Опубликовано
Стимуляторы резко увеличивают нейротрансмиссию дофамина в головном мозге, а хроническое использование этих препаратов приводит к нейроадаптивным изменениям в дофаминергической мезолимбической системе и морфологическим изменениям в структурах базальных ганглиев. Доклинические исследования свидетельствуют о том, что железо, кофермент в синтезе и хранении дофамина, может быть медиатором-кандидатом. Железо присутствует в высоких концентрациях в базальных ганглиях, а препараты-стимуляторы могут влиять на гомеостаз железа.
У лиц, страдающих кокаином, наблюдается избыточное накопление железа в globus pallidus, что заметно коррелирует с продолжительностью употребления кокаина и слабым дефицитом железа на периферии и связано с низким уровнем железа в красном ядре.
Представляют интерес ассоциации морфологических изменений мозга с наркотической зависимостью от стимуляторов , наиболее надежным из которых является расширение путамена ( скорлупы) , которое часто наблюдается у лиц, страдающих от длительного приема стимуляторов. Доклинические модели на животных показали, что эта аномалия вызвана эффектом лекарственного средства, поскольку индуцированное стимулятором снижение рецепторов дофамина D2 в вентральном стриатуме напрямую связано с увеличением объема дорсальной части полосатого тела (putamen). Считается, что это отражает предполагаемую "вентрально-дорзальную прогрессию" в поведенческом сдвиге от добровольного употребления наркотиков к компульсивному употреблению наркотиков и увеличение объема путамена может, таким образом, отражать нервный субстрат перехода к наркомании. Однако, как это наблюдалось и у незатронутых родственников первой степени лиц, страдающих ожирением, и у пациентов с обсессивно-компульсивным расстройством (ОКР), расширение скорлупы может частично представлять собой предрасполагающий фактор для компульсивного поведения.
Морфологические изменения мозга при зависимости были достаточно хорошо охарактеризованы, но механизмы, с помощью которых стимулирующие препараты, первичный фармакологический эффект которых заключается в увеличении передачи дофамина, приводят к таким изменениям, остается неизвестным. Одним из потенциальных кандидатов-посредников может быть железо, которое играет жизненно важную роль во многих физиологических процессах, в том числе в синтезе дофамина, обеспечивая энергию для метаболизма и хранения дофамина.
В качестве основного микроэлемента железо должно быть получено из рационапитания и не может быть выделено (кроме случаев потери крови). Гомеостаз железа особенно важен в мозге, потому что избыточное железо может привести к гибели нейронов путем продуцирования активных форм кислорода, а дефицит железа нарушит синтез дофамина и метаболизм моноаминов. Сбои в регуляции железа может происходить на различных уровнях, в результате различных патологий, среди которых нейродегенеративные расстройства. Критически важным для регулирования железа является гематоэнцефалический барьер, который отделяет уровни железа на периферии от мозга. Железо поступает в мозг в виде диферического трансферрина (Tf) через рецепторы трансферрина (TfR1) и двухвалентного металлического транспортера 1 (DMT1). Трансмембранный белок ферропортин - 1 (ferroportin 1) переносит железо на сторону клетки, где он хранится в виде ферритина, главным образом в олигодендроцитах, а также в микроглии и астроцитах.
Поскольку мозг является одним из наиболее метаболически активных органов в организме, его спрос на железо обычно превышает скорость поглощения трансферрина, а это означает, что дефицит приходится покрывать из внутреннего хранилища. Чтобы гарантировать, что внутреннее хранилище способно удовлетворить спрос, даже в случае воспаления или гипоксии перенос железа в паренхиме головного мозга регулируется пептидным гепсидином. Региональное распределение железа в мозге, однако, неравномерно. Богатые дофамином области мозга, такие как базальные ганглии, особенно восприимчивы к осаждению железа, но факторы, определяющие региональное распределение железа, остаются неуловимыми.
Несколько доказательств указывают на дисрегуляцию гомеостаза железа при наркомании стимуляторами . Во-первых, регулярное использование стимулирующих препаратов увеличивает проницаемость гематоэнцефалического барьера, позволяя большему количеству железа проникать в паренхиму головного мозга. Во-вторых, на животных моделях было показано, что воздействие стимулятора связано с осаждением железа в базальных ганглиях в основном в олигодендроцитах. В - третьих, стимулирующие препараты нарушают врожденный иммунитет, делают пациентов с хроническими стимуляторами уязвимыми по отношению к инфекции и хроническому воспалению, нарушая гомеостаз периферического железа за счет снижения поглощения железа или синтеза генов, и это отражается на снижении насыщения сывороточного железа и трансферрина. Наконец, употребление хронического стимулирующего препарата может изменить диетические предпочтения, особенно в отношении жирных продуктов, тем самым влияя на поглощение железа из-за отсутствия переносчика железа и биодоступности.
Учитывая, что трансферрин является основным белком-переносчиком железа, можно ожидать при зависимости от кокаина увеличения, а не снижения насыщения трансферрина при умеренном дефиците железа. Однако при остром воспалении (что отражается в увеличении уровней CRP и аномальных количествах эозинофилов, лимфоцитов и нейтрофилов) уровни ферритина могут непропорционально увеличиваться из-за продукции печеночного ферритина, тогда как выделение железа остается пропорциональным содержанию клеточного ферритина, что приводит к низкому насыщению трансферрина.
Добавить отзыв