Опубликовано
Дофамин является основным регулятором воспаления, стимулируя дофаминовые рецепторы (DR) в клетках врожденного и адаптивного иммунитета . Соответственно, дофаминергическая регуляция иммунных клеток играет важную роль в патогенезе заболеваний, сопровождающихся воспалением. Рассеянный склероз (MS) представляет собой воспалительное заболевание, включающее аутоиммунный ответ, управляемый CD4+ Т - клетками на антигены из центральной нервной системы ( ЦНС). Примечательно, что стимуляция низкоаффинных DR, включая DRD1 и DRD2, высокими уровнями дофамина оказывает противовоспалительное действие при сепсисе , болезни Паркинсона , воспалительных заболеваниях кишечника и рассеянном склерозе (MS). И наоборот, было показано, что низкие уровни дофамина за счет стимуляции высокоаффинных DR, включая DRD3, DRD4 и DRD5, способствуют воспалению на животных моделях болезни Паркинсона, воспалительных заболеваниях кишечника, аллергической астмы и рассеянного склероза. Интересно, что изменения уровня дофамина были обнаружены в стриатуме при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите (EAE). Поскольку было показано, что снижение уровня дофамина в стриарном теле вызывает более раннее начало заболевания и увеличивает тяжесть EAE, вполне вероятно, что дофаминергическая передача сигналов через высокоаффинные DR в иммунных клетках, проникающих в мозг, может играть регулирующую роль в аутоиммунитете центральной нервной системы (ЦНС). Согласно этой гипотезе , исследователи рассматривали роль DRD5 в дендритных клетках (DC) и CD4 + Т-клетках. Передача сигналов DRD5 в DC потенцирует продукцию IL-12 и IL-23, тем самым способствуя Th1 и Th17-опосредованному аутоиммунитету в ЦНС. Кроме того, передача сигналов DRD5 в CD4 + Т-клетках играет двойную роль в физиопатологии EAE, усиливая раннее воспаление, опосредованное эффекторными Т-клетками, но усиливая супрессивную активность в клетках Treg и тем самым ослабляя проявления заболевания на поздних стадиях EAE.
Рассеянный склероз представляет собой хроническое воспалительное заболевание, включающее аутоиммунный ответ на ЦНС, характеризующийся демиелинизацией, дегенерацией аксонов и глиозом. В нескольких исследованиях последовательно показана основная роль CD4 + Т-клеток, ведущих к повреждению ЦНС, тогда как участие В-клеток в патогенезе рассяенного склероза в течение многих лет приписывалось только продукции аутоантител. Тем не менее, современные успешные терапевтические подходы, основанные на истощении В-клеток, побудили исследования улучшить наше понимание роли В-клеток в патофизиологии рассеянного склероза. Соответственно, данные свидетельствуют о том, что, помимо продукции аутоантител, В-клетки могут играть важную роль в запуске аутоиммунного ответа, а также в прогрессировании и выздоровлении на животных моделях рассеянного склероза. Основной животной моделью для изучения MS является EAE, для которого существует множество вариантов. Два разных варианта EAE были использованы для изучения различных особенностей В-клеток при MS, которые различаются по природе аутоантигена.
Первый индуцируется иммунизацией коротким пептидом, полученным из гликопротеина миелиновых олигодендроцитов (pMOG). В этой модели В-клетки могут быть активированы независимо от специфичности В-клеточного рецептора (BCR). Хотя в модели ЭАЭ, индуцированной pMOG, В-клетки способны презентировать короткие пептиды за счет прямого связывания с молекулами MHC-II на клеточной поверхности, их функция имеет второстепенное значение, поскольку EAE развивается с той же кинетикой и интенсивностью у мышей дикого типа и у В-клеток. мыши с дефицитом клеток. Следует отметить, что раннее истощение В-клеток с помощью анти-CD20-антитела приводит к усугублению проявлений заболевания, в то время как позднее лечение анти-CD20-антителом снижает тяжесть заболевания при EAE, индуцированном pMOG, у мышей C57BL/6, что указывает на то, что В-клетки играют важную регуляторную роль в этой модели EAE у этой линии мышей . Кроме того, эти результаты показывают, что, несмотря на то, что функция APC В-клеток в этой модели ЭАЭ незначительна, В-клетки по-прежнему играют регулирующую роль, иммуносупрессивную на ранней стадии и провоспалительную на поздней стадии .
Вторая модель EAE индуцируется иммунизацией полноразмерным белком MOG человека (huMOG), при котором антигенспецифические активированные В-клетки играют основную роль в развитии заболевания, выполняя фундаментальную функцию АPC в ЦНС, а также обеспечивают значительные провоспалительные цитокины и участвуют в качестве источника плазматических клеток, продуцирующих антитела.
В-клетки играют фундаментальную роль в качестве антигенпрезентирующих клеток (АРС), повторно стимулирующих CD4 + Т-клетки в ЦНС, а также регулирующих Т-клеточный ответ с помощью воспалительных или противовоспалительных цитокинов. Рецепторы дофамина D3 (DRD3) в В-клетках играет двойную роль в аутоиммунитете ЦНС, способствуя ЦНС-тропизму провоспалительных В-клеток с функцией APC и способствуя возвращению в ЦНС В-клеток с противовоспалительными свойствами. Таким образом, эти результаты показывают передачу сигналов DRD3 в В-клетках как критический регулятор аутоиммунитета ЦНС.
Добавить отзыв