Опубликовано
До современной эры реанимационной медицины , хирургии и реорганизации неотложной госпитализации в крупные травматологические центры вероятность выживания после травмы сводилась к физиологической реакции человека на травму. Выживание достигается посредством коррекции сложного набора метаболических, эндокринных и иммунологических звеньев патогенеза , которые сводят к минимуму потерю крови, так что наши жизненно важные органы могут продолжать перфузироваться кровью и функционировать. Растет интерес к этому физиологическому ответу на серьезную травму и к тому, как манипулировать восстановлением для дальнейшего улучшения результатов лечения пациента. В процессе терапии следует включать модуляцию половыми стероидными гормонами, что обусловлено клиническими наблюдениями более низких показателей смертности у женщин и более низкой частотой возникновения пневмонии после травмы по сравнению с мужчинами. Кроме того, отметим, что жертвы травм в возрасте старше 75 лет имеют повышенный уровень заболеваемости и смертности. Таким образом, различия в половых стероидных гормонах и их предшественниках между полами и на протяжении всей жизни могут влиять на результаты в популяции пациентов с травмами .
Кортизол жизненно важен для немедленной реакции на травму, так как он повышает уровень глюкозы в крови через катаболизм белка, способствуя глюконеогенезу в печени и позволяя увеличить количество глюконеогенных предшественников в результате расщепления триглицеридов. Кортизол также действует на клетки иммунной системы, включая макрофаги и нейтрофилы, предотвращая их чрезмерное накопление в поврежденных тканях и зонах воспаления, но также потенциально ограничивая антимикробные эффекты, подавляя их функцию. Помимо ингибирования выработки цитокинов, кортизол снижает выработку провоспалительных лейкотриенов и простагландинов.
Ось гипоталамус-гипофиз теоретически должна получать отрицательную обратную связь от кортизола для предотвращения дальнейшего высвобождения кортикотропин-рилизинг-гормона (CRH) и адренокортикотропного гормона (ACTH) . Вторым гормоном надпочечников, п является дегидроэпиандростерон (DHEA) - предшественник андрогена, который в основном присутствует в кровообращении в сульфатированной форме, дегидроэпиандростерон сульфат (DHEAS). После травмы уровни DHEAS в сыворотке крови падают, и синтез кортизола превосходит синтез DHEAS , что, вероятно, связано с ингибированием сульфатации DHEA, которая подавляется при остром воспалении и сепсисе. Инициируемые через кровопотерю и повреждение ткани, молекулярные паттерны, связанные с повреждением (DAMP), такие как "группа с высокой подвижностью" (HMGB) -1 , секретируются активированными нейтрофилами и некротическими клетками. Некротические клетки вызывают сильную реакцию из-за высвобождения митохондриальной ДНК и клеточных компонентов, таких как формилированные пептиды. DAMP могут напрямую активировать нейтрофилы и моноциты через специфические рецепторы DAMP , причем активация как комплемента C3a, так и C5a синергетически вызывает продукцию и последующее высвобождение интерлейкинов, тем самым вызывая синдром системного воспалительного ответа (SIRS).
Ответ SIRS сопровождается синдромом компенсаторного противовоспалительного ответа (CARS) для восстановления гомеостаза. Если разрешение воспаления не достигается с помощью противовоспалительных цитокинов, CARS может прогрессировать до синдрома постоянного воспаления, иммуносупрессии и катаболизма (PICS). В дополнение к проблемам, возникшим в результате первоначальной травмы, клиническая картина PICS может включать: снижение доставки кислорода и питательных веществ через макро- и микроциркуляторные нарушения; приобретенную слабость в отделении интенсивной терапии (ОИТ) и последующую зависимость от искусственной вентиляции легких; мышечную атрофию, связанную с усилением полиорганной недостаточности ; и повышенный сепсис.
ДГЭА преимущественно синтезируется в зональной сетчатке коры надпочечников в ответ на стимуляцию АКТГ. Как DHEA, так и DHEAS секретируются из коры надпочечников с пиковыми концентрациями 10 мкМ (DHEAS) и 10 нМ (DHEA). У людей уровни DHEA и DHEAS в сыворотке значительно изменяются на протяжении всей жизни. Большие количества продуцируются во время развития плода и после первоначального быстрого снижения сразу после рождения , синтез возобновляется, когда адренарх находится между 6 и 8 годами. Уровни DHEA и DHEAS продолжают расти в период полового созревания и достигают пика в течение второго десятилетия жизни, причем абсолютные уровни циркулирующего DHEAS у женщин ниже, чем у мужчин на протяжении всей жизни. К третьему десятилетию жизни уровни DHEA и DHEAS снижаются, достигая всего лишь 10–20% пика к восьмому десятилетия, это явление называется адренопаузой.
DHEA сульфонируется членом 1A семейства сульфотрансфераз (SULT2A1) до DHEAS в коре надпочечников и во время метаболизма первого прохода в печени и, как таковой, может иметь значение при пероральном приеме DHEA. Уровни циркулирующего ДГЭАС в несколько раз превышают ДГЭА , выступая в качестве резерва для быстрого превращения стероидсульфатазой (СТС) в ДГЭА в эндоплазматической сети. Только 5% DHEA у мужчин с нормальной функцией яичек превращается в тестостерон. Однако у женщин в пременопаузе 40–75% циркулирующего тестостерона происходит от DHEAS. Это резко контрастирует с 90% эстрогенов, полученных из DHEAS у женщин в постменопаузе.
Было показано, что DHEA модулирует действие глюкокортикоидов, таких как кортизол. Исследователи рассмотрели многочисленные иммунные эффекты DHEA и DHEAS и показали, что DHEAS, но не DHEA, усиливает выработку супероксида нейтрофилов посредством опосредованного протеинкиназой C (PKC) пути, усиливая тем самым существенный иммунный ответ на инфекцию. Другие авторы также предположили влияние DHEA / DHEAS на антивирусную функцию врожденного иммунитета. При болезни Аддисона, когда аутоантитела нацелены на кору надпочечников, пациенты получают половые стероиды и глюкокортикоиды, но не DHEA / DHEAS. У этих пациентов снижена цитотоксическая функция естественных клеток-киллеров (NK) и повышенная восприимчивость к респираторным инфекциям. Эти пациенты также демонстрируют сниженный врожденный противовирусный ответ в мононуклеарных клетках периферической крови, в частности сниженную продукцию хемокинов (CXC мотив) лиганд (CXCL) 9 и CXCL10 в ответ на стимуляцию интерфероном. Однако добавление DHEA не улучшило функцию NK-клеток у этих пациентов.
Уровни кортизола сохраняются с возрастом и, как упоминалось ранее, повышаются после тяжелых травм, а также сепсиса. Помимо того, что они являются мощными супрессорами иммунной системы, глюкокортикоиды способствуют сдвигу надпочечников в биосинтезе стероидов, который вырабатывается за счет DHEAS. Это увеличивает отношение кортизола к DHEAS, что связано с рядом плохих результатов у жертв травмы с дальнейшим обострением этого отношения у пациентов с адренопаузой, связанных с подавленной функцией нейтрофилов и повышенным риском инфекций.
Группа исследователей показала в 6-месячном обсервационном исследовании пациентов с серьезными травмами, что уровни DHEAS были снижены в течение нескольких дней после травмы до почти необнаружимых уровней. DHEAS оставался низким в течение всего периода наблюдения, несмотря на то, что DHEA возвращался к нормальному состоянию через 3 месяца. Разрешение соотношения ДГЭА: кортизол к здоровому контролю дает представление о потенциальных клинических преимуществах, а именно о снижении экскреции азота и увеличении толщины двуглавой мышцы плеча, что свидетельствует об изменении катаболизма с нормализацией уровней ДГЭА. Предполагается, что соотношение DHEAS: кортизол представляет собой баланс между катаболическими эффектами кортизола и регенеративными эффектами DHEAS и его модуляция может принести пользу пациенту с травмой. В отличие от DHEAS, DHEA легко доступен в различных составах. В результате в подавляющем большинстве клинических исследований добавки DHEA использовались в качестве пути воздействия на это соотношение.
Добавление DHEA у здоровых людей через пероральное введение приведет к метаболизму первого прохода и, таким образом, к превращению DHEA в DHEAS, что приведет к иммунной или нисходящей андрогенной или эстрогенной пользе. Модели продемонстрировали многочисленные преимущества добавок DHEA, такие как снижение гипергликемии, снижение смертности после кровотечений, вызванных травмой, нейрогенез и реперфузия раны.
Исследования на животных и людях показывают, что стероидные гормоны влияют на клеточный иммунитет. Восстановление вызванного травмой подавления пролиферации спленоцитов, продукции макрофагов TNF-α, IL-1 и IL-6 и секреции IL-2, IL-3 и интерферона (IFN) -γ из Т-клеток селезенки , улучшение показателей смертности и предотвращение повышения уровня кортикостерона в сыворотке наблюдались после введения одной подкожной инъекции DHEA в моделях травматического кровоизлияния у грызунов. Добавки DHEA нормализуют апоптоз спленоцитов и миграцию лимфоцитов при геморрагическом шоке.
Существует очень мало исследований о влиянии DHEA или DHEAS на иммунные клетки человека. Было показано, что DHEAS непосредственно стимулирует действие NADPH оксидазы и образование активных форм кислорода и, таким образом, улучшает функцию нейтрофилов. Этот эффект может быть уникальным для нейтрофилов, поскольку эти иммунные клетки являются единственными лейкоцитами, которые экспрессируют органический анион-транспортный полипептид (OATP-D), необходимый для поглощения DHEAS. Таким образом, очень низкий уровень DHEAS, наблюдаемый после травмы, может способствовать снижению нейтрофильной функции у пациентов с травмой. Напротив, в гипергликемической среде, которая часто присутствует после травмы и инфекции, было показано, что DHEA, ингибитор глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, снижает образование супероксида нейтрофилов дозозависимым образом.
Недавно Corsini et al. (2016) определили превращение DHEA в андрогены и последующее связывание с рецепторами андрогенов, как необходимый шаг в DHEA-индуцированной активации моноцитов и ее потенциальное использование для иммуномодуляции. DHEA может также предотвращать адгезию моноцитов в эндотелиальных клетках, действуя через метаболиты эстрадиола и дигидротестостерона. Это превращение DHEA в нижестоящие метаболиты может происходить в макрофагах, что также может быть важным для локальной иммуномодуляции, хотя превращение зависит от созревания моноцитов в макрофаги в тканях.
Как DHEA оказывает свое влияние на заживление ран, точно не известно. Чрезмерное воспаление является причиной замедленного заживления ран, и добавка DHEA ингибирует активность связывания ДНК активированного B-клеток (NF-κB) ядерного фактора ядерного фактора, что приводит к ослаблению транскрипции генов IL-6 и TNF. -α. С другой стороны, это может быть связано с превращением DHEA в андрогены и эстрогены, так как было показано, что половые гормоны также являются противовоспалительными. В мышиной модели замедленного заживления ран, связанного с возрастом, Mills et al. наблюдали, что местное введение DHEA ускоряло заживление ран, ослабляло воспалительный ответ посредством путей, активируемых митоген-активируемой протеинкиназой (MAPK) и фосфатидилинозитол 3 (PI3). Авторы предположили, что этот положительный ответ был связан с превращением DHEA в эстроген.
Интересно, что модели заживления ран на животных показали, что DHEA не имеет видимых эффектов у молодых. Возможно, это связано с тем, что циркулирующие эстрогены являются достаточными в молодом организме, или с чрезмерно-физиологически высокими уровнями эстрогена посредством преобразования DHEA, не оказывающего влияния на заживление ран.
DHEA и DHEAS могут синтезироваться мозгом независимо от уровня в центральной нервной системе (ЦНС) по сравнению с кровью . Было показано, что добавка DHEA (40 мг / кг в течение 5 дней подкожно) способствует нейрогенезу в гиппокампе и выживанию вновь образованных нейронов.
Соотношение DHEAS: кортизол предсказывает устойчивость к стрессу у военнослужащих мужского пола; снижение симптомов ПТСР и депрессии и, наконец, улучшение симптомов с течением времени . Повышенное соотношение кортизол: DHEAS у старых пациентов с переломом бедра было связано с развитием депрессии после травмы. Уровни DHEA также обратно коррелируют с депрессивными симптомами у взрослых в возрасте до 64 лет , причем более высокие уровни DHEAS в сыворотке у пожилых людей, как показано, защищают от возникновения депрессии. У пожилых мужчин относительно низкая доза 25 мг ДГЭА в день показала улучшение боли в суставах, гормонального профиля и клинического статуса. 6-месячная доза DHEA для мужчин и женщин с глубоким дефицитом андрогенов отмечалась незначительным или умеренным улучшением психологического благополучия . Однако именно тогда, когда ДГЭА превращается в ДГЭАС, отмечается большее воздействие на рецепторы гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и N-метил-D-аспартата (NMDA) может принести пользу.
DHEA является предшественником андрогенных и эстрогенных гормонов. Маловероятно, что добавление 17α-гидроксипрегненолона или прегненолона (стероидные гормоны вверх по течению) будет полезным, так как оба могут превращаться в кортизол во время реакции на стресс. После начальной острой фазы травмы, когда кортизол необходим, длительная гиперкортиземия в течение нескольких недель после травмы может инициировать иммуносупрессию, усугубляя вызванное травмой увеличение циркулирующей концентрации этого глюкокортикоида.
В связи с необходимостью преодолеть токсичность добавок экзогенного тестостерона для печени, аналог оксандролона использовался как у взрослых, так и у детей. Оксандролон по-прежнему требует проведения хорошо спланированных исследований по определению оптимальной дозы в гетерогенной группе пациентов с травмами, чтобы эффективность и безопасность этого препарата можно было оценить через более масштабное многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование. Таким образом, DHEA имеет потенциальные преимущества по сравнению с добавлением гормонов вниз по течению. Как предшественник андрогенных и эстрогенных гормонов, он может принести пользу пациентам мужского и женского пола, и в отличие от оксандролона, он может быть преобразован в DHEAS, который, как мы ранее показали, улучшает функцию нейтрофилов и, таким образом, потенциально обеспечивает защиту от инфекции.
Буккальная доза DHEA в 50 мг может увеличить уровни свободного тестостерона, общего тестостерона, андростендиона и DHEA, при этом 5 мг удваивают DHEA в течение 5–10 ч, прежде чем вернуться к уровням до лечения в течение 24 ч. Тем не менее, в наиболее исследованной группе женщин в перименопаузе 90% исследуемых доз вводили перорально < 50 мг / день. Предыдущие исследования показали, что добавление 50 мг DEHA перорально один раз в день у пожилых людей восстанавливает уровни DEHA и DEHA в сыворотке до уровня мужчин и женщин в третьем десятилетии жизни.
Хотя DHEA использовался в различных дозах без каких-либо вредных побочных эффектов, в более длительных исследованиях сообщалось о легких случаях гирсутизма и появления прыщей. Максимальная суточная доза, о которой сообщалось на сегодняшний день, как у мужчин, так и у женщин, составляла 1600 мг / день в течение 28 дней.
Добавить отзыв