Оппортунистические аутоиммунные расстройства ( по материалам статьи Kong Y., et.al., 2010)

     Быстрый прогресс в нашем понимании иммунной системы привел к методам лечения злокачественных новообразований и аутоиммунных заболеваний, основанным на модуляции иммунного ответа. Тем не менее, терапевтическая модуляция привела и к иммунной дисрегуляции и, так называемым,   оппортунистическим аутоиммунным расстройствам. Представляют интерес  последние клинические данные об условно-патогенных аутоиммунных расстройствах, возникающих в результате трех иммунотерапевтических методов: (1) системные иммуномодуляторы, включая интерферон-альфа (также используемый для лечения пациентов с гепатитом С) и интерферон-бета; (2) моноклональные антитела к CTLA-4 и CD52 и (3) трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. К категории этих предрасполагающих факторов, не относящихся к категории пациентов, относятся основной комплекс гистосовместимости и гендерная генетика, распространенность различных аутоиммунных заболеваний, предшествующая химиотерапия, основное заболевание (например, гепатит С) и схемы предварительного кондиционирования как часть трансплантации органов и стволовых клеток. Не удивительно, что распространенное аутоиммунное заболевание щитовидной железы фиксируется у пациентов так  часто. 

   Важной особенностью последних клинических исследований было таргетирование  на иммунную систему, либо системными иммуномодуляторами, либо специфическими моноклональными антителами (mAb) для того, чтобы повысить эффективность иммунотерапии при раке и аутоиммунных заболеваниях. Несмотря на предварительный скрининг для исключения пациентов с ранее имевшими место  аутоиммунными заболеваниями, терапия рака, направленная на подавление регуляторной функции T (Treg) клеток или активацию функции эффекторных T-клеток путем иммуномодуляции, не только повышает противоопухолевый иммунитет, но также запускает аутоиммунитет. Даже нацеливание на аутоиммунные заболевания с помощью цитокинов или анти-Т- или анти-В-клеточных агентов может вызывать вторичные аутоиммунные заболевания, наиболее вероятно у людей, которые уже могут быть генетически склонными к аутоиммунному заболеванию.

Уже давно признано, что применение иммунодепрессантов для лечения рака, отторжения трансплантата и аутоиммунных заболеваний предрасполагает людей к оппортунистическим инфекциям и некоторым злокачественным новообразованиям. Аналогичным образом, иммуностимуляторы  могут стимулировать неблагоприятные реакции, которые сводят на нет терапевтическую цель и приводят к развитию оппортунистических аутоиммунных заболеваний.

Системные иммуномодуляторы 

  Системная иммуномодуляция, также известная как адъювантная терапия, была методом лечения при различных клинических заболеваниях для усиления иммунного ответа, даже если антигены не всегда известны или плохо определены. Нередко частота реакции на системную иммуномодуляцию непредсказуема, а ее эффективность ниже 50%. Кроме того, длительное лечение обеспечивает постоянные стимулы для аутореактивных Т-клеток, вызывая аутоиммунные последствия. 

Интерферон - альфа

   Интерферон-α (IFN-α) представляет собой интерферон типа I, который широко используется в качестве терапевтического средства.  Связывание IFN-α с его рецепторами активирует различные сигнальные пути, включая Janus-киназу и сигнальный преобразователь и активатор транскрипции (JAK-STAT), Crk-путь, сигнальный путь субстрата инсулинового рецептора (IRS) и митоген-активируемый протеин (MAP) киназный путь (было идентифицировано более двух десятков интерферон-индуцированных белков). В последние несколько десятилетий IFN-α стал основным терапевтическим средством для ряда злокачественных и незлокачественных заболеваний, включая гепатит С, карциноидные опухоли, волосатоклеточный лейкоз и саркому Капоши. Однако терапевтическое использование IFN-α ограничено его широким профилем побочных эффектов, начиная от симптомов, подобных гриппу, и заканчивая гематологическими эффектами. Эти побочные эффекты в совокупности могут привести к снижению дозы у 40% пациентов и прекращению приема препарата у 14% пациентов. 

  Неудивительно, что одним из наиболее распространенных побочных эффектов терапии IFN-α является развитие нескольких аутоиммунных состояний, таких как аутоиммунное заболевание щитовидной железы (ATD), системная красная волчанка (SLE) и диабет 1 типа (T1D).  Интерферон IFN-α-индуцированный аутоиммунитет может проявляться только развитием аутоантител или полной клинической картиной заболевания. Интересно, что аутоиммунные заболевания, запускаемые IFN-α, включают как опосредуемые Т-клетками (например, тиреоидит Хашимото [HT] и T1D  ), так и опосредованные антителами (например, SLE  и болезнь Грейвса [GD] ) болезни. Таким образом, IFN-α может оказывать общее стимулирующее влияние на иммунную систему у лиц, генетически предрасположенных к определенному аутоиммунному состоянию. Например, IFN-α может активировать воспалительный ответ по механизму "свидетеля", который затем может перерасти в клеточный или гуморальный аутоиммунный ответ в зависимости от генетической восприимчивости индивидуума. Действительно, в нескольких исследованиях была высказана предположение о генетической предрасположенности к аутоиммунитету, индуцированному IFN-α. 

  Системная красная волчанка (СКВ ) представляет собой прототип системного аутоиммунного заболевания, и несколько исследований показали связь между терапией IFN-α и СКВ.  Okanoue et.al., наблюдали 677 пациентов с хроническим гепатитом С, которые прошли полный курс IFN-α в течение 22 недель. Из 677 пациентов у 92 (13,6%) были положительные антиядерные антитела (ANA), а у 105 (15,5%) положительные анти-ДНК-антитела до терапии IFN-α. У пациентов с положительными антителами титры ANA увеличились на 39,1%, а титры анти-ДНК увеличились на 27,6% во время терапии IFN-α. У одного пациента развился SLE-подобный синдром, который исчез через 6 месяцев. Кроме того, у 12 пациентов (1,8%) развился гипертиреоз, а у 6 пациентов (0,9%) развился гипотиреоз. В целом частота клинических СКВ у пациентов, получающих терапию ИФН-α, составляет около 1%Более того, другие исследователи  показали, что склонных к волчанке NZBxNZW F  мышей, которым инъецировали мышиный IFN-α в вектор аденовируса, развился тяжелый SLE со 100% смертностью.  Тяжелые случаи СКВ также были зарегистрированы у людей после терапии IFN-α при хронической инфекции вирусом гепатита С.  Другие аутоиммунные расстройства, о которых сообщают у пациентов, получающих терапию IFN-α, включают ревматоидный артрит (RA), синдром Шегрена, полимиозит, витилиго, пернициозную анемию и T1D. Кроме того, одна группа исследователей сообщила о развитии множества антител к различным эпителиальным клеткам у карциноидных пациентов, получающих IFN-α, включая антитела к желчному эпителию, секреторным протокам поджелудочной железы, фаллопиевым трубам и дистальным почечным канальцам. 

  Безусловно, самая сильная связь IFN-α-терапии с аутоиммунитетом связана с атоиммунным тиреоидитом. Связь между IFN-α и заболеванием щитовидной железы была выявлена ​​еще в 1985 году у пациентов, которых лечили IFN-α при карциноидных опухолях и раке молочной железы. С тех пор в многочисленных исследованиях сообщалось о высокой частоте заболеваний щитовидной железы у пациентов, получавших IFN-α.  Интересно, что IFN-α-индуцированный тиреоидит (IIT) может проявляться как аутоиммунным тиреоидитом, так и неаутоиммунным тиреоидитом.  Наиболее распространенным клиническим проявлением аутоиммунного IIT является HТБольшинство исследований показали, что присутствие антител к щитовидной железе (TAbs) до начала терапии IFN-α является значительным фактором риска развития IIТ, проявляющегося как HТ.  аким образом, скрининг на TAbs до начала терапии IFN-α может помочь оценить риск развития HТ. 

  Реже лечение IFN-α может привести к развитию GD Ретроспективный обзор 321 пациента с гепатитом B или C, получавшего IFN-α, выявил 10 пациентов, у которых развился тиреотоксикоз, и у шести из них был диагностирован GD на основе диффузно увеличенного поглощения при сцинтиграфии щитовидной железы, а также положительных антител, стимулирующих щитовидную железу. В большинстве зарегистрированных случаев развития болезни Грейвса , вторичной по отношению к терапии IFN-α, заболевание не переходило в ремиссию, когда лечение IFN-α было завершено или прекращено,  что свидетельствует о том, что IFN-α вызывал заболевание у людей с генетической предрасположенностью. Чаще всего у пациентов, получающих терапию IFN-α, развиваются ТАБ без клинического заболевания. 13TAb могут развиваться de novo во время IFN-α, или IFN-α может вызывать значительное повышение уровней TAb у лиц, которые были положительными по TAb до терапии IFN-α. Частота De Novo посредством IFN-альфа составляет до 40%. Не удивительно, что ввиду более высокой частоты ATD у женщин, развитие TAbs у пациентов, получавших IFN-α, было значительно выше у женщин по сравнению с мужчинами (14,8% против 1%). Большинство людей , которые развивают De Novo  на IFN-альфа терапии остается ТAb-положительным после окончания лечения. 

  У почти 50% пациентов с IIТ тиреоидит не является аутоиммунным, то есть не связан с продукцией TAbs или другими признаками аутоиммунитета щитовидной железы. Неаутоиммунный IIТ обычно проявляется как деструктивный тиреоидит - самоограниченное воспалительное заболевание, характеризующееся внезапным началом гипертиреоза, сопровождаемое фазой гипотиреоза, и в конечном итоге проходит с нормализованными функциями щитовидной железы в течение от нескольких недель до месяцев.  Более 50% пациентов с IIТ с тиреотоксикозом имеют деструктивный тиреоидит, в то время как у остальных - GD.  Другой формой аутоиммунного IIТ является гипотиреоз без TAbs. Во многих из этих случаев гипотиреоз является преходящим.

  Также было отмечено, что терапия IFN-α вызывает аутоиммунитет при использовании в качестве терапии для злокачественных новообразований, таких как рак молочной железы, карциноидные опухоли и гематологические злокачественные новообразования. Исследователи  сообщили в 1988 году , что 50% женщин , получавших IFN-a в качестве адъювантной терапии рака молочной железы были положительные ответы и 30% имели  ATD. Все пациенты, у которых развился ATD, имели положительные значения TAb до или во время лечения.  Аналогичным образом, исследователи  обнаружили, что у 13% пациентов, получавших IFN-α при карциноидных опухолях, развилось заболевание щитовидной железы.  Как и у пациентов с гепатитом С, риск развития ATD был значительно выше у пациентов с ранее существовавшими положительными TAB. Несмотря на то, что первоначально считалось, что примеси в препаратах IFN-α, полученных из лейкоцитов, вызывали индукцию аутоиммунитета, высокая частота аутоиммунитета щитовидной железы наблюдалась как у лейкоцитов, так и у рекомбинантных IFN-α, что исключало эту возможность. Интересно, что последние данные свидетельствуют о том, что появление аутоантител и клинического аутоиммунитета у пациентов с меланомой, получавших IFN-α, может быть хорошим прогностическим признаком для улучшения противоопухолевой активности.

 Интерферон-β 

   Интерферон-β (ИФН-β) использовался для лечения пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом (MС).  Интересно, что несмотря на то, ИФН-β улучшает клинические результаты у пациентов с МС, он индуцирует аутоиммунное поражение щитовидной железы  у 19% больных рассеянным склерозом. По-видимому, INF-β является иммуносупрессивным для MS-специфических клонов Т-клеток, но стимулирует для специфических для щитовидной железы клонов. Также возможно, что дисфункция щитовидной железы, наблюдаемая при ИФН-β у пролеченных пациентов, является результатом прямого токсического действия интерферона на щитовидную железу. 

   IFN-β в настоящее время используется как системный иммуномодулятор для прогрессирующего или ремиттирующего MC.  Ранние опасения, что IFN-β вызывал de novo аутоиммунную дисфункцию щитовидной железы и печени, были рассмотрены в проспективных исследованиях. В отличие от IFN -α, дисфункция щитовидной железы была менее частой (8,3%, включая как гипертиреоз, так и гипотиреоз и позитивность аутоантител), тогда как дисфункция печени была значительно увеличена (37,5%).  Хотя образование нейтрализующих антител снижает эффект, IFN-β остается рекомендуемым иммунотерапевтическим средством. Несмотря на большинство излечимых, оппортунистических, аутоиммунных расстройств, de novo или субклинических, частота клинических рецидивов, по-видимому, снижается только при лечении INF-β примерно до одной трети, что приводит к постоянному поиску других иммунотерапевтических агентов. 

  Одним из таких иммунотерапевтических средств является алемтузумаб, который был оценен у пациентов с рассеянным склерозом  в период 1991–2002 гг., И в 2006 г. были обобщены результаты наблюдения 58 пациентов. В более раннем отчете сообщалось о 27 пациентах с прогрессирующим МС, получавших лечение пять дней подряд. алемтузумабом, который истощал 95% циркулирующих лимфоцитов.  Пациенты оставались лимфопеническими со значениями Т-клеток CD4 и CD8 на уровне 30–40% от уровня предварительной обработки в течение не менее 18 месяцев. У девяти из 27 пациентов GD развился через 6–31 месяц после лечения, а у двух - офтальмопатия Грейвса. Некоторые также разработали аутоантитела к мышечным и ядерным антигенам. В надежде прервать демиелинизацию и улучшить позднюю инвалидность, наблюдаемую в пролеченных прогрессирующих случаях, в 2002–2004 годах было начато многоцентровое исследование II фазы, в котором сравнивали алемтузумаб и ИФН-β-1а на ранних, еще не леченных больных МС, и результаты были недавно обобщены.  Большинство пациентов получали два из трех ежегодных циклов алемтузумаба, но 75% были исключены из третьего цикла из-за трех случаев аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуры, что привело к одной смерти. В дополнение к инфекции неблагоприятными аутоиммунными последствиями у пациентов, получавших алемтузумаб (216), по сравнению с IFN-β-1a- (107) были нарушения щитовидной железы (23 против 3%) и иммунная тромбоцитопеническая пурпура (3 против 1%). 

   Таким образом, ATD продолжает оставаться заметным оппортунистическим аутоиммунным заболеванием у пациентов с рассеянным склерозом , получавших алемтузумаб, независимо от того, вводится ли алемтузумаб в течение первой недели или через один-три ежегодных цикла. Несмотря на предварительный скрининг для исключения пациентов с TAb, с особым вниманием к антителам к рецептору ТТГ, частота ATD была намного выше, чем при лечении IFN-β-1a, и показала, что после лечения IFN-α у пациентов с гепатитом С, где имеются дополнительные предрасполагающие факторы (системный иммуномодуляторы). Следует отметить, что пациенты с МС были 64% женщины, что могло увеличить их предрасположенность к аутоиммунной щитовидной железе. С большим количеством пациентов в отчете Coles et.al. наблюдались случаи как гипертиреоза, так и гипотиреоза, и между дозой 12 мг по сравнению с 24 мг не было выявлено никакой разницы. Желудочно-кишечные симптомы также были довольно высокими, некоторые из которых могли быть аутоиммунными по своей природе. 

    Алемтузумаб также был опробован в терапии различных аутоиммунных заболеваний, в том числе рассеянного склероза в качестве режима кондиционирования для трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (HSCT).  Опять же, возникли оппортунистические (вторичные) аутоиммунные последствия с прекращением терапии у некоторых пациентов (трансплантация гемопоэтических стволовых клеток)/

Интерлейкин - 2

     IL-2 используется для лечения метастатической меланомы. Сообщалось, что, подобно IFN-α, IL-2 индуцирует развитие нескольких аутоиммунных состояний, прежде всего ATD Кроме того, сообщалось, что у пациентов, получавших IL-2, развивается диабет и ревматоидный артрит.  Хотя механизмы неизвестны, они могут быть аналогичны тем, которые приводят к аутоиммунитету, индуцированному INF-α, когда воспалительный ответ индуцируется активацией случайных тканевых резидентных Т-клеток.

FLt3 - лиганд 

Для усиления иммунного ответа на пептидную вакцину, полученную из члена семейства рецептора эпидермального фактора роста человека (Her-2 / rat neu) у пациентов с раком предстательной железы, использовали человеческий рекомбинантный лиганд flt3, стимулятор роста / дифференцировки для дендритных клеток ( системный адъювант). Среди 15 пациентов у двоих развился повышенный уровень тиреотропного гормона (ТТГ) с симптомами, подобными гипотиреозу.  Таким образом, может иметь место субклинический гипотиреоз, усугубляемый адъювантной терапией.

     Интересно, что тиреоидит является наиболее распространенным аутоиммунным побочным эффектом трех основных системных иммуномодуляторов, используемых в настоящее время в клинической практике (IFN-α, IL-2 и flt3-лиганд). Кроме того, тиреоидит может быть неаутоиммунным (например, деструктивный тиреоидит), что предполагает прямой токсический эффект на щитовидную железу. Наиболее изученным системным иммуномодулятором является IFN-α, который ассоциирован с клиническим тиреоидитом у 15% пациентов с гепатитом С и с положительной реакцией на антитела щитовидной железы до 40%. Сам вирус гепатита С играет роль, а также генетическую предрасположенность. Последние данные свидетельствуют о том, что IFN-α ускоряет тиреоидит как по иммуномодулирующим механизмам, так и по прямым токсическим воздействиям на щитовидную железу.

Моноклональные антитела , таргетированные на компартмент Т- и / или В- клеток 

      Хотя цитокиновая терапия была одобрена для применения при раке, рассеянном склерозе и гепатите С (системный иммуномодулятор), частота ответа в большинстве случаев составляет всего приблизительно 30–50% и часто сопровождается тяжелыми побочными эффектами, возникающими в результате системной стимуляции иммунной системы. 

      Цитотоксический антиген 4, ассоциированный с Т-лимфоцитами (CTLA-4) -  маркер Т-клеток, активируется во время опосредованного Т-клетками иммунного ответа и функционирует как негативный регулятор, связываясь с костимулирующими молекулами семейства В7 на антиген-презентирующих клетках с более высоким уровнем сродство, чем CD28. Это также конститутивно выражено на Tregs и имеет решающее значение для правильного функционирования Foxp3+   Tregs;  действительно, у мышей CTLA-4  развивается тяжелый многоорганный аутоиммунитет. Недавно было показано , что  анти-CTLA-4 препятствует активации Tg CD4+  CD25+ , Foxp3+С помощью Tg для опосредования устойчивости к экспериментальному аутоиммунному тиреоидиту (EAT). Таким образом, использование CTLA-4 mAb для лечения рака может помочь предотвратить активацию Tregs опухолевыми антигенами, которые могут подавлять противоопухолевый ответ, а также ослабить негативную передачу сигналов о продолжающемся Т-клеточном ответе.

Индукционная терапия при трансплантации почки

 Используя принцип периоперационных доз поликлонального иммуноглобулина кроличьих антител против тимоцитов (ATG) во время трансплантации почки для уменьшения числа Т-клеток и поддерживающих иммунодепрессантов, алемтузумаб (5 пациентов) был протестирован с HLA-неидентичными живыми донорскими трансплантатами наряду с истощением ATG (5 пациентов) и не истощающим анти-CD25  (даклизумаб; 3 пациента).  Поддерживающая иммуносупрессия была признана необходимой для предотвращения эпизодов острого отторжения после глубокого истощения Т-клеток. Таким образом, оставшиеся Т-клетки-реципиенты были способны опосредовать аллоиммунитет, хотя и на пониженном уровне. Краткосрочная иммунотерапия и поддерживающая иммунотерапия алемтузумабом, вероятно, ингибирует аутореактивный Т-клеточный ответ, ограничивая аутоиммунную дисфункцию.  С другой стороны, в другом сообщении у пациента, который не получал начального поддерживающего подавления после индукционной терапии алемтузумабом, развился GD 4 года спустя, что указывает на то, что, как и у пациентов с рассеянным склерозом ,  было трудно поддерживать оптимальное состояние иммунной сисетмы , а иммуносупрессия могла ингибировать активацию Tregs а также аутореактивные Т-клетки до тех пор, пока другие предрасполагающие факторы не восстановят свое влияние.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток 

    Аутологичные и аллогенные HSCT были использованы для лечения лимфоидных злокачественных новообразований и аутоиммунных заболеваний. Некоторые mAb используются в качестве лимфоидного абляционного кондиционирования, а также для "продувки" опухолевых клеток у хозяина до HSCT. Для аутоиммунных заболеваний целью является очистка хозяина от патогенных эффекторных Т- и В-клеток, тем самым заменив лимфоидный репертуар. Во многих случаях лимфоидная абляция в значительной степени зависит от общего облучения организма и / или химиотерапевтических агентов, таких как циклофосфамид.

Заключение

 Несомненно, есть предрасполагающие факторы у пациентов, у которых развилась оппортунистическая аутоиммунная патология, несмотря на предварительный скрининг. Эти факторы, которые в настоящее время не используются для предварительного скрининга, включают семейную генетику ( HLA класс II и CTLA-4гены), пол (который может совпадать с распространенностью), предшествующая химиотерапия и / или иммунотерапия и поддерживающая терапия во время иммунотерапии. Предшествующая терапия в значительной степени основывалась на общем облучении организма, цитотоксических препаратах и ​​иммунодепрессантах, которые устраняют как Tregs, так и аутореактивные Т-клетки, что приводит к оппортунистическим инфекциям и злокачественным новообразованиям, снижая при этом риск аутоиммунных реакций. Однако нацеливание на иммунную сеть спровоцировало  условно-патогенные аутоиммунные последствия, сделав их  по-видимому, неизбежными. Некоторые из этих аутоиммунных последствий связаны с антигенспецифической терапией, такой как увеит и витилиго, у пациентов с меланомой, получающих пептидную вакцину плюс анти-CTLA-4, или с адаптивным переносом расширенных in vitro опухолевых инфильтрирующих лимфоцитов плюс введение IL-2. 

  Было соблазнительно считать аутоиммунные реакции перспективным прогностическим фактором для лечения меланомы с помощью CTLA-4 mAb или IFN-α.  Однако некоторые авторы  сообщили, что наличие антиретинальных антител не было связано с длительным выживанием. Также 74% анти-CTLA-4-пациентов с неблагоприятными иммунными реакциями от легкой до тяжелой степени показали объективное улучшение. 

  

 

Категория сообщения в блог: 

Добавить отзыв