Опубликовано
Клозапин (CLZ) - дибензодиазепин, разработанный в 1960-х годах, считается атипичным антипсихотиком, одобренным для лечения резистетной к терапии шизофрении (TRS). Было продемонстрировано, что клозапин более эффективен, чем любые другие препараты первого поколения (FGA) или антипсихотики второго поколения (SGA) при лечении резистентной шизофрении. Было подсчитано, что почти две трети из тех пациентов, которые не отвечают адекватно на лечение FGA или другими SGA, могут адекватно реагировать на лечение клозапином. Тем не менее, использование CLZ было связано с агранулоцитозом, зарегистрированным у 0,38% (995 случаев) пролеченных пациентов, причем , зафиксировано 12 смертельных исходов, связанных с осложнениями агранулоцитоза.
Некоторые исследования показали, что стабильные активные метаболиты CLZ, такие как N-десметил клозапин (DMC), могут быть связаны с количеством нейтрофилов у пациентов. Механизм снижения нейтрофилов у пациентов, получавших клозапин, до сих пор недостаточно изучен. Предполагается, что метаболизм клозапина включает нестабильный реактивный метаболит - ион нитрена, который, как считается, ковалентно связывается с макромолекулами, такими как белки, или вызывает перепроизводство активных форм кислорода. Реактивные формы кислорода и нейтрализация ионов нитрена включают использование восстановленного глутатиона. Следует отметить, что у пациентов с рефрактерной шизофренией уровень циркулирующего глутатиона снижается.
Предполагается, что механизм агранулоцитоза, вызванного клозапином, хотя и неясен, является результатом метаболизма препарата. В связи с этим метаболическая трансформация CLZ с образованием активных форм кислорода и иона нитрена осуществляется системой NADPH-оксидаза / миелопероксидаза и, главным образом, CYP3A4, CYP2D6 и CYP1A2 и эта биотрансформация может быть причиной снижения количества лейкоцитов. Другая возможность подобного эффекта заключается в том, что сам CLZ может действовать на лейкоциты, способствуя гибели клеток в результате апоптоза. Исследователиобнаружили 8-кратное увеличение концентрации внутриклеточных CLZ у пациентов, страдающих лейкоцитопенией, по сравнению с контрольными пациентами без побочных эффектов. Таким образом, CLZ может напрямую активировать ион нитрения через два изофермента, стимулируя гемотоксичность.
Добавить отзыв