Нейростероиды и память

      Открытие эндогенных нейростероидов вызвало стремление выяснить их роль в качестве нейромодуляторов в норме и патологии заболеваний  мозга. Эффекты как эндогенно активных, так и экзогенно вводимых нейростероидов на нейронные сети на  женщин и мужчин указывают на, возможно,  лежащий в основе ихдействия фармакологический эффект , с помощью которого эти нейромодуляторы могут действовать на память, в том числе , и различных измененных состояниях сознания.

    Нейроэндокринологи около 50 лет назад  ( Schally, Leeman и Reichlin) , продемонстрировали, что кишечные пептиды,  тиреотропин-рилизинг-гормон (TRH) и вещество P   могут быть синтезированы и храниться в гипоталамусе как эндогенные нейромодуляторы.  Кишечные пептиды действуют как химические нейротрансмиттеры в синапсах, без транспорта через системную циркуляцию и без прохождения  через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Отметим, что липофильные стероидные гормоны, такие как прогестерон, эстрадиол и тестостерон, пересекают гемато - энцеалический барьер  и легко получают доступ к ЦНС, где они могут служить агонистами рецепторов стероидных гормонов, которые, в свою очередь, действуют на элементы геномного ответа. Сегодя ищвестно, что стероиды могли быть синтезированы из холестерина в ЦНС. Такие стероиды были названы нейростероидами, и начались интенсивные исследования последних для того , чтобы определить, какие стероиды принадлежат к этой группе, и каковы их функции. Отмтим, что стероиды могут оказывать и анестезирующее действие.

      В 1983 году, исследования радиоактивной метки, проведенные Sapolsky, McEwen, Rainbow , выявили поглощение кортикостерона в stratum aims ( слой , поверхностный по отношению к альвеусу ) и в апикальных дендритных областях гиппокампа, что позволяет предположить, что гамкергические интернейроны в этих областях могут иметь рецепторы кортикостерона. Было показано, что лечение кортикостероном влияет на поглощение гамма - аминомаслянной кислоты  в гиппокампе, что , возможно, предполагает механизм гормональной модуляции памяти. В свое время, Harrison и Simmonds ( 1984)  продемонстрировали, что стериоидный анеститик альфаксалон и барбитураты имеют общий механизм действия посредством усиления действия ГАМК A R. Исследования ,проведенные разными авторами  показали , что несколько восстановленных метаболитов прогестерона и дезоксикортикостерона действуют как положительные аллостерические модуляторы ГАМК A R (так же, как бензодиазепины) . Отметим, что прогестерон может действовать как положительный аллостерический модулятор GABA A R. и глициновых рецепторов.  Сульфат прегненолона (PregS), новый отрицательно заряженный стероид, полученный в результате сульфатирования прегненолона (PREG), потенцирует  функцию N-метил-D-аспартатного рецептора (NMDAR). 

     В последние 25 лет эндогенные нейростероиды исследуются на предмет их вклада  в функцию обучения и памяти, информационные процессы в гиппокампе и синаптическую пластичность. Нейростероиды также участвуют в этиологии , патогенезе , да и лечении нарушений обучения и памяти, связанных с некоторыми психоневрологическими расстройствами, включая шизофрению, депрессию и расстройства тревожного спектра.

    Дисфункция памяти часто сочетается с возрастными нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера (AD). С терапевтической точки зрения отсутствие эффективного лечения расстройств памяти распространяется не только на нейродегенерацию, но и на широкий спектр психоневрологических расстройств, таких как большая депрессия и шизофрения.

     Синтез нейростероидов включает транслокацию холестерина через митохондриальную мембрану с помощью транспортных белков, таких как стероидогенный острый регуляторный белок (белок STAR), белок транслокатор (TSPO), белок, зависящий от напряжения анионного канала (VDAC), и белок транспортер аденинуклеотидных нуклеотидов (ANT). Превращение холестерина в PREG катализируется расщеплением боковой цепи фермента цитохрома P450 (P450 scc), расположенного на хромосоме 15 у человека. Другие ферменты, которые играют роль в биосинтезе нейростероидов, включают 5α-редуктазу и 3α-гидроксистероиддегидрогеназу. Эти два фермента участвуют в биосинтезе аллопрегнанолона (ALLO) и тетрагидродезоксикортикостерона (THDOC). Идентификация нейронов, которые экспрессируют эти ферменты в коре головного мозга, гиппокампе, обонятельной луковице, миндалине и таламусе, позволяет предположить, что ALLO и THDOC могут быть синтезированы локально из своих предшественников в ЦНС.

        Сульфатирование и десульфатация нейростероидов дополнительно изменяет как фармакокинетические, так и фармакодинамические свойства этих эндогенных нейромодуляторов. У людей сульфатирование PREG до PregS катализируется SULT2B1a, тогда как SULT2B1b преимущественно катализирует сульфатирование 3-бета-гидроксистероидов. Исследования приматов, предполагают, что возрастные изменения в экспрессии этих ферментов могут играть роль в возрастных изменениях когнитивной функции. 

           Нейростероиды и их сульфатированные конъюгаты могут быть охарактеризованы на основе их основных структур  как прегнаны, прегнены, андростаны, прогестероны и дезоксикортикостероны. Нейростероиды в этих соответствующих подкатегориях включают: прегнанолон и прегнанолон сульфат ( PREG и PregS) ; дегидроэпиандростерон (DHEA) и дегидроэпиандростерон сульфат (DHEAS); прогестерон и алло; и дезоксикортикостерон и THDOC. 

         Физиологические эффекты нейростероидов опосредуются через прямое взаимодействие с рецепторами и переносчиками нейротрансмиттеров и косвенно через активацию сигнальных каскадов второго мессенджера. Их быстрые негеномные эффекты проявляются посредством аллостерической модуляции ингибирующих и возбуждающих рецепторов, расположенных в поверхностной мембране. В некоторых случаях нейростероиды проявляют геномные эффекты, по крайней мере частично, путем активации внутриклеточных стероидных рецепторов. Степень, в которой нейростероиды вызывают геномные и негеномные эффекты, зависит от степени, в которой они метаболизируются (например, PREG до прогестерона), и от того, в какой степени родительская молекула и ее нейроактивные метаболиты модулируют экстра- и внутриклеточные рецепторы.

           Модуляция гамкергической нейротрансмиссии нейростероидами опосредована взаимодействием с аллостерическими сайтами на GABA A Rs , и нейростероиды, по-видимому, играют роль в регуляции экспрессии специфических субъединиц GABA A R.  Классические незаряженные нейростероиды модулируют ингибирующие рецепторы ГАМК и нейротрансмиссию. Нейростероиды, которые, как известно, являются относительно мощными позитивными модуляторами ГАМКергической нейротрансмиссии, включают ALLO, прегнанолон и TDHOC. 

          PregS является относительно мощным положительным аллостерическим модулятором NMDAR-опосредованной синаптической передачи, в то время как прегнанолонсульфат является относительно мощным отрицательным аллостерическим модулятором NMDAR-опосредованной глутаматергической нейротрансмиссии .

           PregS является наиболее широко изученным нейростероидом, который потенцирует NMDARs. 17-гидрокси-PREG метаболизируется до DHEA с помощью цитохрома P450 17α-гидроксилазы / 17,20-лиазы. Сульфатированная форма DHEA, как и сульфатированная форма PREG (то есть PregS), также является усилителем  NMDAR.