и остается важным компонентом лечения литием, и необходимо постоянно контролировать уровень лития в сыворотке, чтобы обеспечить его эффективность и предотвратить побочные эффекты. Токсичность лития связана с нейротоксическими явлениями, гипертиреозом, гипекальциемией и другими серьезными осложнениями. Терапевтический эффект солей лития напрямую связан с его уровнем в сыворотке крови и существуют различия в индивидуальной фармакокинетике и риске интоксикации. Основываясь на различиях в скорости экскреции между людьми, суточная доза лития может варьироваться от 10 до 80 ммоль, что приводит к концентрации в плазме 0,4-1,2 ммоль/л. Уровни лития в плазме выше 1,2 ммоль/л потенциально токсичны и могут привести к летальному исходу.

Какие первые симптомы токсичности лития?

Первыми симптомами токсичности лития являются тремор, диарея, полиурия и гипотиреоз.

Почему бесконтрольный прием лития может привести к смерти?

Узкая граница между безопасными и потенциально токсичными дозами лития привела к тому, что самостоятельный и бесконтрольный прием токсических доз составляет 20-27% госпитализированных отравлений, а уровень смертности от токсичности лития составляет от 9 до 25%.

Какие факторы усиливают токсичность лития?

Основными факторами риска токсичности являются изменения уровня натрия, например, из-за ранее упомянутых лекарств, обезвоживания или диеты с низким содержанием соли.

Побочные эффекты и осложнения терапии литием

Какие побочные эффекты наиболее часто возникают на фоне терапии литием?

Большинство побочных эффектов лития зависят от дозы. Общие незначительные симптомы включают легкое желудочно-кишечное расстройство (обычно оно проходит) и слабый тремор. В долгосрочной перспективе существует риск дисфункции щитовидной железы, особенно гипотиреоза у женщин и гиперпаратиреоза (Shine 2015). Вследствие этого, следует регулярно контролировать функцию щитовидной железы и уровень кальция. Литий вызывает полиурию и полидипсию, поскольку тесно связан со снижением концентрирующей способности мочи; это происходит из-за (в основном) обратимого нефрогенного несахарного диабета.

Как контролировать безопасность лечения препаратами лития?

Литий имеет ряд побочных эффектов, в частности, отражающих и поражение щитовидной железы, поэтому помимо мониторинга концентрации лития в крови, важно следить в процессе лечения его препаратами за состоянием и функциональной активностью этой железы. Литий увеличивает риск сонливости и тремора.

Стоит ли применять препараты лития при нейродегенеративных заболеваниях?

Литий является единственным известным лекарством, повышающим уровень нейропротекторного белка Bcl-2 в лобной коре головного мозга, гиппокампе и полосатом теле крыс, а также в клетках человека, поэтому использование лития может быть оправдано для длительное лечение некоторых нейродегенеративных заболеваний. Как правило, 500-1200 мг лития в день дают уровни в сыворотке 0,6-1,0 мМ, но, поскольку скорость всасывания и секреции с мочой варьируется от человека к человеку, содержание лития в крови необходимо контролировать примерно через 12 часов после последней дозы лития. Некоторые пациенты могут быть более чувствительны к литию, чем другие. Например, у пациентов с болезнью Паркинсона и другими нейродегенеративными заболеваниями могут развиваться дискинезии при отсутствии других признаков нейротоксичности лития, даже при нормальных терапевтических уровнях.

Какое влияние оказывает литий на больных, перенесших инсульт?

Повышенная чувствительность к литию может также возникать у пациентов с инсультом, но, по-видимому, не при травмах головы, а также тогда, когда литий используется для лечения агрессивного поведения.

Чем обусловлена атаксия, возникшая на фоне терапии литием?

Даже незначительное повышение уровня лития в сыворотке крови до 1,5 мМ может привести к стойкой атаксии, вызванной поражением мозжечка.

Влияние лития на заболевания щитовидной и паращитовидных желез

Какая распространенность зоба и гипотиреоза при лечении литием?

Частота появления дисфункции щитовидной железы, вызванная литием, существенно различается в разных исследованиях, что отражает как гетерогенную географию, так и различные определения. Однако, распространенность зоба, вызванного литием, варьируется от 2,5% до 50%. Распространенность клинического и субклинического гипотиреозов, вызванных литием, оценивается в 8-19% и до 23% соответственно (Gitlin M., 2016).

Когда и как часто необходимо проводить оценку тиреотропного гормона на фоне лечения пациента препаратами лития?

Учитывая значительную заболеваемость гипотиреозом при лечении литием необходимо проводить оценку тиреотропного гормона в начале лечения и в дальнейшем, по крайней мере, два раза в год.

Какой механизм влияния лития на функциональную активность щитовидной железы?

Литий обычно препятствует секреции гормонов щитовидной железы в кровообращение, уменьшает улавливание йода и ингибирует синтез этих гормонов в железе.

Какие факторы риска возникновения гипотиреоза при лечении литием?

Наиболее важными факторами риска появления гипотиреоза на фоне лечения литием являются: наличие антитиреоидных антител, женский пол, пожилой возраст и наличие в семейном анамнезе дисфункции щитовидной железы. При субклиническом и клиническом гипотиреозе необходимы добавки для щитовидной железы, если тиреотропный гормон более 10 мМЕ/л (Bou Khalil R., Richa S., 2011). В случае прекращения приема гормона щитовидной железы после отмены лития сообщается о повторном возникновении гипотиреоза. Следовательно, литий может ускорить развитие основного тиреоидита или субклинического гипотиреоза. Гипотиреоз может развиваться, в частности, в первые годы лечения литием, у женщин среднего возраста и при наличии аутоиммунного заболевания щитовидной железы. Интересно, что относительно низкая доза лития (750 мг в день) является безопасным и эффективным альтернативным средством контроля тиреотоксикоза у пациентов, которые не переносят тионамиды или не реагируют на них.

Может ли литий вызвать гипертиреоз?

Согласно ретроспективным данным, литий может парадоксальным образом привести к гипертиреозу через несколько лет после терапии. Гипертиреоз, вызванный литием, чаще встречается у женщин и представляет собой кратковременный безболезненный тиреоидит. Принципы лечения здесь остаются идентичными тем, которые лечат гипертиреоз, т.е. необходимо начать курс антитиреоидных препаратов, таких как карбимазол. Интересно, что карбонат лития используется в качестве кратковременной дополнительной терапии к радиоактивному йоду при лечении гипертиреоза (Abd-ElGawad M., et al., 2021).

Какое влияние оказывает литий на гормоны паращитовидной железы?

Литий редко может приводить к увеличению содержания кальция в крови (0%) и уровней паратиреоидного гормона. Однако, мониторинг гормонов паращитовидной железы и уровня кальция при лечении литием желателен.

Как протекает заболевание щитовидной железы на фоне терапии литием?

Заболевание щитовидной железы, вызванное литием, протекает безболезненно и может возникнуть в течение нескольких недель после начала терапии литием (McKnight R., et al., 2017).

В какой срок после начала терапии препаратами лития появляется зоб щитовидной железы?

Исследователи обнаружили средневзвешенную разницу тиреотропного гормона на 4,00 мМЕ/л при терапии литием по сравнению с теми, кто не получал литиевую терапию, в течение 70 месяцев.

Насколько необходима отмена лития при наличии гипотиреоза?

Неясно, увеличивают ли доза и продолжительность терапии литием частоту гипотиреоза. Однако, важно помнить, что гипотиреоз никогда не оправдывает отмену лития.

Влияние лития на развития плода

Обладает ли литий тератогенным эффектом?

Несмотря на более чем 50 лет использования лития, остается нерешенным вопрос, является ли тератогенный эффект на фоне терапии препаратами небольшим или значительным. Основные эффекты, связанные с литием, - это пороки развития сердца и увеличение массы тела при рождении. Исследования на животных с использованием лития в дозах, сопоставимых с терапевтическими уровнями в сыворотке крови человека, не выявили каких-либо отклонений. Однако, более высокие дозы вызывают анэнцефалию, экзэнцефалию, скелетные и черепно-лицевые дефекты, а также аномалии развития кровеносных сосудов. Сообщалось, что частота рецидивов биполярного расстройства после отмены лития резко возрастает после родов (Viguera A., et al., 2000).

Влияние лития на клетки крови

Какое побочный эффект лития может быть полезен в гематологии?

Гематологические побочные эффекты лития возникают редко, в отличие от других побочных эффектов этого препарата. Однако из-за потенциальной серьезности некоторых из этих эффектов перед началом лечения литием следует провести полный анализ крови, который следует повторить в течение первого месяца лечения. Любые необычные признаки кровотечения, усталости или болезни указывают на необходимость повторного общего анализа крови. К счастью, лейкоцитоз, наиболее распространенный гематологический побочный эффект лития, действительно может иметь терапевтический потенциал.

Какое влияние оказывает литий на эритроциты?

В литературе не сообщалось, что литий влияет на количество и индексы эритроцитов. Поскольку токсические симптомы лития не всегда коррелируют с его концентрацией в плазме, было предложено измерять литий в эритроцитах и оценивать соотношение лития в эритроцитах и плазме. В высоких дозах 50 мг/кг литий значительно увеличивает общее количество лейкоцитов и нейтрофилов, снижает количество лимфоцитов и увеличивает RBC и HCT у экспериментальных животных.

Какое влияние оказывает литий на количество гранулоцитов и лимфоцитов?

В течение первых нескольких недель у пациентов, принимавших литий, наблюдается значительное увеличение количества лейкоцитов, которое сохраняется на протяжении всего курса лечения. Значимой корреляции между уровнем лития в плазме и лейкоцитозом не выявлялось. Однако, наблюдалась корреляция между дозой лития и лейкоцитозом. По мнению некоторых авторов, лейкоцитоз не всегда часто встречается у пациентов, длительно принимающих терапию препаратами лития. Таким образом, литий вызывает гранулоцитоз и лимфопению, в то же время усиливая иммунологическую активность моноцитов и лимфоцитов.

Как меняется уровень лейкоцитарной эластазы при терапии литием?

В 1978 году Stein et al. впервые показал, что литий-индуцированный гранулоцитоз был не просто перераспределением гранулоцитов, которые ограничены или находятся в запасах костного мозга, тем самым подтвердив гипотезу увеличения продукции гранулоцитов. Повышенные уровни эластазы нейтрофилов человека в плазме также зафиксированы во время терапии литием.

Какое влияние оказывают препараты лития на тромбоциты

С 80-х годов прошлого века известно, что литий активирует мегакариоцитопоэз и тромбопоэз. Однако, влияние лития на количество циркулирующих тромбоцитов неоднозначно, некоторые авторы отмечали отсутствие изменений, а другие демонстрировали мягкий защитный эффект лития на количество тромбоцитов у пациентов, получавших химиотерапию. В то же время, отмечалось значительное увеличение количества тромбоцитов у пациентов с психическими расстройствами, получавших литий.

Влияние лития на показатели общего анализа крови

RBC, HCT > (?)

WBC, N, M, E (?) >

< L (повышение активности лимфоцитов, уровня IgG, IgM и моноцитов)

PLT >

Влияние лития на биохимические показатели

Как уровень лития в крови коррелирует с показателями жирового обмена?

Корреляционный анализ Пирсона показал, что концентрации лития в сыворотке положительно коррелирует с концентрациями креатинина, концентрациями Mg2+ (литий может конкурировать с Mg2+ и тем самым ингибировать вазопрессин-чувствительную аденилатциклазу) и процентным содержанием нейтрофилов и отрицательно коррелирует с концентрациями липопротеинов высокой плотности, концентрациями аполипопротеина A1 и концентрациями Na+ у подростков с биполярным расстройством. Было высказано предположение, что аполипопротеин A1 является кандидатом в маркеры для демонстрации ответа на лечение литием на уровне сывороточного белка. Кроме того, многомерный линейный регрессионный анализ показал, что концентрации лития в сыворотке отрицательно связаны с Na+ концентрации и положительно связаны с процентным содержанием нейтрофилов.

Сравнительная эффективность лития по сравнению с другими психотропными препаратами

Насколько литий более эффективен при лечении мании по сравнению с другими психотропными препаратами?

Литий - эффективное поддерживающее лечение биполярного расстройства. Он действует как стабилизатор настроения и снижает риск самоубийства. Литий более эффективен, чем плацебо, при лечении острой мании. Ограниченные данные свидетельствуют о незначительной разнице между литием и другими стабилизаторами настроения (вальпроат, карбамазепин) или нейролептиками (рисперидон, кветиапин, галоперидол) или их отсутствие при купировании маниакального состояния. Оланзапин может быть исключением, поскольку он, вероятно, немного более эффективен, чем литий в этом случае.

Взаимодействия лития с другими препаратами

Почему литий нельзя сочетать с топираматом?

Блокатор рецепторов NMDA - рилузол может хорошо работать вместе с литием (рилузол не зарегистрирован в России), однако, топирамат, напротив, может вызвать отравление литием.

Как литий взаимодействует с клозапином и карбамазепином?

Литий отрицательно взаимодействует с некоторыми лекарствами, включая клозапин, левофлоксацин, ингибиторы циклооксигеназы-2, зипразидон, топирамат и карбамазепин.

Можно ли сочетать назначение препаратов лития с классическими антипсихотиками?

При сочетании препаратов лития с классическими нейролептиками возрастает риск усиления нейротоксичности, одним из следствий которой может быть поздняя дискинезия. По рекомендации ряда авторов сочетание лития с типичными антипсихотиками требует ведение терапии на низких дозах последних и невысокой концентрации лития в крови (менее 1,0 mEq/L).

Можно ли сочетать препараты лития с атипичными антипсихотиками?

Одновременное назначение препаратов лития и атипичных антипсихотиков может также сопровождаться различными адверсивными реакциями, так при сочетании клозапина и лития возможно развитие диабетического кетоацидоза, злокачественного нейролептического синдрома и появление других неврологических побочных эффектов (Garcia, et al., 1994). В литературе встречаются сообщения об усилении побочных эффектов терапии при сочетание лития с рисперидоном (повышение температуры, повышение уровня креатинфосфокиназы и возникновение даже делирия (Swanson, et al., 1995). Из других атипичных антипсихотиков наиболее безопасной, по-видимому, является комбинация лития с оланзапином, обычно использующаяся при купировании резистентного маниакального состояния.

Насколько оправданно сочетания лития с препаратами, влияющими на гамма-аминомасляную кислоту и бензодиазепинами, в частности?

Габапентин также применяется в качестве адъюванта к терапии литием терапии биполярного аффективного расстройства. Сравнительно безопасна терапия бензодиазепинами на фоне лечения препаратами лития (Sachs, et al., 1990).

Какие препараты повышают уровень лития в крови?

Петлевые почечные диуретики, ангиотензинпревращающие ферменты и нестероидные противовоспалительные препараты повышают риск повышения уровня лития в сыворотке крови (последнее сочетания требует особого контролю). Литий способствует полиурии, зависимой от циклооксигеназы 2. Использование антибиотиков, как правило, связано с повышенным уровнем лития в сыворотке крови. Литий может снизить концентрацию ламотриджина в сыворотке до соотношения доз.

Какое влияние оказывает литий на другие рецепторы серотонина при сочетании c блокаторами рецепторов 5-HT1A?

Литий в сочетании с блокаторами рецепторов 5-HT1A может вызывать чрезмерную стимуляцию рецепторов 5-HT2A. Литий также может временно подавлять анальгезию, вызванную введением морфина и ингибировать другие эффекты опиоидов.

С какими антидепрессантами можно сочетать препараты лития?

«Литиевая добавка» к антидепрессантам при униполярной депрессии также сравнительно безопасна, нередко эффективна, но слишком распространена.

Литература

Abd-ElGawad M, Abdelmonem M, Ahmed AE, Mohammed OM, Zaazouee MS, Assar A, et al. Lithium carbonate as add-on therapy to radioiodine in the treatment on hyperthyroidism:A systematic review and meta-analysis. BMC Endocr Disord. 2021;21:64

Bou Khalil R, Richa S. Thyroid adverse effects of psychotropic drugs:A review. Clin Neuropharmacol. 2011;34:248-55

Gitlin M. Lithium side effects and toxicity:Prevalence and management strategies. Int J Bipolar Disord. 2016;4:27.

McKnight RF, Geddes JR, Guy M. Short- and midterm side effects of lithium therapy. In: Malhi GS, Masson M, Bellivier F, editors. The Science and Practice of Lithium Therapy. Cham, Switzerland: Springer; 2017. pp. 249-64

Angst J, Weis P, Grof P, Baastrup PC, Schou M. Lithium prophylaxis in recurrent affective disorders. Br J Psychiatry. 1970;116:604-614

Fowler G. Crazy Water: The Story of Mineral Wells and Other Texas Health Resorts. Forth Worth: Texas Christian University Press; 1991

Cade JFJ. Lithium salts in the treatment of psychotic excitement. Med J Aust. 1949;2:349-352.

Cade JF, Malhi GS. Cade's lithium. Acta Neuropsychiatrica. 2007;19:125-126.

Coppen A, Noguera R, Bailey J. Prophylactic lithium in affective disorders: controlled trial. Lancet. 1971;2:275-279

Despinoy M, De Romeuf J. Emploi des sels de lithium en thérapeutique psychiatrique. Rapports et comptes rendus, Congrès des neurologists et aliénistes de langue française. 1951;49:509-515.

Garrod AB. The Nature and Treatment of Gout and Rheumatic Gout. London: Walton; 1859

Hammond WA. A Treatise on Diseases of the Nervous System. New York: Appleton; 1871

Johnson FN. The History of Lithium Therapy. London: Macmillan; 1984.

Mitchell SW. Clinical lecture on nervousness in the male. Med News. 1877;35:177-184.

Noack CH, Trautner EM. The lithium treatment of maniacal psychosis. Med J Aust. 1951;38:219-222.

Reyss Brion R. Discussion. Encephale. 1973;62:68.

Shepherd M. Interview: psychopharmacology: specific and non-specific. In: Healy D, editor. The Psychopharmacologists. Vol. 2. London: Altman; 1998. pp. 237-257.

Strobusch, A. D., & Jefferson, J. W. (1980). The checkered history of lithium in medicine. Pharmacy in History, 22(2), 72-76.