Показания к лечению милнаципраном
Можно ли считать милнаципран препаратом первой линии для лечения большого депрессивного расстройства?
Милнаципран - белый кристаллический порошок, легко растворимый в воде. Он доступен в таблетках по 12,5, 25, 50 и 100 мг. Это препарат некоторые авторы считают лекарством первой линии для лечения депрессии.
Какая эффективность лечения милнаципраном фибромиалгии?
Милнаципран одобрен в ряде стран для лечения фибромиалгии. В клинических исследованиях пациенты, получавшие милнаципран (100-200 мг в сутки), сообщали о значительном уменьшении боли и других симптомов на срок до 15 месяцев лечения. Милнаципран не оказывает седативного действия у большинства пациентов с фибромиалгией, и улучшение сна, вероятно, является результатом уменьшения боли.
Почему милнаципран уменьшает чувство боли при диабетической нейропатии?
Также было обнаружено, что милнаципран уменьшает боль на модели диабетической невропатии, вызванной стрептозотоцином, стресс-индуцированной модели мышечной гипералгезии, а также в формалиновой модели боли. Считается, что формалиновая модель имитирует центральную сенсибилизацию, нейробиологический механизм, включающий усиление ноцицептивных сигналов в центральной нервной системе, что может привести к повышенной чувствительности к боли и другим раздражителям. В соответствии с результатами исследований перевязки нервов, данные формалиновой модели показывают, что двойные ингибиторы обратного захвата, такие как милнаципран, обладают более сильным обезболивающим действием, чем селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, которые действуют на серотонинергические системы, или ингибиторы обратного захвата норадреналина, которые действуют исключительно на норадренергические системы. Однако, последние исследования показывают, что наиболее значимые преимущества при лечении фибромиалгии обнаружены у дулоксетина, который резко уменьшал боль и улучшал сон и качество жизни. Прегабалин оказался менее успешным в улучшении качества жизни, чем в уменьшении боли и содействии лучшему сну. Милнаципран оказал меньшее влияние на качество жизни, но показал скромную эффективность в борьбе с усталостью и снижении дискомфорта. Из-за умеренных побочных эффектов, таких как тошнота и головокружение, у дулоксетина были более высокие показатели прекращения приема (Ejaz K., et al., 2024).
Режим дозирования милнаципрана
В чем особенности дозирования милнаципрана?
Утвержденная FDA дозировка милнаципрана для лечения фибромиалгии составляет 100 мг/день (50 мг два раза в день), которая может быть увеличена до 200 мг/день в зависимости от индивидуальной реакции пациентов. Коррекция дозы в зависимости от возраста или пола не требуется. Медленное увеличение дозы может минимизировать тошноту в ранний период лечения.
Механизм фармакологического действия милнаципрана
Какой механизм действия милнаципрана?
Милнаципран (иксел), являясь блокатором обратного захвата норэпинефрина, только в сверхвысоких дозах, крайне нежелательных вследствие побочных эффектов, начинает проявлять себя как выраженный эффект избирательного блокатора обратного захвата серотонина. И все же, можно считать, что милнаципран, ингибитор обратного захвата серотонина и норэпинефрина с преимущественным ингибированием обратного захвата норадреналина по сравнению с серотонином. Милнаципран, также как и левомилнаципран его левый энантиомер, влияет на транспортеры обратного захвата (сертралина и норадреналина), тем самым повышая уровень серотонина и норэпинефрина в течение нескольких часов после приема этих препаратов, но собственно эффект антидепрессанта проявляется спустя нескольких недель (от двух недель до двух месяцев). В исследованиях микродиализа было обнаружено, что милнаципран увеличивает внеклеточные уровни как серотонина, так и норадреналина в гипоталамусе и префронтальной коре головного мозга.
Фармакокинетика милнаципрана
В чем заключаются особенности выведения милнаципрана из организма?
Милнаципран хорошо всасывается у человека, максимальная концентрация в плазме (Cmax) достигается через 2-4 часа после перорального приема (Forest Laboratories, 2009). Абсолютная биодоступность милнаципрана высока (85-90%), причем, еда не влияет на абсорбцию. Конечный период полувыведения составляет примерно 6-8 часов (Puozzo C.and Leonard B., 1996 ; Puozzo C., et al. 1987), а установившиеся концентрации достигаются в течение 36-48 часов. Воздействие милнаципрана пропорционально возрастает в диапазоне терапевтических доз, и фармакокинетика многократных доз предсказуема на основании данных для однократных доз. Милнаципран и его метаболиты выводятся в основном через почки, примерно 55% милнаципрана выводится в неизмененном виде с мочой, 19% в виде конъюгата карбамоил-O-глюкуронид, 8% в виде N-дезетил милнаципрана, а оставшаяся часть введенной дозы - в виде другие второстепенные метаболиты, все из которых неактивны. Коррекция дозы требуется пациентам в случаях тяжелой почечной недостаточности, а пациентам с умеренной почечной недостаточностью или тяжелой печеночной недостаточностью рекомендуется соблюдать осторожность.
Побочные эффекты милнаципрана
Какие побочные эффекты возникают при терапии милнаципраном?
При лечении милнаципраном следует контролировать уровень артериального и внутриглазного давления (особенно при увеличении дозы препарата), а также уровень натрия. Наиболее частым побочным эффектом милнаципрана считается тошнота (объединенный анализ безопасности, скорректированные плацебо уровни: 100 мг/день, 15%; 200 мг/день, 20%), которая обычно носит легкий или умеренный по своей тяжести характер. Во всех исследованиях пациентам рекомендовали принимать лекарство во время еды, поскольку это уменьшает тошноту, связанную с использованием милнаципрана. Наиболее важным побочным эффектом считается повышение артериального давления и частоты сердечных сокращений, наблюдаемое у некоторых, но не у всех пациентов, принимающих милнаципран. На фоне терапии милнаципраном может усилиться суицидальная активность и появиться нарушения поведения. Из побочных эффектов чаще встречается тошнота, рвота, головная боль, запоры, головокружение, нарушение сна, гипергидроз, подъем артериального давления, задержка мочеиспускания и нарушения эрекции. При длительной терапии милнаципраном может возникнуть серотониновый синдром, редко гепатотоксичность, маниакальные состояния, суицидальные мысли, двоение в глазах и закрытоугольная глаукома. Для лечения запоров рекомендуется магнезия. При сексуальных нарушениях возможно их купирование альфа-адренергическими антагонистами (буспирон, амантадин, бупропион, миртазапин, гинкго билоба). Рекомендуется медленное наращивание доз препарата, также как и его постепенная отмена. Как и другие антидепрессанты, милнаципран может увеличивать суицидальность у пациентов, особенно у детей, подростков и молодых людей. Из-за норадренергических эффектов лечение милнаципраном также рекомендуется пациентам с дизурией в анамнезе. Милнаципран может вызывать мидриаз и противопоказан пациентам с неконтролируемой узкоугольной глаукомой. Однако, как и в случае с другими препаратами этого класса, пациентам, прекращающим длительное лечение милнаципраном, рекомендуется снижение дозы и мониторинг симптомов отмены.
Сравнительная эффективность милнаципрана
Почему при лечении депрессии необходимо воздействие на рецепторы серотонина и норадреналина?
Специалистам известна связь между моноаминовыми нейротрансмиттерами в мозге, норэпинефрином (NE) и серотонином (5-гидрокситриптамин, 5-HT) и симптомы основного депрессивного расстройства. Считается, что эти симптомы связаны с увеличением или уменьшением специфических моноаминов, что подразумевает участие в патогенез депрессии определенных нейрохимических механизмов.
Чем отличается милнаципран от имипрамина по своим эффектам?
Клинические исследования показали, что милнаципран обладает эффективностью, сравнимой с трициклическими антидепрессантами, и превосходит селективные ингибиторы обратного захвата серотонина при тяжелой депрессии. По некоторым данным, по своей эффективности милнаципран почти эффективен имипрамину, но лишь в дозах 50 или 100 мг. при двухразовом приеме в день, однако, значительно лучше переносится пациентов, чем последний. По некоторым данным милнаципран обладает такой же эффективностью при купировании тревожно-депрессивного расстройства, как и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, аналогичное можно сказать и о дулоксетине, в частности, сравнивая его с флуоксетином и пароксетином. Можно отметить позитивный эффект дулоксетина при болях различного генеза и фибромиалгии, в частности.
Какое соотношение влияния милнаципрана, дулоксетина и венлафаксина на рецепторы серотонина и норадреналина?
Милнаципран имеет наиболее сбалансированное соотношение потенции для ингибирования обратного захвата двух нейротрансмиттеров по сравнению с другими препаратами группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (1:1,6 для милнаципрана, 1:10 для дулоксетина и 1:30 для венлафаксина), а в некоторых исследованиях было показано, что милнаципран ингибирует норэпинефрин с большей эффективностью, чем серотонина (2,2:1). В исследовании in vitro, сравнивающем эффекты различных селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина на захват моноаминов и сродство связывания транспортеров в линиях клеток человека, было обнаружено, что милнаципран ингибирует обратный захват норадреналина примерно в три раза большей эффективностью, чем обратный захват серотонина. Эти данные in vitro отличают милнаципран от других препаратов своей группы (дулоксетин и венлафаксин), которые более эффективно ингибируют обратный захват серотонина, чем обратный захват норэпинефрина. В исследовании перевязки нервов, в котором сравнивали пароксетин, мапротилин (тетрациклический антидепрессант с сильным ингибированием норадренергического обратного захвата) и милнаципран, эффекты на аллодиническое поведение наблюдались только с милнаципраном.
Какое влияние оказывает милнаципран на NMDA-рецепторы?
Милнаципран хорошо переносится, с низким потенциалом фармакокинетического лекарственного взаимодействия. У милнаципрана не обнаружена аффинность по отношению к рецепторам дофамина, гамма-аминомасляной кислоте, а также к мускариновым, опиатным адренергическим рецепторам и ионным каналам Ca2+, Na+, K+, Cl-. Однако, он может модулировать NMDA-рецепторы и в небольших дозах проявлять антиноцицептивный (обезболивающий) эффект. Вероятно, у венлафаксина и дулоксетина влияние на транспортер серотонина является доминантным, в то время, как у милнаципрана оно эквивалентно в отношении как транспортеров серотонина так и норадреналина (левомилнаципран демонстрирует несколько большую активность ингибитора в отношении транспортера норадреналина, чем серотонина). Милнаципран, таким образом, может быть терапией первой линии, подходящей для пациентов с депрессией. В сравнительном аспекте можно сказать, что трициклические антидепрессанты хотя и являются одними из наиболее эффективных доступных антидепрессантов, отличаются плохой переносимостью в обычных рекомендуемых дозах и токсичностью при передозировке. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина переносятся лучше, чем последние препараты, но у них есть свои специфические проблемы, такие как обострение сексуальной дисфункции, взаимодействие с совместно назначаемыми лекарственными средствами и, для многих, синдром отмены.
Взаимодействие милнаципрана с другими препаратами
Почему милнаципран сравнительно хорошо сочетается с другими препаратами?
Потенциал для милнаципрана фармакокинетических лекарственных взаимодействий ограничен из-за низкого связывания с белками плазмы (13%), низкого метаболизма в печени и минимального взаимодействия с системой цитохрома P450.
С какими препаратами и почему опасно сочетание милнаципрана?
Из-за возможности развития серотонинового синдрома или злокачественного нейролептического синдрома, которые могут возникать при приеме препаратов этого класса, одновременный прием милнаципрана с серотонинергическими препаратами (например, триптаны), антипсихотиками, антагонистами дофамина, препаратами, активными в отношении центральной нервной системы требует особой осторожности. Следует также предостеречь от некоторых сердечно-сосудистых препаратов (например, дигоксина, клонидина) или катехоламинов (например, адреналина, норадреналина); одновременный прием с ингибиторами моноаминоксидазы также противопоказан на фоне терапии милнаципраном.
Почему прием милнаципрана может спровоцировать появление мании?
Несмотря на то, что активация мании или гипомании не наблюдалась в клинических исследованиями милнаципрана при лечении фибромиалгии, такие события были зарегистрированы у пациентов, получавших аналогичные препараты от расстройств настроения; Таким образом, рекомендуется с осторожностью применять милнаципран пациентам с манией в анамнезе.
Выводы
Милнаципран ингибирует обратный захват норадреналина примерно в три раза большей эффективностью, чем обратный захват серотонина.
Милнаципран обладает эффективностью, сравнимой с трициклическими антидепрессантами, и превосходит селективные ингибиторы обратного захвата серотонина при тяжелой депрессии и при лечении фибромиалгии.
Взаимодействие милнаципрана с другими препаратами ограничено из-за низкого связывания с белками плазмы, низкого метаболизма в печени и минимального взаимодействия с системой цитохрома P450.
При лечении милнаципраном следует контролировать уровень артериального и внутриглазного давления.
Наиболее частым побочным эффектом милнаципрана считается тошнота, однако, он может повысить риск суицида.
Литература
Ejaz K., et.al. Pain Management in Fibromyalgia: Evaluating the Roles of Pregabalin, Duloxetine, and Milnacipran. Cureus. 2024 Dec; 16(12): e76631.
Puozzo, C., & Leonard, B. E. (1996). Pharmacokinetics of milnacipran in comparison with other antidepressants. International clinical psychopharmacology, 11, 15-28.