История
Когда пароксетин был выведен на фармацевтический рынок и почему психиатры стали отказываться от его назначения?
Пароксетин, также известный под торговыми названиями Paxil, Pexeva, Seroxat, Sereupin, впервые появился на фармацевтическом рынке в 1992 году. Однако, к концу 1990-х годов пароксетин стали связывать с плохим взаимодействием с другими препаратами, побочными эффектами и сложностью, как с началом, так и отменой.
Показания к назначению пароксетина
Какие расстройства тревожного спектра можно лечить с помощью пароксетина?
Пароксетин, как антидепрессант активно назначался при лечении депрессии и расстройств тревожного спектра и быстро занял свою нишу среди антидепрессантов. Пароксетин эффективен при лечении генерализованного тревожного и панического расстройств, синдрома посттравматического стрессового расстройства, социальной фобии, предменструального дисфорического расстройства и расстройств обсессивно-компульсивного спектра.
В каких случаях назначают пароксетин неврологи?
Пароксетин также использовали при лечении диабетической нейропатии, обмороков и хронической головной боли (Patetsos E., et al., 2016).
Побочные эффекты пароксетина
Какие побочные эффекты в области сексульной сферы типичны для пароксетина?
Пациенты, принимающие пароксетин часто жалуются на сексуальные проблемы, особенно на раннем этапе лечения, но, вероятно, и на фоне продолжающегося лечения. Было зафиксировано влияние пароксетина на мужскую фертильность.
Какое влияние оказывает пароксетин на проводимость сердечной мышцы?
Пароксетин на вызвает удлинение интревала QTс у здоровых людей в терапевтически значимых дозах
Какое влияние оказывает пароксетин на беременность и развитие плода?
Способность вызывать врожденные дефекты, гестационную гипертензию, удлинение интервала QT у младенцев, гиперпролактинемию, когнитивные нарушения у пожилых людей.
Почему пароксетин не стоит назначать детям и подросткам?
В зарубежных странах пароксетин входит в пятерку наиболее часто используемых препаратов от депрессии у детей (Stone K., et.al., 2003). Однако, следует помнить, что лечение депрессии у детей первой линии – это немедикаментозная терапия. Известны такие побочные эффекты пароксетина, как увеличение веса и суицидальность, агрессия и акатизия у детей и подростков.
Почему пароксетин может вызвать рак груди?
К началу 1990-х годов исследования на животных показали, что антидепрессанты увеличивают частоту и рост рака груди у мышей.
В начале XXI столетия были опубликованы исследования «случай-контроль» и обзоры антидепрессантов, касающиеся рака груди. Одни авторы утверждали, что нет связи между употреблением антидепрессантов и раком груди, в то время как другие исследователи пришли к выводу, что существует связь между антидепрессантами и риском рака груди. В исследовании 2006 г. Chien et al. пришли к выводу, что существуют ограниченные доказательства того, что когда-либо использование антидепрессантов связано с общим риском рака груди. Однако они обнаружили, что антидепрессанты этой группы могут повышать риск опухолей, отрицательных по отношению к рецепторам прогестерона, рецепторам эстрогена и рецепторам отрицательного рецептора прогестерона. Почти 30% исследователей сообщили о связи между антидепрессантами и раком. 67% исследований сообщили об отсутствии ассоциации или антипролиферативного эффекта. Таким образом, клинические данные неоднозначны с точки зрения связи между приемом антидепрессантов и раком груди или яичников. Исследователи предположили, что это увеличение заболеваемости и рост опухоли, возможно, связан с ингибированием ферментов (например, изофермента CPY450 2D6), которые участвуют в метаболизме канцерогенов и эстрогенов, что приводит к увеличению их концентрации, что связано с раком груди. Еще одной причиной онкогенеза является повышенное ингибирование высвобождения дофамина в лактотрофах гипофиза, приводящее к растормаживанию продукции пролактина и его повышенному уровню. Не стоит использовать пароксетин в качестве терапии первой линии у пациенток, ранее не принимавших антидепрессанты, особенно женщин с семейным анамнезом рака груди, поскольку этот препарат способствует появлению последнего.
Механизм фармакологического действия
На какие рецепторы и транспортеры воздействует пароксетин?
Помимо того, что пароксетин является ингибитором обратного захвата серотонина, он также обладает легкими норадренергическими эффектами за счет ингибирования обратного захвата норадреналина и способен активировать пациентов, что часто помогает депрессивным пациентам с сонливостью. Пароксетин имеет самое высокое известное сродство к транспортеру серотонина (0,13 наномоль) из всех используемых в настоящее время антидепрессантов.
Режим дозирования
В чем специфика титрования дозы приема пароксетина?
При лечении пароксетином всегда стоит медленно повышать дозу этого препарата, и также постепенно уменьшать ее в процессе его отмены. При переходе на другой антидепрессант, пароксетин необходимо перекрестно и медленно менять на другой препарат.
Фармакокинетика пароксетина и риск онкологического заболевания
Какие ферменты цитохромоксидазы подвергают метаболизму пароксетин?
Пароксетин имеет самую высокую константу ингибирования изофермента P450 2D6 из всех антидепрессантов (Ki = 0,065–4,65 мкмоль). Это высокое сродство объясняет и его высокий профиль ингибирующего взаимодействия с субстратами для 2D6. Сильное ингибирование 2D6 пароксетином также означает, что происходит значительное ингибирование метаболизма канцерогенных субстратов 2D6, что подразумевает повышенную вероятность онкогенеза. Так пароксетин был связан с увеличением риска заболеваемости раком груди у женщин, принимавших его в течение четырехлетнего периода. Канадское эпидемиологическое исследование приема антидепрессантов и рака груди показало, что у пароксетина отношение шансов для рака груди у женщин, лечившихся от депрессии и/или тревожности в течение четырехлетнего периода, составляло 7,2. Это было в несколько раз выше, чем у любого другого антидепрессанта, включая трициклические антидепрессанты, которые, как было установлено, имели средний OR 2,0. Пароксетин также является мощным ингибитором 3A4.
Почему пароксетин нельзя сочетать с тамоксифеном?
Особенно опасно одновременное использование пароксетина с тамоксифеном, которое увеличивает риск смерти от рака груди в течение пятилетнего периода у женщин, принимающих оба препарата. Если женщина имеет семейную историю рака молочной железы (мать, сестры, бабушки или тети) или положительный результат теста на BRCA1 или BRCA2, после консультации с гинекологом стоит прекратить прием пароксетина.
Почему пароксетин препятствует развитию рака толстой кишки?
Лечение пароксетином снижало жизнеспособность клеток рака толстой кишки, что было связано с заметным усилением апоптоза в обеих клеточных линиях. Кроме того, пароксетин эффективно ингибировал образование колоний и образование трехмерных сфероидов. Возможно, механизм действия пароксетина может заключаться в ингибировании двух основных рецепторных тирозинкиназ – MET и ERBB3, что приводит к подавлению активации AKT, ERK и p38 и индукции путей JNK и каспазы-3 (Won‐Jun Jang, et al., 2019). Кроме того, как ингибитор GRK2, пароксетин усиливает экспрессию S1PR1 на Т-клетках, способствуя выходу Т-клеток из костного мозга и облегчая их инфильтрацию в глиобластому для оказания противоопухолевого действия (Wang T, et al., 2023).
Какое влияние оказывает пароксетин на SPOP?
Опухолевые клетки часто повышают экспрессию PD-L1, и этот повышенный уровень PD-L1 взаимодействует с рецепторами PD-1 на Т-клетках, что приводит к нарушению эффекторной функции Т-клеток и значительному снижению их способности уничтожать опухолевые клетки. Пароксетин может функционировать как ингибитор иммунных контрольных точек, воздействуя на SPOP с целью деградации PD-L1 и усиления противоопухолевого иммунитета. Это обеспечивает новую теоретическую основу для использования пароксетин в лечении колоректального рака и рака легких, а также открывает перспективы для перепрофилирования других препаратов в противораковой терапии (Sun C, et.al., 2018).
Литература
Nevels P. Paroxetin -The Antidepressant from Hell? Probably Not, But Caution Required.Psychopharmacology Bulletin 46(1):77-104 (2016)
Patetsos E., Horjales-Araujo E. Treating Chronic Pain with SSRIs: What Do We Know? Pain Res. Manag. 2016
Stone K.J., Viera A.J., Parman C.L. Off-label applications for SSRIs. Am. Fam. Physician. 2003;68:498–504.
Sun C, Mezzadra R, Schumacher TN. Regulation and function of the PD-L1 checkpoint. Immunity. 2018;48:434–52.
Wang T, et al. Reversing T cell dysfunction to boost glioblastoma immunotherapy by Paroxetine-Mediated GRK2 Inhibition and Blockade of multiple checkpoints through biomimetic nanoparticles. Adv Sci (Weinh). 2023;10:e2204961.
Won‐Jun Jang, Sung Keun Jung, Tam Thuy Lu Vo, Chul‐Ho Jeong. Anticancer activity of paroxetine in human colon cancer cells: Involvement of MET and ERBB3. J Cell Mol Med. 2019 Feb; 23(2): 1106–1115