Значение вальпроевой кислоты в медицине
В каких сферах деятельности используется вальпроат?
Вальпроевая кислота, известная как вальпроат — производное жирных кислот и противосудорожное средство, также используемое для лечения биполярного аффективного расстройства.
На протяжении почти столетия эта кислота применялась в качестве органического растворителя в промышленности и фармацевтическом производстве. Вальпроат в настоящее время доступен в не патентованной форме, которая дешевле, чем фирменная.
Показания к назначению вальпроата
При каких психических и неврологических расстройствах назначают вальпроаты?
Вальпроевая кислота (2-н-пропилпентановая кислота) традиционно используется для лечения определенных припадков, эпилепсии и биполярного аффективного расстройства, в частности, мании.
При лечении эпилепсии вальпроат часто используется совместно с другими противоэпилептическими препаратами (топирамат, карбамазепин, ламотриджин и фенитоин).
Вспышки агрессивного поведения у детей с синдромом дефицита внимания и гиперактивности, дистонией и некоторыми проблемами, затрудняющими мышление, понимание или обучение, также лечатся с помощью вальпроата.
Головные боли при мигрени также можно лечить или предотвращать с помощью этого препарата.
Почему вальпроевая кислота обладает сильным противогрибковым эффектом?
Несмотря на то, что вальпроат является относительно старым противоэпилептическим препаратом, он продолжает оставаться основным лекарственным средством для лечения эпилепсии из-за доказанного лечебного эффекта и доступной цены.
Вальпроат эффективен у пожилых пациентов с эпилепсией, получающих полимедикаментозное лечение, демонстрируя положительные показатели безопасности и поразительную вероятность прогнозирования взаимодействия лекарств.
Вальпроат оказывает сильное противогрибковое действие на резистентные и чувствительные Candida albicans в зависимости от pH.
Этот препарат обладает сильным антибиопленочным действием и уменьшает повреждение эпителиальных клеток влагалища, вызванное Candida albicans, усиливая действие противогрибковых препаратов, таких как тербинафин.
Способность VPA убивать грибы связана с его способностью нарушать целостность грибковых вакуолей.
Почему вальпроевую кислоту можно использовать в онкологии?
Недавно вальпроевая кислота была использована для лечения ряда опухолей либо отдельно, либо в сочетании с другими противоопухолевыми лекарствами.
Вальпроат показал позитивные результаты при лечении рака, в частности, в гематологии и при лечении солидного рака.
Стоит ли назначать вальпроевую кислоту пациентам с болезнью Альцгеймера и при шизофрении?
Также было доказано, что этот препарат обладает нейропротекторными свойствами у пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера.
Минимальное подтверждение применения вальпроевой кислоты при шизофрении не подтверждает и не отрицает его положительное воздействие на это психическое расстройство.
"Терапевтический индекс" вальпроата
Какой терапевтический индекс вальпроата при лечении эпилепсии?
Терапевтический диапазон общего вальпроата, указанный на этикетке для эпилепсии, составляет 50–100 мкг/мл (4–15 мкг/мл несвязанного), что согласуется с опубликованными исследованиями, оценивающими эффективность и безопасность вальпроата.
Однако, концентрации вальпроата, связанные с адекватным снижением частоты приступов или стабилизации настроения, сильно различаются, и существует мало совпадений между токсическим и терапевтическим диапазонами.
Таким образом, в данном случае сложно оценить "терапевтический индекс".
Побочные эффекты вальпроата
Какие первые признаки токсичности вальпроата?
Анорексия, рвота, тошнота и, в конечном итоге, сонливость являются наиболее распространенными начальными признаками токсичности, вызванной вальпроевой кислотой, которая часто сопровождается усилением судорог.
Какие побочные эффекты вальпроевой кислоты опасны для жизни?
Возможны при терапии вальпроатом опасные для жизни побочные эффекты и осложнения: кома, желтуха и проблемы со свертываемостью крови, гипогликемия и асцит.
Достаточно типичным признаком печеночной недостаточности является кома, развивающаяся по мере приема вальпроата.
Сонливость, головная боль, головокружение, диарея, изжога, запор, изменение аппетита, боли в спине, изменения веса, измененное мышление, перепады настроения, возбуждение, потеря памяти, потеря координации, неконтролируемая дрожь, нечеткость или двоение в глазах, неконтролируемые движения рук, звон в ушах, боль в горле, выпадение волос, заложенность или насморк — вот другие побочные эффекты, связанные с использованием вальпроевой кислоты.
Нежелательные реакции, связанные с тяжелой формой интоксикации вальпроевой кислотой, включают пятна пурпурного цвета на коже, необычные синяки или кровотечения, волдыри или сыпь, лихорадку, зуд, спутанность сознания, крапивницу, увеличение желез, проблемы с дыханием или глотанием, слабость суставов, суицидальные мысли и депрессию.
Руководства предупреждают пациентов, принимающих вальпроевую кислоту, об опасности повреждения печени и поджелудочной железы, связанного с применением этого препарата.
Какое влияние оказывает вальпроат на вес пациентов?
Известно, что вальпроевая кислота вызывает увеличение веса, что стало темой многочисленных исследований.
Какое внимание оказывает вальпроат на клетки крови?
Наиболее распространенными побочными эффектами вальпроата являются тромбоцитопения и подавление агрегации тромбоцитов, которые наблюдаются у 12% пациентов.
Тем не менее, в большинстве случаев тромбоцитопения протекает в легкой форме, при этом количество тромбоцитов колеблется в пределах ~100–150 × 103/мм3.
Вальпроат вызывает болезнь Паркинсона, воздействуя на уровень гамма-аминомасляной кислоты в мозге, что останавливает работу потенциалзависимых ионных каналов и ингибирует деацетилазы гистонов.
В трехлетнем сравнительном исследовании, сравнивающем вальпроевую кислоту с карбамазепином для лечения эпилепсии, набор веса был наиболее частым побочным эффектом, связанным с приемом вальпроевой кислоты у взрослых и детей.
У пациентов, принимающих вальпроат, могут наблюдаться метаболические нарушения, такие как гипераммониемия и гипокарнитинемия.
Эти проблемы в первую очередь затрагивают пациентов, у которых уже есть метаболические нарушения, которые, вероятно, скрыты повышенной нагрузкой метаболизма вальпроевой кислоты.
Механизмы фармакологического действия вальпроевой кислоты
Какой механизм действия на медиаторы и нейроны вальпроата?
Активность вальпроевой кислоты опосредована повышением уровня глутаматергической и γ-аминомасляной кислоты.
Использование вальпроата может быть ограничено из-за потери или постепенного снижения эффективности, а также из-за нежелательных реакций на лекарства.
Какой механизм противосудорожного эффекта вальпроата?
Вальпроат, помимо повышения уровня гамма-аминомасляной кислоты, может оказывать противоэпилептическое действие за счет снижения высокочастотной активности нейронов путем закрытия кальциевых, натриевых и калиевых потенциалзависимых каналов (наряду с теми, которые кодируются CACNA1C, CACNA1N, CACNA1D, а также семейство генов SCN и CACNA1F).
Можно ли назначать вальпроаты после инсульта?
Было продемонстрировано, что вальпроевая кислота улучшает ремоделирование белого вещества, а также продукцию нейронов после инсульта.
Какие влияние оказывает вальпроат на клетки нейроглии?
Введение вальпроата через 28 дней после обструкции средней мозговой артерии значительно усиливало существование олигодендроцитов и олигодендрогенез, демонстрируя более высокие уровни миелинизированных аксонов в ишемической полутени.
Взаимодействие вальпроевой кислоты с другими препаратами
Как кофе и аспирин влияют на клиренс вальпроата?
Кофеин, аспирин и другие салицилаты могут блокировать клиренс вальпроата. Это может способствовать снижению регулярного приема вальпроата, но в сочетании с аспирином также увеличивает его цитотоксичность.
Можно ли сочетать вальпроат с антибиотиками?
Антибиотики, такие как имипенем, дорипенем, меропенем, панипенем и эртапенем, снижают концентрацию вальпроевой кислоты в крови, скорее всего, за счет усиления метаболизма вальпроата до глюкуронида вальпроата, а также способности почек избавляться от глюкуронида вальпроевой кислоты и способности кишечника поглощать вальпроевую кислоту.
Фармакокинетика вальпроата
Какой клиренс вальпроевой кислоты?
У вальпроевой кислоты плохой клиренс — 6–20 мл/ч/кг из-за его высокого связывания с белками (87–95 %).
У человека существует три пути метаболизма вальпроевой кислоты: глюкуронидация, митохондриальное окисление (оба считаются важными каналами, на которые приходится около 50 и 40% дозы соответственно), а также окисление, опосредованное цитохромом P450 (периферический путь, показывающий 10 %).
Основным побочным продуктом вальпроевой кислоты с мочой (30–50 %) является вальпроат-глюкуронид.
Литература
Argikar U.A., Remmel R.P. Effect of aging on glucuronidation of valproic acid in human liver microsomes and the role of UDP-glucuronosyltransferase UGT1A4, UGT1A8, and UGT1A10. Drug Metab. Dispos. 2009;37:229–236.
Chaillot J., Tebbji F., García C., Wurtele H., Pelletier R., Sellam A. pH-dependant antifungal activity of valproic acid against the human fungal pathogen Candida albicans. Front. Microbiol. 2017;8:1956
Chou H.-F., Yang R.-C., Chen C.Y., Jong Y.-J. Valproate-induced hyperammonemic encephalopathy. Pediatr. Neonatol. 2008;49:201–204.
Conley E.L., Coley K.C., Pollock B.G., DaPos S.V., Maxwell R., Branch R.A. Prevalence and risk of thrombocytopenia with valproic acid: experience at a psychiatric teaching hospital. Pharmacother. J. Hum. Pharmacol. Drug Ther. 2001;21:1325–1330
Gayam V., Mandal A.K., Khalid M., Shrestha B., Garlapati P., Khalid M. Valproic acid induced acute liver injury resulting in hepatic encephalopathy-a case report and literature review. J. Community Hosp. Intern. Med. Perspect. 2018;8:311–314
Kasiviswanathan R., Longley M.J., Chan S.S.L., Copeland W.C. Disease Mutations in the Human Mitochondrial DNA Polymerase Thumb Subdomain Impart Severe Defects in Mitochondrial DNA Replication*. J. Biol. Chem. 2009;284:19501–19510.
Koeck J.A., Hilgarth H., von Ameln-Mayerhofer A., Meyn D., Warlich R., Münstedt A., Horn D., König C. Clinically Relevant Interactions with Anti-Infectives on Intensive Care Units—A Multicenter Delphi Study. Antibiotics. 2021;10:1330.
Leppik I.E., Birnbaum A.K. Epilepsy in the elderly. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2010;1184:208–224
Liu X.S., Chopp M., Kassis H., Jia L.F., Hozeska-Solgot A., Zhang R.L., Chen C., Cui Y.S., Zhang Z.G. Valproic acid increases white matter repair and neurogenesis after stroke. Neuroscience. 2012;220:313–321
López-Muñoz F., Baumeister A.A., Hawkins M.F., Álamo C. The role of serendipity in the discovery of the clinical effects of psychotropic drugs: beyond of the myth. Actas españolas Psiquiatr. 2012;40:34–42.
Moavero R., Pisani L.R., Pisani F., Curatolo P. Safety and tolerability profile of new antiepileptic drug treatment in children with epilepsy. Expert Opin. Drug Saf. 2018;17:1015–1028.