Терминология
Что понимается под терминами «нормотимики» и «стабилизаторы настроения»?
«Нормотимиками» или «стабилизаторами настроения» следует считать препараты, обладающие терапевтическим потенциалом для лечения депрессии и маний, а также способные оказывать профилактический эффект в отношении рецидива этих психопатологических синдромов. Некоторые авторы рассматривают «нормотимики», как те препараты, которые можно использовать при лечении биполярного аффективного расстройства, как во время его обострений, так и в период между ними. Иными словами, «нормотимики» в этом контексте показывают эффект на маниакальные и/или депрессивные симптомы во время острого эпизода биполярного расстройства и способны к профилактике маниакальных и/или депрессивных фаз. Для обозначения такого фармакологического действия был предложен французский термин «тиморегулятор» («thymoregulatrice»), который также можно трактовать, как "нормализующий настроение" или "нормотимик" (Lambert P., et al., 1971).
Как можно оценить эффективность «нормотимиков»?
Для того, чтобы оценить эффективность стабилизатора того или иного настроения следует его назначать в виде монотерапии (одним препаратом), а продолжительность приема должна составлять не менее одного года, причем, эти препараты не должны вызывать или усиливать маниакальные, депрессивные эпизоды или смешанные состояния (Rybakowski J., 2023). Следовательно, к нормотимикам нельзя относить типичные антипсихотики, которые могут вызывать депрессию, а также антидепрессанты, которые способны вызвать манию.
История
Какую роль сыграл литий в терапии маниакально-депрессивного психоза?
60 лет назад появилась статья, впервые о возможности предотвращения рецидивов расстройств настроения с помощью солей лития. Автором статьи был британский психиатр Джеффри Филип Хартиган (1917–1968), известный как «Тоби», работавший в больнице Св. Августина в Чартэм-Дауне (Hartigan G., 1963). Эта публикация появилась через 14 лет после статьи австралийского психиатра Джона Кейда, доказавшего терапевтический эффект лития при маниакальных состояниях (Cade J., 1949). Позже были отмечены эффект лития, как антидепрессанта и его способность усиливать действия антидепрессантов (De Montigny C.,1981).
Какой нормотимик наиболее эффективен при лечении биполярного аффективного расстройства?
В ХХI веке профилактическая эффективность лития при биполярном аффективном расстройстве была убедительно подтверждена в трех мета-анализах. Они показали превосходство лития над плацебо в предотвращении всех видов рецидивов, особенно маниакальных, но также и депрессивных (Severus E., et al., 2014). В 2018 году было доказано, что монотерапия литием была профилактически более эффективной при биполярном расстройстве, чем монотерапия любым другим нормотимиком (Kessing L., et al., 2018).
Почему психиатры стали использовать противосудорожные препараты для лечения биполярного аффективного расстройства?
В начале прошлого века психиатры показали, что некоторые противосудорожные препараты могут обладать свойствами стабилизаторами настроения. Французские исследователи под руководством Пьера Ламбера, обнаружили, что амид вальпроевой кислоты способен оказывать антиманиакальное и профилактическое по отношению к рецидивам действие при биполярном расстройстве. Позже амид вальпроевой кислоты больше не использовался, а применялась эквимолярная комбинация вальпроата натрия и вальпроевой кислоты, получившая название «дивалпроекс» (депакин). Кроме того, выяснилось, что помимо стойкой антиманиакальной активности этого препарата был продемонстрирован и его профилактический эффект в предотвращении рецидивов биполярного расстройства, аналогичный эффекту лития.
На какие симптомы биполярного расстройства больше всего влияет карбамазепин и его современные версии?
Карбамазепин - противосудорожный препарат, обладающий эффектами нормотимика (в настоящее время, есть более безопасные препараты этой линии: окскарбазепин и эсликарбазепин). В 1973 году, в работе японских психофармакологов, под руководством Теруо Окума (1926–2010) было показано, что антиманиакальный эффект карбамазепина наблюдался у 52% пациентов, а профилактическая активность против маниакальных и депрессивных эпизодов - у 74% и 52% пациентов соответственно (Okuma T., et al., 1973). В 90-е годы ХХ столетия карбамазепин стал вторым после лития лекарством, используемым для профилактики рецидивов аффективных расстройств.
Какой из противосудорожных препаратов эффективен при лечении смешанных аффективных состояниях?
Германские исследователи обнаружили, что литий более эффективен при «классических» формах биполярного расстройства, тогда как карбамазепин более эффективен при атипичных формах, например, при сопутствующих психических расстройств или бреде, "несоответствующем настроению" (Kleindienst N., Greil W., 2000). Позже была продемонстрирована антиманиакальная и профилактическая эффективность окскарбазепина при биполярном расстройстве, причем, некоторые фармакокинетические свойства и побочные эффекты этого препарата были более благоприятными, чем у карбамазепина.
Какие препараты называют «нормотимиками» первого поколения?
Можно разделить «нормотимики» на два поколения в зависимости от хронологии их появления в арсенале психиатра. Стабилизаторы настроения первого поколения, такие как литий, вальпроаты и карбамазепин, появились в 60-х и 70-х годах прошлого века.
Какие препараты относят к «нормотимикам» второго поколения?
Стабилизаторы второго поколения появились в продаже со второй половине 90-х годов ХХ века в хронологическом плане с открытием свойств стабилизации настроения клозапином. В эту группу лекарств входят атипичные антипсихотики, такие (помимо клозапина), оланзапин, кветиапин, арипипразол и рисперидон, а противосудорожный препарат - ламотриджин. Недавно в качестве кандидата на роль стабилизатора настроения был предложен антипсихотик - луразидон. Несколько других атипичных нейролептиков, противосудорожных препаратов и мемантин показали некоторую пользу в лечении и профилактике биполярного расстройства; однако они не в полной мере соответствуют приведенным вначале критериям, предложенным для стабилизаторов настроения.
Механизм действия нормотимиков
Как различаются между собой стабилизаторы настроения по своему влиянию на медиаторы возбуждения и торможения мозга?
Вальпроаты оказывают неспецифическое влияние на рецепторы гамма-аминомасляной кислоты (GABA), в меньшей степени проявляют неспецифический эффект в отношении глутамата (GLU); карбамазепин, также как и окскарбазепин, отличается сравнительно слабым неспецифическим эффектом по отношению к GABA; ламотриджин, также как и габапентин, прегабалин и рилузол в первую очередь влияет на выделение GLU, проявляя к последнему медиатору неспецифическое действие.
В чем отличия действия разных нормотимиков в своем влиянии на ионные каналы?
«Нормотимики» проявляют различный эффект в отношении ионных каналов и других биохимических мишеней, так, например, вальпроаты отличаются неспецифическим эффектом по отношению вольтаж-чувствительным каналам натрия, карбамазепин, ламотриджин и окскарбазепин - к альфа блоку этих каналов. Блокаторы каналов кальция влияют на L-каналы VSCC (вольтаж-сенситивные каналы кальция), габапентин и прегабалин на альфа-2 дельта VSCC (вольтаж-сенситивные каналы кальция), а на синаптические везикулы - леветирацетам.
Побочные эффекты нормотимиков
Какой стабилизатор настроения в большей степени способен вызвать инсульт?
Стабилизаторы настроения в значительной степени связаны с повышенным риском развития инсульта у пациентов с биполярным расстройством. Среди стабилизаторов настроения лечение карбамазепином имеет наибольший риск развития инсульта, в частности, его ишемического типа. Кроме того, прием вальпроевой кислоты повышает риск геморрагического инсульта. Напротив, лечение литием и ламотриджином существенно не повышает риск любого типа инсульта.
Тератогенные эффекты нормотимиков
Какие тератогенные эффекты обнаружены у лития, вальпроата и карбамазепина?
Стабилизаторы настроения, литий, и несколько противоэпилептических препаратов, могут неблагоприятно влиять на развивающийся эмбрион и плод. В то время, как вальпроевая кислота, карбамазепин и топирамат являются тератогенными и также могут влиять на постнатальное развитие, более новые противоэпилептические препараты и стабилизаторы настроения, ламотриджин и леветирацетам, по-видимому, безопасны во время беременности и, по-видимому, не имеют долгосрочного влияния на мозг плода и не вызывают повреждения нервной системы. Литий может увеличить частоту риска возникновения сердечных аномалий, особенно аномалии Эбштейна, что диктует необходимость проведение эхокардиографии эмбриона в середине триместра.
Насколько опасны для развития плода антипсихотики?
Антипсихотики более безопасны для развивающегося плода и, похоже, не вызывают задержки развития. Однако, эти препараты, как и некоторые антидепрессанты могут вызывать перинатальные симптомы отмены и трудности адаптации новорожденных. Так, в нескольких ранних исследованиях было продемонстрировано небольшое увеличение частоты основных аномалий плода после лечения трициклическим антидепрессантом матерей, страдающих биполярным расстройством, но в большинстве современных литературных данных показана их относительная безопасность при беременности. Данные о развитии потомства матерей, получавших во время беременности даже трициклические антидепрессанты также обнадеживают.
Отдельные стабилизаторы настроения
Клозапин
Систематический обзор и мета-анализ, проведенные в 2020 году, показали, что терапевтический эффект клозапина при мании равен эффекту других антипсихотиков и даже лучше у пациентов, резистентных к лечению (Delgado A., et al., 2020).
Кветиапин
Какой из антипсихотиков наиболее эффективен при лечении и профилактики биполярного расстройства?
Антипсихотики второго поколения в первую очередь предотвращают маниакальные рецидивы, тогда как монотерапия кветиапином эффективна для предотвращения как маниакальных, так и депрессивных эпизодов. В большинстве руководств для лечения биполярной депрессии предлагается монотерапия кветиапином. Этот антипсихотик также можно использовать для повышения эффективности антидепрессантов как при биполярной, так и при униполярной депрессии, резистентной к лечению.
Какие дозы кветиапина используются при купировании маниакального синдрома?
В плацебо-контролируемых исследованиях кветиапин в дозе 300 или 600 мг/день оказался эффективным при лечении депрессии при биполярном аффективном расстройстве типа I или типа II. При маниакальном состоянии монотерапия кветиапином эффективна в дозах 400–800 мг/день, причем, такая эффективность аналогична эффективности лития (Ketter T.A., et al., 2007).
Можно ли сочетать терапию кветиапином с литием и валпроатом?
При рецидивах депрессии монотерапия кветиапином была столь же эффективна, как и литием, причем, при сочетании кветиапина с литием рецидивы не возникали у 80%, а при применении вальпроата - у 78,3% пациентов (Altamura A., et al., 2008).
Арипипразол
Какие показания к назначению арипипразола как нормотимика?
Арипипразол в дозах 15–30 мг/день оказывает антиманиакальный эффект. Дальнейшие исследования показали, что терапевтическая эффективность арипипразола аналогична литию.
При каких вариантах депрессии и в каких дозах арипипразол назначается в качестве дополнения к антидепрессантам?
Арипипразол в небольших дозах (5–10 мг/день) используется для повышения эффективности антидепрессантов в случае их недостаточного результата и рекомендовался для дополнения к антидепрессантам при лекарственно-резистентной депрессии.
Оланзапин
Какой атипичный антипсихотик обладает наиболее выраженным антиманиакальным эффектом?
По данным сравнительного анализа, оланзапин демонстрирует лучший профиль эффективности и переносимости среди антиманиакальных препаратов.
С каким антидепрессантом стоит сочетать оланзапин при лечении биполярной депрессии?
При биполярной депрессии оланзапин оказывал значительный терапевтический эффект в сочетании с флуоксетином. Также была продемонстрирована эффективность комбинированного лечения оланзапином и флуоксетином лекарственно-резистентной депрессии и психотической депрессии при биполярном и униполярном расстройстве настроения (Citrome L., et al., 2011).
Ламотриджин
Какой нормотимик демонстрирует наиболее выраженный эффект антидепрессанта?
Среди всех препаратов, стабилизирующих настроение, ламотриджин оказывает наиболее мощное антидепрессивное действие и поэтому считается «стабилизатором настроения снизу». Ламотриджин эффективен при лечении биполярной депрессии. Благоприятные эффекты ламотриджина были также описаны при лечении кратковременной рекуррентной депрессии.
Какой стабилизатор настроения применяется при быстрой смене фаз?
Об эффектах ламотриджина сообщалось также при быстрой смене фаз биполярного расстройства. Профилактический эффект ламотриджина отличается от действия лития и клозапина и может быть получен у пациентов с хроническими депрессивными эпизодами, быстрыми сменами фаз и сопутствующими тревожными состояниями, например, паническим расстройством (Passmore M., et al., 2003).
Топирамат
Какие показания для назначения топирамата?
Противосудорожный препарат топирамат также используется для стабилизации настроения, в связи с его действием, направленным против маний. Топирамат также можно рассматривать как отдельный препарат или лекарство для дополнительного лечения вместе с другим нормотимиком. Топирамат продемонстрировал эффект при лечении при алкогольной зависимости и некоторых расстройств тревожного спектра. В литературе отмечен его положительный эффект в отношении снижения веса.
Мемантин
Почему мемантин можно рассматривать как стабилизатор настроения
Мемантин является препаратом, улучшающим когнитивные функции и действующим главным образом через глутаматергический NMDA-рецептор. Этот препарат также может применяться в качестве вспомогательного средства при лечении и профилактике расстройств настроения. Итальянские исследователи в ходе лечения пациентов с резистентным к терапии расстройством пищевого поведения показали, что дополнительный прием мемантина связан с клинически значимым антиманиакальным и стабилизирующим настроение эффектом, с отличным профилем безопасности и переносимости.
Литература
Altamura A.C., Mundo E., Dell'Osso B., Tacchini G., Buoli M., Calabrese J.R. Quetiapine and classical mood stabilizers in the long-term treatment of Bipolar Disorder: A 4-year follow-up naturalistic study. J. Affect. Disord. 2008.110.135–141.
Cade J.F.K. Lithium salts in the treatment of psychotic excitement. Med. J. Aust. 1949.36:349–352.
Citrome L. Olanzapine-fluoxetine combination for the treatment of bipolar depression. Expert Opin. Pharmacother. 2011.12.2751–2758.
De Montigny C., Grunberg F., Mayer A., Deschenes J.P. Lithium induces rapid relief of depression in tricyclic antidepressant nonresponders. Br. J. Psychiatry. 1981.138.252–256.
Delgado A., Velosa J., Zhang J., Dursun S.M., Kapczinski F., de Azevedo Cardoso T. Clozapine in bipolar disorder: A systematic review and meta-analysis. J. Psychiatr. Res. 2020.125:21–27.
Hartigan G.P. The use of lithium salts in affective disorders. Br. J. Psychiatry. 1963.109.810–814.
Kessing L.V., Bauer M., Nolen W.A., Severus E., Goodwin G.M., Geddes J. Effectiveness of maintenance therapy of lithium vs. other mood stabilizers in monotherapy and in combinations: A systematic review of evidence from observational studies. Bipolar Disord. 2018.20.419–431.
Ketter T.A., Jones M., Paulsson B. Rates of remission/euthymia with quetiapine monotherapy compared with placebo in patients with acute mania. J. Affect. Disord. 2007.100. ((Suppl. 1)):S45–S53.
Kleindienst N., Greil W. Differential efficacy of lithium and carbamazepine in the prophylaxis of bipolar disorder: Results of the MAP study. Neuropsychobiology. 2000.42((Suppl. 1)):2–10.
Lambert P.A., Borselli S., Marcou G., Bouchardy M., Cabrol G. Action thymorégulatrice a long terme de Depamide dans la psychose maniaco-dépressive. Ann. Med. Psychol. 1971.2:442–447
Okuma T., Kishimoto A., Inue K., Hisashi M., Atsushi O., Toji M., Nakao T., Chikara O. Anti-manic and prophylactic effect of carbamazepine (Tegretol) on manic depressive psychosis. Psychiatry Clin. Neurosci. 1973;27:283–297
Passmore M.J., Garnham J., Duffy A., MacDougall M., Munro A., Slaney C., Teehan A., Alda M. Phenotypic spectra of bipolar disorder in responders to lithium versus lamotrigine. Bipolar Disord. 2003;5:110–114.
Rybakowski J. Mood Stabilizers of First and Second Generation. Brain Sci. 2023 May; 13(5): 741.
Severus E., Taylor M.J., Sauer C., Pfennig A., Ritter P., Bauer M., Geddes J.R. Lithium for prevention of mood episodes in bipolar disorders: Systematic review and meta-analysis. Int. J. Bipolar Disord. 2014;2:15
Zarate C.A., Jr., Tohen M., Banov M.D., Weiss M.K., Cole J.O. Is clozapine a mood stabilizer? J. Clin. Psychiatry. 1995.56:108–112.