Протеомика и метаболомика в психиатрии - блог доктора Минутко

         В литературе , посвященной современной психиатрии , представляет интерес описание основ протеомического и метаболического профилирования сыворотки крови и плазмы у пациентов с психическими расстройствами. За последние 15 лет стало очевидным, что психические расстройства являются заболеваниями всего организма , а кровоток является средством молекулярного транспорта, поэтому он обеспечивает своего рода "канал" для двусторонней коммуникации всех органов с мозгом. Несмотря на то, что что, психические расстройства, казалось бы , генерируются в мозге, последствия этих заболеваний можно увидеть во всем организме. Многолетние  исследования показали, что мозг интегрирован практически во все физиологические функции организма, и это отражается в составе белков крови и других биоактивных молекул.

            Один из лучших примеров - это хорошо известный "боевой рефлекс" ( Laborit, 1976). Этот рефлекс  начинается с восприятия опасности, опосредованной областью ( структурой) мозга, называемой амигдалой ( миндалиной) , которая стимулирует высвобождение гормона, называемого кортикотропин релизинг фактор  (CRF) из гипоталамуса, что, в свою очередь, вызывает повышенную секрецию адренокортикотрофного гормона (ACTH ) из гипофиза в кровь. Затем АКТГ циркулирует по всей крови и действует на надпочечники,  высвобождая кортизол - стероидный гормона. Повышенные уровни циркулирующего кортизола вызывают повышение артериального давления, а также повышение концентрации глюкозы в крови, чтобы служить своего рода "топливом" для мышечных реакций, необходимых для ответа на предполагаемую опасность. Но не только воздействие на "ось стресса" ( гипоталамус - гипофиз - надпочечники ) - HPA может дать представление о функции мозга. Существует множество "физиологических схем" организма, которые могут контролироваться изменениями молекул крови, включая реакцию на потребление пищи ( Mastorakos and Zapanti, 2004 ), беременность ( Smith and Thomson, 1991 ), реакцию воспаления ( Späth-Schwalbe et al. ., 1994 ; Straub et al., 2011 ) и наличие метаболических нарушений, например, таких как резистентность к инсулину и даже появление диабета. Фактически, нарушенное функционирование многих гормональных систем организма, например, таких, как "каскад сигналов"  инсулина, может способствовать нарушению функций мозга, включая когнитивный дефицит и , в частности, нарушения памяти.

           Исследования показали, что в циркулирующей крови могут быть обнаружены молекулярные "наборы маркеров"  для шизофрении, основного ( большого) депрессивного расстройства и биполярного аффективного расстройства. Большинство из этих молекул сходятся на метаболических и воспалительных звеньях патогенеза психических расстройств , однако,  также были обнаружены изменения и в других молекулах, представляющих собой пути антиоксиданта ( оксидативный стресс ) и фактора роста нервов.

         В настоящее время существует потребность в выявлении молекулярных биомаркерах для  исследований основных психических расстройств, поскольку эти маркеры могут улучшить диагностику, предсказать и повысить эффективность лечения и осуществить контроль за его безопасностью.  Однако,  исследования в этой области до сих пор не оправдали своих надежд что , скорее всего, связано с тем, что психические расстройства , по-прежнему,  классифицируются с использованием диагностических концепций, которые достаточно часто являются субъективными. Кроме того, эти психические расстройства являются гетерогенными по своей природе , и иногда перекрываются в не только в плане этиологии и патогенеза , но и в клинической картине заболевания , в частности , в психопатологических синдромах и симптомах. Конечно, любой психиатр вам скажет , что важно указать, что  молекулярный подход не должен использоваться в качестве замены  клинических методов исследования , а рассматриваться , как "дополнительная функция", подчеркнув, что  "старые способы работают", но все же признав, что "не так эффективно, как ожидалось лет 100 назад".

          Не вызывает сомнения, что вектор современных исследований в психиатрии должен быть направлен на: направлен на: (1) объединение нескольких научных дисциплин для определения основных  компонентов психических расстройств, которые могут быть связаны с нейробиологической дисфункцией; (2) идентификацию особенностей этих компонентов, которые могут быть использованы для определения нормальных и патологических состояний; и (3) формирования стандартизированных и проверенных методов , позволяющих получить молекулярные, экологические, поведенческие и нейробиологические профили этих нарушений с целью совершенствования существующих классификаций психических расстройств. 

          Биомаркеры - это индикаторы , своего рода "физические характеристики", которые можно измерить и использовать в качестве показателя эффекта физиологических ( патофизиологических ) факторов и состояний , таких как здоровье, болезнь, токсикоз или ответ на психоактивные или психотропные вещества ( препараты). Для практических целей важно, чтобы биомаркер можно было измерять с высокой точностью и воспроизводимостью в короткие сроки и по доступной цене. В идеале биомаркер должен также каким-то образом отражать базовый характер расстройства или патологического состояния, которое измеряется. Сегодня в психиатрии появились различные типы биомаркеров и способов их измерения, в том числе полученные из анализа изображений головного мозга ( структурная и функциональная визуализация) , психиатрических шкал и нейропсихологических тестов , а также  нейрофизиологических ( электрофизиологических ) и психофизиологических реакций. 

          Представляет интерес обзор протеомических и метаболических профилей своего рода  «отпечатков пальцев» в образцах крови больных психическими расстройствами. Поскольку изменения физиологических состояниях носят динамический характер, они, вероятно, вносят и изменения в многочисленные белки и метаболиты, которые , по - видимому , "скрещиваются в одних и тех же звеньях патогенеза психических расстройств.

          Большинство исследователей сегодня  рассматривают исследование белков (протеомик) и метаболитов (метаболомиков) в "широком масштабе" для того , чтобы они стали  одним из наиболее информативных отражений биологических функций, считая, что эти "наборы молекулы" фактически выполняют или реагируют на большинство процессов, происходящих в организме. Кроме того, большинство психотропных препаратов, используемых сегодня, предназначены для "включения" или "выключения"  белков, таких как рецепторы или ферменты, или индуцировать метаболические изменения, которые можно рассматривать как "перенос" различных белков и малых молекул.

          Термин «протеом» был придуман Марком Уилкинсом ( Marc Wilkins) в 1994 году, когда он был аспирантом, работающим над концепцией экспрессированных белков генома ( Wilkins et al., 1996). Идентификация коррелирующих с симптомами расстройств биомаркеров (на периферии) - это подход, применяемый сегодня  большинством исследователей, поскольку такие биомаркеры  могут отражать функцию мозга и еще потому, что тесты на основе крови более легко поддаются анализу и , следовательно , полезны клиническим исследованиям. Несколько исследований психического расстройства, направленных на выявление кандидатов - молекулярных биомаркеров проводились с использованием специальных матриц, масс-спектрометрии или ядерно-магнитного резонансного и "профильных платформ". Эти методы позволяют одновременное обнаружить сотни белков или небольших молекул.

            Сыворотка крови и плазма содержат много важных биологически активных или регуляторных молекул, таких как гормоны, факторы роста и цитокины. Однако, большинство из них присутствуют в крови только в небольших концентрациях и,  поэтому требуют обнаружения высокочувствительными методами (платформами). Одним из лучших способов достижения этого является мультиплексный иммуноанализ.

          Незадолго до завершения проекта генома человека революция, совершенная  масс-спектрометрией, показало неоспоримые достоинства этого метода исследования,   как более чувствительного и более высокого уровня пропускной способности для идентификации какого - либо протеомического биомаркера.

         H- НМР ( H-NMR) спектроскопия в основном используется для анализа метаболических и малых молекул и в некоторых случаях не требует разделения или предварительного фракционирования молекул. Ключевым преимуществом такого подхода является аналитическая воспроизводимость и простота этапа подготовки образца.  Однако этот метод менее чувствителен по сравнению с подходами на основе масс-спектрометрии. Однако, эта методика дает информацию о структурных свойствах молекул и поэтому подходит для целей идентификации. H (протон) NMR "работает", отслеживая поведение протонов, когда они вводятся в очень сильное магнитное поле. В этом случае ядра протонов на молекулах выстраиваются в линию с магнитным полем, подобно тому, как стрелка компаса выравнивается с магнитным полем Земли. Однако магнитное поле Н-NМР примерно на четыре порядка сильнее, чем окружающее Землю. Процедура H- NMR  начинается с применения радиочастотных импульсов к образцу. Это стимулирует "закручивание" ядер от их положения равновесия, так что они могут вращаться вокруг оси магнитного поля. Частота вращения связана с химической и физической средой атома внутри молекулы. Н-NМР также можно использовать для контроля относительных изменений уровней ключевых аналитов, таких как аминокислоты, нейротрансмиттеры и предшественники или метаболиты нейротрансмиттеров, что делает его полезным для исследований биомаркеров психических расстройств.

           В настоящее время выполнено более 100 исследований, в которых рассматриваются протеомические и метаболические изменения биомаркеров в сыворотке или плазме пациентов с психическими расстройствами. Следует отметить, что , по - видимому, наиболее информативным и полезным критерием биомаркера, предложенным клиницистами, будет тот, который мог бы отличить одно психическое расстройство от другого. На первый взгляд это будет затруднительно, так как практически все эти расстройства демонстрируют  изменения в циркулирующих белках и небольших молекулах, участвующих в подобных молекулярных перемещениях , таких как: 1)  "сигнализация"  гормонов (адипонектин, адренокортикотрофный гормон, кортизол, инсулин, лептин, пролактин, тестостерон); 2)  энергетический метаболизм (холестерин, глюкоза, лактат), фактор роста (нейротрофический фактор мозга, эпидермальный фактор роста, фактор роста нервов), 3) процесса  воспаления (цитокины, антитела, белки с острой фазой) и 4) окислительно-восстановительные звенья патогенеза  (глутатион, малондиальдегид, метилглиоксаль, дегидроэпиандростерон).

           

Категория сообщения в блог: 

Добавить отзыв

CAPTCHA на основе изображений
Введите код с картинки