Белки - биомаркеры аффективных расстройств - блог доктора Минутко

       Концентрацию  амилоида-β (Aβ) в плазме можно рассматривать в качестве  потенциального диагностического маркера биполярной депрессии. У пациентов с биполярной депрессией фиксируются более низкие уровни Aβ42 в плазме и более высокие соотношения Aβ40 / Aβ42 по сравнению с контрольной группой. Исследователи обнаружили значительную отрицательную корреляцию между уровнями Aβ42 в плазме и продолжительностью аффективного расстройства , а также положительную корреляцию между соотношением Aβ40 / Aβ42 и рецидивами депрессии.  Результаты других исследований показывают, что ретинол-связывающий белок 4 (RBP-4), транстиретин (TTR, комплекс RBP-4 / TTR), тироксин и витамин A присутствуют в спинномозговой жидкости (CSF)  и участвуют в созревании мозга, когнитивных способностях, в частности, формировании понятий  и социальном поведении. 26 белков, включая ММР-7, были дифференциально экспрессированы у биполярных пациентов с сопутствующей депрессией. Обнаружено, что локус TTR 18q12 связан с биполярным расстройством.

      В последние несколько лет нейротрофический фактор мозга (BDNF) стал предметом интенсивных исследований в области психиатрии. Сравнение образцов крови от здоровых участников и пациентов без лечения показало, что метилирование CpG1, ассоциированного с промотором BDNF, коррелирует с клиническим диагнозом. Исследователи сравнили 32 пациентов с эутимическим биполярным расстройством  и идентифицировали три дифференциально экспрессированных белка:  лиганд 2 с мотивом хемокина CC, эндотелин-1 и фактор ингибирования миграции макрофагов .  BDNF-6 и инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1) также были предложены в качестве биомаркеров основного депрессивного расстройства (MDD); однако их использование ограничено недостаточной чувствительностью и специфичностью.

      Кортикотропин-рилизинг-гормон (CRH), также называемый кортикотропин-рилизинг-фактором (CRF), представляет собой пептид из 41 аминокислоты, распределенный в нескольких частях центральной нервной системы, где он регулирует реакцию на стресс. Catalan et al. наблюдали прямую корреляцию между выраженностью симптомов депрессии при депрессивном расстройстве и уровнями CRF в плазме. В целом, эти данные подтверждают вклад активации оси гипоталамус - гипофиз - надпочечники (HPA)  в патогенез депрессии, риск рецидива депрессии и самоубийства, что может иметь прогностическое значение. Тем не менее, необходимы дальнейшие исследования роли CRF в расстройствах настроения, поскольку недавнее исследование сообщило о снижении уровней мРНК CRF в гиппокампе у пациентов с MDD.

      Как известно, медиаторы нейровоспаления могут играть важную роль в возникновении депрессии, о чем свидетельствует активация микроглии мозга у пациентов с депрессией с большей величиной значений у лиц, совершивших самоубийство. Роль воспаления в расстройствах настроения подтверждается увеличением экспрессии мРНК провоспалительных цитокинов цитокинов IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10, IFNγ, MIF и TNFα у этих пациентов.  Воспаление также связано с повышенным окислительным стрессом. Экспрессия мРНК генов, кодирующих белки, связанные с окислительным стрессом, включая циклооксигеназу-2 (ЦОГ-2), миелопероксидазу (МПО), фосфолипазу А2 (PLA2G2A), богатую пурином Box-1 (PU.1) и индуцибельную азотную кислоту -  оксидсинтаза (iNOS) были увеличена в периферической крови пациентов с рецидивирующим депрессивным расстройством.

       Оценка биомаркеров до терапии депрессии может помочь предсказать реакцию на антидепрессанты,  идентификацировать цели лечения и адаптацию терапевтических подходов в соответствии с состоянием пациента, что является основой персонализированной медицины. В ближайшем будущем станет возможным анализировать как белковые, так и низкомолекулярные биомаркеры и получать результаты во время регулярных посещений психиатра, что позволит прогнозировать течение заболевания, предлагать адекватные рекомендации и выбирать адекватное лечение.

        С-реактивный белок (СРБ) может помочь в выборе правильного антидепрессанта. Было показано, что СРБ является распространенным маркером воспаления, используемым для определения ответа на ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина - эсциталопрама и нортриптилина соответственно. Пациенты с более низкими уровнями СРБ показали лучшую реакцию на эсциталопрам, чем на нортриптилин по шкале оценки депрессии Монтгомери-Осберга (MADRS). Наоборот, у пациентов с более высокими уровнями СРБ наблюдалось большее улучшение при применении нортриптилина, чем при применении эсциталопрама, о чем свидетельствуют 3-балльные более высокие средние оценки MADRS. Эти данные указывают на то, что пациенты с более высоким уровнем воспаления могут получить больше пользы от норадреналина, чем от ингибиторов обратного захвата серотонина.

         Периферические уровни мРНК дофаминового рецептора D3 могут быть использованы для прогнозирования динамики изменений  рабочей памяти среди пациентов, получавших агонисты дофамина. Таким образом, врачи могут использовать периферические биомаркеры для отслеживания реакции на лечение и выявления пациентов, которые больше всего выиграют от дофаминергических препаратов ( аналогичные результаты были зафиксированы в исследованиях на крысах, получавших триметилтин).

        Haenisch et al. сообщили о ряде циркулирующих молекул, включая ангиотензинпревращающий фермент, белок острой фазы, BDNF, компонент комплемента C4-B, кортизол, гормон роста, супероксиддисмутазу и некоторые цитокины, которые демонстрируют изменения, связанные с выраженностью  симптомов у пациентов с большим депрессивным расстройством , подвергшихся воздействию стресса и терапевтических  средств.

      Было показано, что BDNF играет важную роль в нейрогенезе и нейрональной пластичности. Уровни BDNF были значительно выше у здоровых людей по сравнению с пациентами с большими депрессивными эпизодами и смешанными эпизодами. Нейрокининовый 1-рецептор (NK-1R) играет важную роль при MDD, будучи менее вовлеченным в патогенез биполярного расстройства.  Экспрессия NK-1R была снижена в моноцитах биполярных пациентов. Некоторые авторы наблюдали более низкие уровни мРНК глюкокортикоидного рецептора (GR) в лейкоцитах пациентов с MDD, которые не реагировали на последующую терапию антидепрессантами. Таким образом, GR может быть хорошим маркером, который может помочь различать расстройства с перекрывающимися психопатологическими симптомами.

        Пациенты женского пола с депрессивными симптомами, получавшие высокую дозу левотироксина, синтетической формы гормона щитовидной железы тироксина (T4), показали значительное улучшение, что свидетельствует о нарушении функции T4-транспортера T4. Уровни  sMHPG метаболитов норэпинефрина 3-метокси-4-гидроксифенилгликоля в сюне были выше у пациентов с MDD по сравнению с контрольной группой. Более того, больные, демонстрирующие хороший ответ на СИОЗС, имели более высокие уровни sMHPG по сравнению с нереспондентами, что позволяет предположить, что sMHPG может быть полезным для стратификации пациентов , которых следует лечить антидепрессантами.

        У пациентов с большой депрессией венлафаксин и эйкозапентановая кислота продемонстрировали противовоспалительную активность. Таким образом, оба соединения подавляли экспрессию IFN-γ-индуцированного белка 10 (IP-10) и IL-6, тогда как венлафаксин также уменьшал IL-8, а эйкозапентановая кислота снижала IL-15 и IL-1RA, что авторы связывают с ингибирование NF-κB. Тем не менее, сертралин и докозагексаеновая кислота продемонстрировали провоспалительные свойства: повышенный уровень сертралина IL-6 и IFN-α, в то время как докозагексаеновая кислота увеличивал IL-15 и IL-1RA. Эти данные предполагают, что провоспалительные медиаторы должны быть дополнительно исследованы как биомаркеры депрессивных расстройств.

       Метаанализ пациентов с рекуррентным депрессивным расстройством  показал более низкие уровни 5-HTT в среднем мозге и миндалевидном теле, а также в полосатом теле, таламусе и стволе мозга , хотя в коре головного мозга не наблюдалось никаких изменений. Было обнаружено, что снижение уровней серотонинового транспортера (SERT), которое считается компенсаторным механизмом в патогенезе  депрессивных расстройств, коррелирует с выраженностью  клинических симптомов во время психодинамической психотерапии. Было продемонстрировано, что присутствие кластеров серотониновых рецепторов 2А было выше у пациентов с депрессией, не получавших терапию, чем у пациентов, получавших лечение.  Эти результаты указывают на зависимую от состояния роль снижения доступности SERT при депрессивных расстройствах, что позволяет предположить, что его можно использовать в качестве биомаркера для прогнозирования ответа на лечение.

       Новый антидепрессант - вортиоксетин усиливал серотонергическую, норадренергическую, дофаминергическую, холинергическую, гистаминергическую и глутаматергическую нейротрансмиссию у пациентов с большой депрессией. Вортиоксетин действует как антагонист рецепторов 5HT3, 5HT7 и 5HT1D, частичный агонист 5HT1B, агонист 5HT1A и ингибитор 5HTT. Однако вортиоксетин и флуоксетин - другой серотонинергический антидепрессант, продемонстрировали различное влияние на нейротрансмиссию гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), что указывает на то, что существует много пробелов , касающихся роли гамма - аминомаслянной кислоты при большом депрессивном расстройстве.

        Уровни фактора роста фибробластов (FGF) -2 в плазме, который активирует фактор роста эндотелия сосудов (VEGF)  значительно выше у пациентов с MDD по сравнению с контролем. Анализируя уровни VEGF, можно идентифицировать респондентов  и не отвечающих на эсциталопрам или кветиапин пациентов , для которых значения VEGF не изменились после 12 недель лечения, предполагая, что VEGF может предсказать ответ на антидепрессанты и может в конечном итоге служить в качестве биомаркера. Вполне вероятна роль VEGF как стимулятора постсинаптических реакций, опосредованных глутаматными рецепторами (GluNR), предполагая, что он может быть возможной мишенью при лечении антидепрессантами. 

         Баланс между Th1 (клеточным) и Th2 (гуморальным) ответами адаптивной иммунной системы имеет решающее значение для лечения пациентов с MDD. Ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (венлафаксин, дулоксетин), ингибиторы обратного захвата норэпинефрина (нортриптилин, ребоксетин) и антагонисты N-метил-D-аспартатного рецептора (кетамин) стимулируют ответ Th2, тогда как переход к ответу Th1 вызывает депрессивные симптомы.  Известно, что серотонин и норэпинефрин оказывают различное влияние на воспаление, опосредуя сдвиги Th1 и Th2, соответственно.

Категория сообщения в блог: 

Добавить отзыв