Электросудорожная терапия ( эффекты на нервную и иммунную системы)

  Электросудорожная терапия (ЭСТ) - индукция судорожных припадков с помощью эпикраниальных электродов, размещенных в одностороннем или двустороннем порядке - является одной из наиболее эффективных стратегий лечения большого депрессивного расстройства , демонстрирующей превосходную эффективность по сравнению с антидепрессантами в многочисленных исследованиях. Одним из основных показаний для ЭСТ является резистентная к лечению депрессия, при которой этот метод лечения может достигать уровня ремиссии до 50%. Кроме того, поскольку начало действия намного быстрее, чем у обычных антидепрессантов, ЭСТ может быть подходящим выбором для пациентов с высоким риском самоубийства. Имеются указания на то, что использование ЭСТ "не по назначению" может быть полезным при других психоневрологических расстройствах, включая шизофрению, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона. Это может объяснить диапазон эффектов  ЭСТ, так как все расстройства, о которых сообщалось, что они улучшаются, были связаны с нарушением регуляции иммунитета и / или нейротрофическим дефицитом.

    Субгранулярная зона гиппокампа является одним из немногих участков мозга взрослого млекопитающего, где происходит нейрогенез. Несколько линий доклинических данных связывают MDD с нарушением нейрогенеза. Например, исследования магнитно-резонансной томографии показали уменьшение объема гиппокампа у пациентов с MDD, что коррелировало с продолжительностью болезни. Кроме того, имеются данные о дисфункции гиппокампа при рекуррентном депрессивном расстройстве, что приводит к ухудшению памяти. Нейрогенная теория MDD дополнительно подкрепляется тем фактом, что поведенческие эффекты антидепрессантов в значительной степени зависят от их способности стимулировать нейрогенез гиппокампа на моделях животных.

    Доклинические исследования также показывают, что хроническое введение ECS связано с увеличением числа гранулярных клеток гиппокампа и прорастанием мшистых волокон гранулярных клеток. Нейрогенный эффект ECS сильнее, чем у фармакологических антидепрессантов, и его начало происходит быстрее, что сопоставимо с быстрым началом клинического улучшения при ECT у пациентов с MDD.

   Нейрогенез гиппокампа регулируется различными нейротрофическими факторами . Одним из наиболее изученных нейротрофических факторов является нейротрофический фактор мозга (BDNF). «Нейротрофическая гипотеза» депрессии постулирует, что MDD может быть результатом вызванного стрессом снижения BDNF и гомологичных факторов в сетях ЦНС, критически вовлеченных в патогенез и / или лечение психического расстройства. Действительно, антидепрессанты повышают уровни BDNF в гиппокампе, и считается, что это увеличение имеет решающее значение для их терапевтического эффекта. Кроме того, введение BDNF в гиппокамп индуцирует нейрогенез и оказывает антидепрессивное действие на животных моделях депрессии. Эти антидепрессантоподобные эффекты могут быть опосредованы измененной чувствительностью к стрессу, поскольку было показано, что чувствительность к вызванному стрессом депрессивному поведению связана с экспрессией BDNF в гиппокампе у мышей с измененной экспрессией глюкокортикоидного рецептора. Несколько линий доказательств демонстрируют, что ЭСТ изменяет уровни BDNF и / или передачу сигналов BDNF, подтверждая, что этот нейротрофин может быть также вовлечен в антидепрессантные эффекты ЭСТ. У грызунов ECS увеличивает мРНК и белок BDNF в областях коры и гиппокампа. В дополнение к BDNF, ECS усиливает экспрессию мРНК рецептора BDNF, TrkB (тирозин-рецепторная киназа B), в нескольких областях коры и гиппокампа, а также внутриклеточных сигнальных каскадах, активируемых TrkB, таких как Ras-Raf путь -MEK-ERK и путь PI3K / Akt. Эти пути стимулируют различные внутриклеточные процессы, включая процессы, участвующие в регуляции пролиферации и выживания. Интересно, что многочисленные клинические исследования продемонстрировали снижение периферических уровней BDNF у нелеченных пациентов с MDD по сравнению как с пациентами, получавшими антидепрессант, так и со здоровыми контролями. Исследования на животных показали, что на периферии введенный BDNF быстро поглощается тканями ЦНС и оказывает как нейрогенное, так и антидепрессантоподобное действие.

   У пациентов в нескольких исследованиях наблюдалось повышение уровня BDNF в сыворотке или плазме после ЭСТ,  тогда как в других исследованиях были обнаружены неизмененные или сниженные уровни. Разница в результатах может быть связана с разницей во времени между лечением и забором крови. В целом, в исследованиях, в которых было обнаружено повышение уровня BDNF при ЭСТ, этот временной лаг был больше, чем в исследованиях, в которых не было обнаружено такого эффекта, что указывает на то, что, хотя ЭСТ действительно повышает периферические уровни BDNF, эти уровни могут достигать своего максимума только в кровообращении от одной недели до одного месяца после завершения терапии.

   Другим фактором, который, как полагают, играет важную роль в индуцированном ECS нейрогенезе, является фактор роста эндотелия сосудов (VEGF). VEGF стимулирует пролиферацию нейронов через свой рецептор, киназу печени плода 1 (Flk-1). Инфузии VEGF непосредственно увеличивают количество нейрональных клеток-предшественников в гиппокампе крыс.  Важно, что пролиферация нейронов, индуцированная ECS, может блокироваться ингибированием передачи сигналов VEGF-Flk1, что указывает на то, что VEGF необходим для нейрогенеза, индуцированного ECS. Исследования на животных также показали, что VEGF обладает антидепрессантоподобными свойствами. Однако неясно, связаны ли эти антидепрессантоподобные свойства с нейрогенными эффектами VEGF. Альтернативно, VEGF-индуцированные антидепрессантоподобные эффекты могут быть связаны с нейрональной пластичностью. Действительно, было продемонстрировано, что связанные с памятью эффекты VEGF опосредованы синаптической пластичностью, а не нейрогенезом. Поскольку считается, что снижение синаптической пластичности также связано с симптомами депрессии способность VEGF стимулировать нейрональную пластичность может играть роль в его антидепрессантоподобных эффектах. VEGF также является мощным стимулятором ангиогенеза. Это представляет интерес, так как ангиогенез гиппокампа тесно связан с нейрогенезом. На самом деле считается, что большинство нейротрофических факторов обладают по меньшей мере некоторыми ангиогенными свойствами. Ангиогенез может иметь важное значение для снабжения питательными веществами и другими переносимыми кровью факторами роста, необходимыми для индуцированного ЭСТ нейрогенеза.   Также возможно, что пролиферирующие эндотелиальные клетки являются дополнительным не нейронным источником факторов роста во время ЭСТ. У пациентов было показано, что сывороточный VEGF увеличивается при ЭСТ, и это увеличение коррелирует с клиническим улучшением.

     Повышенная мобилизация цитокинов в периферической крови, например повышенные уровни фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α) и интерлейкина-6 (IL-6), является распространенной иммунологической находкой у пациентов с MDD. Было  также обнаружено, чтогены, связанные с воспалением, активируются в посмертной лобной коре пациентов с MDD без лекарств, что указывает на очаговые воспалительные процессы в ЦНС.

    Многочисленные доклинические исследования на грызунах, а также клинические исследования у пациентов, проходящих лечение интерфероном-альфа, позволяют предположить роль воспалительных цитокинов при MDD. Однако следует иметь в виду, что интенсивность эндогенного воспаления, наблюдаемого в периферической крови пациентов с депрессией , сравнительно гораздо менее выражена, чем при классических воспалительных, аутоиммунных или интерфероновых расстройствах.

   Возможно, одиночная ЭСТ индуцирует кратковременное (15–30 мин) увеличение экспрессии провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α, IL-1β и IL-6. Также было обнаружено, что "острый эффект" ЭСТ делает моноциты периферической крови пациентов с большим депрессивным расстройством  более чувствительными к пролиферирующему стимулу (липополисахариду), о чем свидетельствует более высокая секреция TNF-α и IL-6 из этих клеток. Важно отметить, что эти повышения цитокинов наблюдались в моноцитах пациентов как на пятом, так и на одиннадцатом из серии сеансов ЭСТ, что позволяет предположить, что этот краткосрочный провоспалительный компонент ЭСТ является неотъемлемой частью каждого сеанса и не смягчается во время повторного лечения. Однако, некоторые авторы показали, что, хотя ЭСТ действительно увеличивает TNF-α через 1 ч после первого сеанса, повторное лечение постепенно снижает уровни TNF-α. Для правильной интерпретации следует отметить, что наблюдаемое снижение плазменного TNF-α в этом исследовании было наиболее выраженным через 1 неделю после последнего сеанса ЭСТ, что исключало острые эффекты электростимула на показатели цитокинов.  Кроме того, к этому моменту большинство пациентов клинически реагировали на ЭСТ. 

    Таким образом, в целом, отдельные сеансы ЭСТ резко активируют циркулирующие воспалительные цитокины, что предполагает немедленную и сильную индукцию системных врожденных иммунных реакций, возможно, связанных с сильными соматическими манипуляциями. С другой стороны, мультисессионная ЭСТ может со временем привести к нормализации показателей цитокинов периферической крови.

    Что касается параметров клеточного иммунитета, в прошлом многочисленные клинические исследования показали, что у пациентов с большим депрессивным расстройством  может наблюдаться относительно повышенное количество нейтрофильных гранулоцитов (нейтрофилия), а также признаки функциональной иммуносупрессии, что подтверждается снижением митоген-индуцированной пролиферации Т-клеток и снижением цитотоксичности натуральных клеток-киллеров. S. Fluitman et al. ( 2011 ) показали, что острая ЭСТ (через 15–30 мин после электростимула) вызывает лейкоцитоз у пациентов с MDD, обусловленный значительным увеличением абсолютного количества гранулоцитов, моноцитов и естественных клеток-киллеров. Напротив, Т-клетки были уменьшены в абсолютном количестве.  Сходная картина лейкоцитов полиморфноядерного лейкоцитоза и относительной лимфопении наблюдалась через 2 часа после однократной ЭСТ. При использовании более длинного интервала митоген-индуцированные пролиферативные ответы лимфоцитов также обнаруживали снижение после повторной ЭСТ. 

    Несмотря на то, что общее снижение количества лимфоцитов и пролиферативных реакций, по-видимому, связано с ЭСТ, процентное и абсолютное количество активированных Т-клеток было обнаружено после завершения другого исследования ЭСТ у пациентов с большим депрессивным расстройством. Кроме того, существуют  признаки того, что активность естественных клеток-киллеров временно, но значительно повышается у пациентов с большим депрессивным расстройством  при однократном и повторном ЭСТ.

     Исследования на животных, кажется, повторяют некоторые наблюдения человеческих исследований, особенно стимулирующее воздействие на компартменты моноцитов и нейтрофилов. Например, было показано, что хроническое лечение ECS вызывает устойчивое увеличение пролиферации и метаболической активности перитонеальных макрофагов крыс, а также стимулированных липополисахаридами смешанных спленоцитов. Заметное повышение фагоцитарной активности было также очевидно у крыс после очаговой повторной электрической стимуляции гиппокампа. Интересно отметить, что врожденный клеточный ответ на электрическую стимуляцию ЦНС наблюдается не только в периферических тканях, но и в сосудистой сети ЦНС, так как увеличенный перенос макрофагов, происходящих из крови (но без инфильтрации ЦНС), наблюдается в сосудах гиппокампа после повторной ECS у крыс.

     Микроглия - резидентные макрофаги ЦНС - отвечают за активный иммунный надзор за здоровым мозгом и соответственно реагируют на изменения в микроокружении. Поэтому они считаются наиболее чувствительными датчиками изменений гомеостаза ЦНС. Соответственно, можно ожидать повышенной чувствительности этих клеток к ЭСТ. Действительно, исследования на грызунах последовательно показали, что ECS увеличивает глиальную пролиферацию в нескольких областях мозга, включая гиппокамп, миндалину, префронтальную кору и гипоталамус.  Хотя большинство исследований показали, что эти клетки остаются в неактивном состоянии, два исследования продемонстрировали изменения, свидетельствующие о повышении активности микроглии после ECS. Исследователи показали увеличение количества активированной микроглии уже через 2 часа после последней серии ECS. Активация микроглии была временной в большинстве областей ЦНС; однако в гиппокампе число активированных клеток микроглии оставалось увеличенным до 4 недель после ECS. Эти результаты совпадают с исследованиями Jinno и Kosaka ( 2008), которые обнаружили снижение плотности микроглиальных процессов в гиппокампе через 24 часа после однократной или повторной ECS. Через один месяц после ECS плотность микроглиального процесса все еще снижалась в группе с повторной ECS. Ретракция микроглиальных процессов обычно связана с активацией микроглии, и, следовательно, эти результаты, вероятно, указывают на увеличение активности микроглии.

     Провоспалительный эффект электрических полей, распространяющихся в ЦНС, также был продемонстрирован на крысиной модели транскраниальной стимуляции постоянным током. В частности, увеличение пролиферирующих клеток и активация микроглии в коре, ипсилатеральной к месту стимуляции, были очевидны после ежедневного введения транскраниальной стимуляции постоянным током в течение 5 последовательных дней. Важно, что этот ранний врожденный иммунный ответ не был связан с повреждениями коры или астроглиотическим рубцеванием.

   Интересно, что BDNF и соответствующий ему рецептор TrkB широко экспрессируются лимфоидными органами и практически всеми основными подгруппами иммунокомпетентных клеток. Что наиболее важно, литература из области нейроиммунологии указывает на общее увеличение доступности гуморальных нейротрофинов, включая BDNF, в ответ на иммунную стимуляцию. . Например, мононуклеарные клетки периферической крови человека и грызунов (то есть лимфоциты, естественные клетки-киллеры, моноциты) постоянно транскрибируют мРНК BDNF и секретируют нейроактивный белок BDNF, в то же время продуцируя значительно повышенные уровни нейротрофина как при антигенспецифической, так и при неспецифической стимуляции.  Кроме того, IL-6 и FNO-α способны стимулировать секрецию BDNF из моноцитов человека в зависимости от дозы. Соответственно, недавно было показано, что положительная связь между периферическим IL-6 и BDNF существует в подгруппе пациентов с MDD. Интересно, что BDNF, полученный из иммунных клеток, играет защитную роль при нейроиммунологических расстройствах, таких как рассеянный склероз и повреждение ЦНС. Действительно, клинические данные указывают на то, что экспрессия гена BDNF в лейкоцитах снижается у пациентов с MDD, тогда как восстановление BDNF в сыворотке и клиническое улучшение у этих пациентов сопровождаются увеличением экспрессии BDNF в лейкоцитах после лечения антидепрессантами.

    В настоящее время неизвестно, стимулирует ли ECT / ECS специфическую регуляцию экспрессии BDNF в лейкоцитах периферической крови. Тем не менее, заманчиво предположить, что общая иммунная стимуляция, вызванная этим лечением имеет место. Отметим, что  транскраниальная магнитная стимуляция в равной степени влияет на ЦНС и периферические лейкоциты. Хотя повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция была гораздо менее инвазивной, чем ЭСТ, она могла усиливать передачу сигналов BDNF-TrkB в ЦНС, а также в периферических лимфоцитах ( Wang H., et. al.,  2011). Следует отметить, что это исследование еще раз подтвердило, что индуцированная транскраниальной магнитной стимуляцией активация BDNF в плазме не управляется центральным распространением BDNF на периферию.

     Несмотря на свое название, нейротрофины также могут рассматриваться как мощные аутокринные или паракринно-действующие иммунотрофины с множественными функциями в кровообращении, а также в лимфоидных органах.  Например, BDNF может модулировать экспрессию цитокинов в мононуклеарных клетках периферической крови человека, а также в микросреде костного мозга. Кроме того, было показано, что BDNF увеличивает выживаемость предшественников тимоцитов мыши. Аналогичным образом , нарушение развития В - клеток наблюдалось у BDNF-дефицитных мышей и условное удаление BDNF в Т - клеток и макрофагов привело к снижению активации Т-клеток и продукции цитокинов.

    Иммуностимулирующие свойства нейротрофинов можно также наблюдать в ЦНС грызунов, поскольку полученный из микроглии BDNF может оказывать положительный аутокринный эффект, способствуя дальнейшей активации микроглии. Однако, полученный из нейронов BDNF отрицательно влияет на антигенпрезентирующий потенциал микроглии, подтверждая, что центральные иммунные эффекты нейротрофинов жестко регулируются in vivo .

     Следует отметить, что полученный из микроглии BDNF, как было показано, стимулирует регенерацию аксонов в контексте экспериментального повреждения спинного мозга или оказывает длительную нейропротекцию посредством устойчивого нейрогенеза в модели инсульта на животных. Однако длительное или непропорциональное воздействие активации микроглии может проложить путь для опосредованной воспалением нейродегенерации. Этот амбивалентный характер активации микроглии, по-видимому, продиктован степенью потребностей, возникающих в микросреде. Например, Lai и Todd ( 2008)   продемонстрировали, что первичная микроглия стимулировала выживание нейронов после воздействия сред, нейронами с умеренными повреждениями. Этот эффект не наблюдался после воздействия сред со слабыми или сильно поврежденными нейронами. Интересно, что классические провоспалительные цитокины активируются микроглией только в ответ на легкое повреждение, тогда как BDNF активируется в ответ на все степени повреждения нейронов.

    Полезный потенциал активации микроглии в контексте MDD был недавно продемонстрирован в трансляционно значимом исследовании, в котором использовалась хроническая непредсказуемая парадигма стресса у грызунов. В частности, было показано, что после первоначального короткого периода активации микроглии хронический стресс приводит к последующему апоптозу микроглии в гиппокампе, снижению числа клеток и дистрофической морфологии.  Кроме того, более высокое подавление микроглиального компартмента после хронического стресса было связано с более высоким подавлением нейрогенеза и более депрессивным поведением. Поразительно, что периферическая индуцированная активация микроглии (например, острой внутрибрюшинной инъекцией липополисахарида) имеет драматический нейрогенный эффект в гиппокампе, приводила к общему увеличению числа клеток микроглии и обращала к депрессивно-подобному фенотипу животных с хроническим стрессом. Весьма вероятно, что нейрогенные и антидепрессантоподобные последствия стимуляции микроглии были, по крайней мере частично, опосредованы активированным фенотипом нейропротективной микроглии.

   Перспектива антидепрессантоподобных эффектов, опосредованных воспалительной стимуляцией хронически зараженной ЦНС, подтверждается как доклиническими, так и клиническими исследованиями, показывающими, что широко используемые нестероидные противовоспалительные препараты могут отрицательно влиять на способ действия и эффективность клинически используемых антидепрессивных стратегий, такие как антидепрессивные препараты первой линии и глубокая электростимуляция мозга. Однако, потенцирование - а не подавление - провоспалительных реакций может иметь терапевтическое значение для пациентов с хронической депрессией. Следует отметить, что хроническая болезнь связана с более высоким эндогенным воспалением и метаболической дисрегуляцией у пациентов с MDD, получавших антидепрессанты. Учитывая, что ЭСТ, как правило, является вмешательством второй линии, зарезервированным для рефрактерной депрессии, вполне возможно, что пациенты, поддающиеся этому лечению, несмотря на периферическое воспаление, находятся в состоянии длительного подавления микроглии, вызванного хронической болезнью. Более выраженное периферическое воспаление у  пациентов с хронической депрессией может быть переосмыслено как аллостатическая попытка периферической врожденной иммунной системы стимулировать репарацию микроглии и эффективность антидепрессантов по отношению к  ЦНС. Это, однако, неизбежно произойдет за счет соматического здоровья. 

   В последнее время исследования на животных показали, что электросудорожные припадки (ECS, модель на животных для EST) вызывают структурные изменения в мозге на клеточном и молекулярном уровнях. Особый интерес представляет наблюдение, что как ECS, так и ECT вызывают несколько изменений в нейротрофинах и иммунных сигналах, как в центральной нервной системе (ЦНС), так и в периферических тканях. 

  Слабое воспаление  обычно наблюдается в периферической крови у пациентов с большим депрессивным расстройством (MDD), особенно у пациентов с рефрактерными и хроническими заболеваниями. Однако электросудорожная терапия (ЭСТ) - наиболее радикальное вмешательство,  для этих пациентов, тесно связана с усилением гематогенного, а также нейровоспалительного иммунного ответа, о чем свидетельствуют исследования как на людях, так и на животных. 

  Поддержание тканей организма зависит от степени выраженности воспалительных реакций - то, что выгодно отличает от патологического воспаления, - это интенсивность и сроки его появления. Это особенно важно для поддержания пластичности ЦНС как во время болезни, так и при заболеваниях. Результаты, упомянутые выше, хорошо соответствуют нейропротекторным свойствам воспаления, которые были подробно описаны в общей нейроиммунологии.

   Создается впечатление, что ЭСТ тесно связана с усилением врожденного нейровоспалительного, а также гематогенного иммунного ответа. Связанный набор экспериментальных данных далее показывает, что иммунная стимуляция усиливает экспрессию нейротрофина и, возможно, наоборот, предлагая тем самым один из возможных путей, с помощью которых приступы воспаления могут мобилизовать эндогенную нейропротекцию.  Однако мы далеки от понимания того, как такой эффект может быть «изолирован» от пагубных последствий воспаления.

     Перед первым сеансом ЭСТ у пациентов с депрессией отмечается снижение уровня нейротрофинов. Аллостатическая воспалительная реакция, таким образом, запускается эндогенно, главным образом на периферии, обеспечивая субоптимальную воспалительную стимуляцию для мозга. Каждый сеанс ЭСТ сильно активирует врожденную иммунную систему в течение короткого периода времени (от нескольких минут до нескольких часов после сеанса) и тем самым дополнительно мобилизует экспрессию нейротрофинов. Однако для достижения оптимальной доступности нейротрофинов необходимы со временем многочисленные воспалительные приступы (межсессионные интервалы от нескольких дней до нескольких недель). После ремиссии эндогенное воспаление не имеет аллостатической цели и поэтому проходит.

Категория сообщения в блог: 

Добавить отзыв