Копии числа вариантов при шизофрении

         Исследования редких (< 1%) CNVs при шизофрении показало наличие нескольких воспроизводимых ассоциаций. Было доказано, что у пациентов с шизофренией имеет место значительно увеличенное отягощение всего генома редкими CNVs по сравнению с контролем, с ярко выраженным изаметным эффектом  (> 500 КБ) .

         Начиная с открытия делеции в 22q11.2 как первого CNV, связанного с шизофренией, последующие исследования редких  CNVs, при анализе 20000 случаев позволило выявить ассоциации более, чем в 15 локусах. Большинство этих CNVs существенно увеличивает риск возникновения шизофрении с отношениями расхождений ( odds ratio - OR) между 2 и 60 Поскольку частота таких CNVs среди пациентов часто менее, чем каждые 500, их отдельный вклад в общую численность вариаций в популяции в плане риска развития шизофрении , то создается впечатление, что генетическая ответственность здесь очень низка и охватывает  приблизительно около 2.5% пациентов.

              Большинство связанных с шизофренией CNVs достаточно объемны и часто повторяются , означая многократные мутации в одном и том же месте , или около идентичного локуса генома. Контрольные точки рекуррентных CNVs обычно между повторяющимися элементами генома, такими как низкие  копии повторов (  low copy repeats - LCRs), формируют мутации  мутации через неаллельную гомологичную рекомбинацию. 10 рекуррентных CNVs были связаны с шизофренией на уровне статистической поддержки, которая представляет собой коррекцию данных многократного тестирования 120 потенциальных рецидивирующих CNV локусов в геноме человека.

           Графическое изображение для "биологического инсайта" рекуррентных CNVs является достаточно сложной задачей, поскольку множество генов и регуляторных элементов часто оказываются разрушенными.  Однако, "разрушение" одного гена не рекуррентной   CNVs также связано с шизофренией в NRXN1, VIPR2 и PAK7. Эти мутации обладают потенциалом для того , чтобы обеспечить более четкое понимание патогенеза болезни, хотя только ассоциация NRXN1 требует коррекции данных многократного тестирования  всех генов человека (∼20 000). NRXN1 кодирует синаптическую клеточную адгезию молекулы нейрорексина - 1 , которая связывает предсинаптические и постсинаптические нейроны.

              Связанные с шизофренией CNVs, как показал ряд исследований, увеличивали риск появления дополнительных психоневрологических расстройств. Например, отмечаются связанные с шизофренией дубликации в регионах , поражение которых типично для  синдромов Вильямса-Беурена и Прадер-Вилли/Ангельмана, а  также расстройств аутистического спектра; делеции  15q11.2 и 15q13.3 при эпилепсии и дупликации 16p13.11 при синдроме дефицита внимания и гиперактивности (ADHD).

               До 72 патогенных CNVs, которые включают большинство обогащенных большими контингентами пациентов с ранними случаями фенотипов, отличающихся нарушением развития нервной системы, таких , как задержка психического развития или расстройствами  аутистического спектранейроразвивающимися  и врожденными аномалиями.

              Предполагалось, что индивидумы носители более , чем одного патогенного CNV демонстрируют больший риск возникновения патологии развития мозга (задержка психического развития , расстройства аутистического спектра) по сравнению с шизофренией. В некоторых случаях реципрокные CNVs (т.е. делеции и дупликации в одном и том же локусе ) , по-видимому, имеют различные фенотипические эффекты. Например, делеции и дупликации в 16p11.2 связаны с ожирением и низким индексом массы тела, соответственно. При шизофрении дупликации в 22q11.2 значительно менее распространены, чем в контрольных группах, тогда как делеции в этом локусе являются значительным фактором риска. CNVs как полагает юольшое число авторов , имеют довольно высокую, но неполную пенетрантность для шизофрении и для других психических расстройств , большая часть таких CNVs снижает уровень пенетрантности для шизофрении , чем для других психических расстройств. Однако, неполная пенетрантность  этих CNVs была недавно подвергнута сомнению в большом исследовании, которое показало уровень когнитивных способностей у непораженных носителей ассоциированных с шизофренией CNVs.

Категория сообщения в блог: 

Добавить отзыв