Опубликовано
В более ранних работах, в частности , в 60-х годах прошлого века был сделан вывод, что креатинкиназа, аспартатаминотрансфераза и лактатдегидрогеназа в сыворотке крови не могут рассматриваться в качестве биомаркеров повреждения головного мозга. Наиболее широко признанным биомаркером является S100B, который демонстрирует высокие уровни в младенческом возрасте. Это увеличения в развитии также, по-видимому, несколько изменчиво по величине и, следовательно, требует того , чтобы при использовании этого биомаркера имел место контроль по возрасту . Точно так же некоторые процессы болезни демонстрируют зависимые от возраста механизмы вторичного повреждения, такие как склонность к апоптозу нейронов на ранних стадиях развития мозга. Также известно, что уровни каспазы-3 на ранних стадиях развития значительно выше, чем у детей старшего возраста (или взрослых), на основании доклинических исследований.
Bell et al. (1997) исследовали уровни в спинномозговой жидкости (CSF) цитокинов , в частности, интерлейкина-6 (IL-6) и IL-10 у младенцев и детей после тяжелой ЧМТ (шкала комы Глазго <8) и сообщили о значительном увеличении обоих цитокинов по сравнению с контролем. Уровни IL-6 в CSF были аналогичны уровням IL-6 в сыворотке у отдельных детей с септическим шоком., что позволяет определить величину «воспалительного ответа» в мозге после ЧМТ, и предполагает, что IL-6 может быть полезен в качестве биомаркера повреждения головного мозга после ЧМТ.
Несмотря на то, что между биомедиатором и биомаркером существует частичное совпадение, использование этой конструкции для классификации достаточно полезно.
В 2006 году Berger et al. (2006) опубликовал исследование потенциальной значимости трех различных сывороточных биомаркеров: нейрон-специфической енолазы (NSE), S100β и миелинового основного белка (MBP) при трех распространенных педиатрических заболеваниях , требующих неотложной неврологической помощи, а именно при TBI, AHT ( abusive head trauma - "бесшумной" черепно-мозговой травмы ) и остановке сердечно-легочной системы.
Гипотеза о том, что CSF можно использовать для оценки био-медиаторных веществ, участвующих в механизмах вторичного повреждения, была предложена еще в 1949 г. для нейротрансмиттеров ацетилхолина и серотонина.
Контроль внутричерепной гипертонии после тяжелой ЧМТ важен для предотвращения вторичной ишемии головного мозга и появления грыжи, однако, последние исследования показали необходимость дополнительных методов лечения, нацеленных на другие механизмы вторичного повреждения мозга.
Апоптоз
В ранних работах по TBI предполагалось, что гибель нейронов является следствием некроза, вызванного первичным воздействием или вторичной ишемией-реперфузией во время внутричерепной гипертензии. Тем не менее, образцы ткани мозга взрослых людей с тяжелой ЧМТ показали, что молекулярные следы апоптоза, включая Bcl-2, Bcl-xl, Bax и / или расщепление каспазы-3, были обнаружены в первые дни после тяжелой ЧМТ. Позже исследователи показали, что повышение уровня CSF антиапоптотического белка Bcl-2 наблюдалось у детей раннего возраста после тяжелой ЧМТ и коррелировало с выживаемостью. Кроме того, уровни в CSF проапотонического белка цитохрома С были увеличены у детей с тяжелой ЧМТ. Кроме того, женский пол был связан с повышенным уровнем цитохрома С после тяжелой ЧМТ у младенцев и детей, что согласуется с преобладанием апоптоза как пути гибели клеток после воздействия нейротоксинов женского и мужского пола на клеточную культуру.
Окислительный стресс
В 2002 году исследователи опубликовали первый всесторонний отчет о CSF-маркерах окислительного стресса после тяжелой ЧМТ у детей. Были получены убедительные доказательства значительных потерь антиоксидантов, таких как аскорбат, а также увеличение уровней маркеров окислительного повреждения, таких как F2-изопростан. В течение первой недели после травмы отмечалось постепенное снижение уровня аскорбата в спинномозговой жидкости. Это говорит о продолжающемся окислительном стрессе у детей после тяжелой ЧМТ. Было показано, что дисфункция митохондрий встречается в образцах ткани мозга пациентов с тяжелой ЧМТ ( Verweij et al., 2000 ) и может служить ключевым источником свободных радикалов. В экспериментальной модели педиатрического ЧМТ избирательное окисление митохондриального липидного кардиолипина наблюдалось довольно рано после травмы, что позволяет предположить, что митохондрии являются исходным источником свободных радикалов. Учитывая тот факт , что окисление кардиолипина тесно связано с высвобождением цитохрома С , окислительный стресс может быть связан с апоптотической гибелью нейронов после ЧМТ. Уровни антиоксидантов или окисленного кардиолипина в CSF, оцениваемые с помощью окислительной липидомики, могут также представлять собой биомаркеры для использования в диагностике последствий черепно - мозговой травмы ( легкая терапевтическая гипотермия заметно ослабляет эффект повышения уровней CSF маркеров окислительного стресса).
Воспаление
Другим механизмом вторичной травмы мозга, который был изучен в детской TBI с использованием уровней био-медиаторов CSF, является воспаление. Ранняя работа по био-медиаторам CSF в детской TBI была сосредоточена на воспалительных цитокинах. Впоследствие были измерены уровни CSF ряда медиаторов воспаления. Отметим, что тяжелая ЧМТ постоянно сопровождается значительным увеличением уровней цитокинов и хемокинов, особенно IL-6 и IL-8, в CSF. Однако, известно, что воспалительный ответ является сложным и может дать вредные и полезные эффекты в зависимости от времени. Мультиплексная технология была полезна для изучения цитокинов и хемокинов после ЧМТ - позволяя количественно определить несколько медиаторов в одном образце. Многие медиаторы воспаления увеличиваются после ЧМТ , но, что удивительно, переохлаждение оказывает на них лишь умеренное влияние. Клеточные эффекторы нейровоспаления включают микроглию, макрофаги и Т-лимфоциты, и необходимы дополнительные маркеры CSF, чтобы определить, могут ли аспекты воспалительного процесса быть терапевтическими мишенями при детской ЧМТ.
Повреждение аксонов
Травматическое повреждение аксонов (TAI) представляет собой механизм вторичного повреждения, которому в последнее время уделяется повышенное внимание, особенно в связи с тем, что новые способы визуализации раскрывают масштабы этого процесса. Когда-то считалось, что TAI представляет собой процесс первичной травмы, однако важность «вторичной аксотомии» в результате накопления кальция и митохондриальной недостаточности в аксонах получила поддержку многих исследователей.
Препараты, нацеленные на TAI, не были протестированы при детской ЧМТ, хотя антагонисты кальпаина, циклоспорин-A и FK506 показали многообещающие результаты в экспериментальных моделях. Доклинические исследования показывают, что может быть больше повреждений немиелинизированных, чем миелиновых аксональных волокон и, следовательно, необходимы новые биомаркеры CSF для немиелинизированных аксонов.
Эксайтотоксичность
Эксайтотоксичность является широко распространенным механизмом вторичного повреждения в ранние сроки после ЧМТ. Она может лежать в основе ранних посттравматических припадков и эпилептического субклинического статуса, которые важны у младенцев и детей младшего возраста. Исследователи также показали, что увеличение глутамата CSF сочеталось с ответным увеличением уровня эндогенного противосудорожного аденозина. Эксайтотоксичность может также опосредовать синаптическое повреждение, причем, одно исследование показало заметное повышение уровней в CSF синаптического белка α-синуклеина после тяжелой ЧМТ у детей. Уровни α-синуклеина были повышены в 5 раз на ранней стадии после травмы по сравнению с контролем и прогрессировали до уровня в 10 раз выше в течение первой недели.
Травматическая энцефалопатия
Интересная область исследований в области ЧМТ заключается в определении связи между острым повреждением и развитием хронической травматической энцефалопатии. TBI связана с различными нейродегенеративными заболеваниями, включая болезнь Паркинсона (PD). Отложение агрегатов α-синуклеина в тельцах Леви при болезни Паркинсона предполагает связь с этим механизмом.
Заключение
Для диагностических и прогностических показаний подход сфокусирован на использовании белков, которые в основном имеют структурный характер и настолько уникальны, насколько это возможно для ЦНС. Большинство исследований в педиатрии были сосредоточены вокруг пяти биомаркеров, а именно нейрональных маркеров NSE и убиквитин-С-концевой гидролазы-L1 (UCH-L1), астроцитарных маркеров S100β и глиального фибриллярного белка (GFAP) и маркера повреждения аксонов MBP . На основе серии отчетов было показано, что NSE и MBP являются наиболее потенциально полезными в качестве инструментов скрининга для выявления черепно-мозговых травм у хорошо выглядящих детей с клинически "бесшумной" ( бессимптомной) черепно-мозговой травмы. Младенцы, которые были жертвами AHT, имели протеомные профили CSF со сниженными уровнями реагентов острой фазы, таких как гаптоглобин и компоненты комплемента, по сравнению с детьми с TBI от других причин, таких как автомобильные аварии. Отметим, что молекула сосудистой клеточной адгезии (VCAM) и IL-6, используемые вместе, могут различать АНТ по сравнению с контролем с чувствительностью и специфичностью 87 и 90% соответственно при оценке в соответствующей педиатрической популяции с целью выявления пропущенной АНТ.
Уровни в CSF маркера нейронального повреждения белка расщепленного тау были оценены у детей с гидроцефалией, нуждающихся в размещении шунта или ревизии по сравнению со значениями в контроле. Расщепленный тау является маркером нейронального повреждения, образованного протеолитическим расщеплением белка тау, ассоциированного с микротрубочками структурного белка (MAP-тау). Уровни расщепленного тау-CSF обычно повышены у пациентов с гидроцефалией и коррелируют с продолжительностью существования симптомов.
Уровни С-реактивного белка были ниже при оперативном лечении, хотя неясно, отражало ли это различия в повреждении головного мозга. Лечение уменьшало патологический эффект травмы, что отражалось в уровнях холина и глутамата плюс глутамин / креатин, оцененных с помощью магнитно-резонансной спектроскопии (MRS) во фронтальном белом веществе, но никаких различий между группами при поведенческом тестировании после операции не наблюдалось. Комбинация сывороточных биомаркеров с MRS может представлять собой полезный тераностический подход при остром повреждении головного мозга.
Добавить отзыв