5
Оценка: 5 (голосов: 1)

Сертралин и его энантиомеры

К какой химической группе веществ относится сертралин?

Сертралин представляет собой вторичный амин с двумя хиральными центрами. Сильный цис-(1S,4S)-энантиомер используется в качестве антидепрессанта в таблетках или пероральном растворе, хотя (1R,4R)-энантиомер также ингибирует обратный захват серотонина (Koe B., et al., 1983).

История

Когда сертралин появился на фармацевтическом рынке?

Пароксетин и сертралин были одними из первых селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, одобренных для клинического применения, и доступны с начала 1990-х годов.

Показания

Какие показания к назначению сертралина?

Сертралин, селективный ингибитор обратного захвата серотонина, обычно назначают для лечения нескольких психических расстройств, включая большое депрессивное расстройство, паническое расстройство, генерализованные и социальные тревожные расстройства, а также обсессивно-компульсивное расстройство.

Какое влияние оказывает сертралин на предменструальное дисфорическое расстройство и на прекращение курения?

При предменструальном дисфорическом расстройстве прием сертралина было связано со значительно большим уменьшением симптомов раздражительности, чем при применении плацебо. Аналогичным образом, использование сертралина было связано с меньшей раздражительностью по сравнению с плацебо у курильщиков с депрессией в анамнезе, которые прекращали курение (Covey L., et al., 2002).

Можно ли лечить последствия черепно-мозговой травмы сертралином?

Более 50% пациентов с последствиями черепно-мозговой травмы могут страдать тяжелым депрессивным расстройством, но до сих пор неясно, какие лучше всего использовать антидепрессанты для лечения депрессии в этом случае. Исследования показывают, что селективный ингибитор обратного захвата серотонина сертралин более эффективен в предотвращении, а не лечении депрессии у людей с последствиями черепно-мозговой травмы. В 2016 JAMA Psychiatry опубликованные исследования показали, что когда сертралин был использован в качестве профилактического средства вскоре после черепно-мозговой травмы, только у 6% больных, принимавших лекарства (100 мг/сут), развилась депрессия после 24 недель терапии, по сравнению с 22% в группе пациентов, получавших плацебо. В то же время, при лечении сертралином более половины пациентов имели умеренные и тяжелые последствия черепно-мозговой травмы, в то время как в исследовании по профилактике почти 80% имели умеренной степени выраженности эти последствия. Сертралин более эффективным в тех случаях, когда черепно-мозговая травма не носит тяжелого характера.

Сертралин во время беременности и влияние на плод

Какое влияние на развитие плода оказывает прием сертралина беременной женщиной?

Исследователи предположили, что серотонин может способствовать пролиферации клеток сердца плода, а ненормальные уровни серотонина или злоупотребление блокаторами обратного захвата серотонина могут изменить развитие сердца. Несколько исследований показали, что сертралин увеличивает риск сердечно-сосудистых пороков развития у младенцев, в то время как другие исследования не обнаружили никакой корреляции вообще. Очень частые побочные реакции, связанные с плодом, подвергшимся воздействию сертралина во время беременности, указаны в инструкциях: диспноэ, цианоз, апноэ, судороги, нестабильная температура тела, трудности с кормлением, рвота, гипогликемия, гипотония, повышенный мышечный тонус, гиперрефлексия сухожилий, тремор, нервозность, раздражительность и постоянный плач.

Механизм фармакологического действия сертралина

Механизм действия сертралина в нервной системе млекопитающих хорошо охарактеризован: он блокирует транспортер 5-гидрокситриптамина (5-HT) и ингибирует обратный захват 5-HT в пресинаптическую клетку. Сертралин не ингибирует ни захват норадреналина, ни активность моноаминоксидазы и не обладает значительной антихолинергической активностью (Åberg-Wistedt, A.,1989). Сертралин классифицируется как селективный ингибитор обратного захвата серотонина, который избирательно ингибирует обратный захват серотонина на пресинаптической мембране, тем самым увеличивая концентрацию серотонина в щели синапса и усиливая центральную 5-гидрокситриптаминергическую нейронную активность. Серотонин играет решающую роль в регуляции настроения, личности и бодрствования в центральной нервной системе, поэтому блокирование обратного захвата серотонина очень полезно при таких расстройствах, как депрессия и паническое расстройство.

Фармакокинетика сертралина

Какой период полувыведения сертралина и его терапевтический диапазон?

Сертралин медленно всасывается, пиковые концентрации (C max) достигаются через 4–10 часов после приема внутрь, а период полувыведения составляет 24–32 часа у детей, подростков и взрослых. Терапевтический диапазон концентраций сертралина пока не установлен, но предположительно составляет 10–150 нг/мл. Предполагается, что концентрации ниже 10 нг/мл снижают эффективность, тогда как концентрации выше 150 нг/мл могут увеличить риск токсичности. Хронофармакокинетические исследования показывают, что время суток, когда принимается сертралин, не влияет на фармакокинетические параметры. Прием сертралина с пищей может увеличить пиковую концентрацию (C max) на 25%, но концентрации в плазме и площадь под кривой (AUC) между группами натощак и после приема дозы через 12 часов после приема сопоставимы (Ronfeld R., et al., 1997).

Какой активный метаболит сертралина и в какой период времени после начала приема сертралина он достигает пиковой концентрации в плазме крови?

Десметилсертралин, активный метаболит сертралина, имеет период полувыведения 56–120 часов и достигает пиковой концентрации в плазме через 8–10 часов после приема (Hamelin B., et al., 1996).

Какие ферменты печени метаболизирует сертралин?

Сертралин оказывает минимальное ингибирующее действие на основные ферменты цитохрома P450 (CYP450), умеренно ингибируя изоформу CYP2D6 и незначительно влияя на CYP1A2, CYP3A3/4, CYP2C9 и CYP2C19. Существует значительная межиндивидуальная вариабельность концентраций в плазме у пациентов, принимающих одну и ту же дозу сертралина, что может быть частично обусловлено различной экспрессией CYP3A4/5 и генетической вариабельностью CYP2C19 (Rudberg I., et al., 2008). Эта вариабельность способствует слабой связи между дозой и концентрацией сертралина в плазме (MacQueen G., et al., 2001).

Какое влияние оказывает длительное лечение сертралином на тромбоциты и содержание серотонина в крови?

Сертралин показал заметное снижение уровня 5-HT от исходного уровня как на первой, так и на четвертой неделе исследования, что значительно больше, чем в группе плацебо. Это говорит о влиянии сертралина на уровни 5-HT в крови и, скорее всего, отражает ингибирование транспортера 5-HT и снижение уровней 5-HT в тромбоцитах после длительного лечения сертралином.

Побочные эффекты сертралина

Какие побочные эффекты сертралина особенно опасны?

В литературе сообщалось о побочных эффектов, вызванных сертралином, таких как обратимое повреждение печени и синдром Стивенса-Джонсона (токсический эпидермальный некролиз). Около 60%-80% пациентов с депрессивными расстройствами эффективно реагируют на лечение сертралином в клинической практике, но также есть значительное число пациентов, которые меняют лекарства из-за непереносимых побочных эффектов сертралина.

Сравнительная эффективность сертралина по сравнению с другими антидепрессантами

Какое влияние на дофаминергическую активность оказывает сертралин?

По сравнению с другими селективными ингибиторами обратного захвата серотонина сертралин является мощным и специфическим ингибитором захвата серотонина в пресинаптическом окончании, с умеренной активностью в качестве ингибитора захвата дофамина (Heym, J., & Koe, B. K.,1988). Эсциталопрам и сертралин продемонстрировали сопоставимую эффективность в отношении симптомов тревоги, когнитивных функций и повседневной жизни у пациентов с синдромом посттравматического стрессового расстройства. Руководства по лечению, основанные на доказательной медицине, показывают, что эффективность и безопасность эсциталопрама и сертралина превосходят другие селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, причем эсциталопрам является предпочтительным выбором для пациентов с постинсультной депрессией из-за меньшего количества противопоказаний. Меньшее число авторов говорит о приоритете сертралина над эсциталопрамом при лечении постинсультной депрессии.

Электроэнцефалограмма как показатель эффективности лечения сертралином

Какие изменения на электроэнцефалограмме характерны для ответа на сертралин?

Прогностические модели выявили альфа- и гамма-диапазоны как наиболее значимые условия для ответа на сертралин, тогда как бета-диапазон был наиболее информативным условием для ответа на плацебо. В частности, область предклинья, функциональное ядро сети пассивного режима, оказалась ключевым участником ответа на сертралин. Исследования связывали аномальную активность предклинья с низкой самооценкой, рецидивом после лечения, заболеваемостью, риском суицида и тяжестью симптомов депрессии (Peng, D.,et.al., 2015).

Литература

Åberg-Wistedt, A. (1989). The antidepressant effects of 5-HT uptake inhibitors. The British Journal of Psychiatry, 155(S8), 32-40.

Covey, L. S., Glassman, A. H., Stetner, F., Rivelli, S., & Stage, K. (2002). A randomized trial of sertraline as a cessation aid for smokers with a history of major depression. American Journal of Psychiatry, 159(10), 1731-1737.

Hamelin, B. A., Turgeon, J., Vallée, F., Bélanger, P. M., Paquet, F., & LeBel, M. (1996). The disposition of fluoxetine but not sertraline is altered in poor metabolizers of debrisoquin. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 60(5), 512-521.

Heym, J., & Koe, B. K. (1988). Pharmacology of sertraline: a review. The Journal of Clinical Psychiatry, 49, 40-45.

Koe, B. K., Weissman, A. L. B. E. R. T., Welch, W. M., & Browne, R. G. (1983). Sertraline, 1S, 4S-N-methyl-4-(3, 4-dichlorophenyl)-1, 2, 3, 4-tetrahydro-1-naphthylamine, a new uptake inhibitor with selectivity for serotonin. The Journal of pharmacology and experimental therapeutics, 226(3), 686-700.

MacQueen, G., Born, L., & Steiner, M. (2001). The selective serotonin reuptake inhibitor sertraline: its profile and use in psychiatric disorders. CNS Drug Reviews, 7(1), 1-24.

Peng, D., Liddle, E. B., Iwabuchi, S. J., Zhang, C., Wu, Z., Liu, J., ... & Fang, Y. (2015). Dissociated large-scale functional connectivity networks of the precuneus in medication-naive first-episode depression. Psychiatry Research: Neuroimaging, 232(3), 250-256.

Ronfeld, R. A., Wilner, K. D., & Baris, B. A. (1997). Sertraline: chronopharmacokinetics and the effect of coadministration with food. Clinical pharmacokinetics, 32(Suppl 1), 50-55.

Rudberg, I., Hermann, M., Refsum, H., & Molden, E. (2008). Serum concentrations of sertraline and N-desmethyl sertraline in relation to CYP2C19 genotype in psychiatric patients. European journal of clinical pharmacology, 64(12), 1181-1188.