Нарушения иммунной системы при шизофрении

    Пациенты с шизофренией имеют иммунные нарушения в крови, спинномозговой жидкости и ЦНС, включая количество иммунных клеток, маркеры воспаления и титры антител.  Имеются также данные  об иммунных нарушениях в крови и повышенной распространенности аутоиммунных нарушений у родственников больных шизофренией. Острые больные шизофренией имеют повышенную распространенность некоторых сопутствующих инфекций  (например, инфекции нижних мочевых путей). Шизофрения также связана с повышенной смертностью от инфекционных заболеваний, включая пневмонию и грипп. Отмечу, что  дисфункция иммунной системы встречается только у некоторых пациентов с шизофренией., что еще раз говорит о неправомерности выделения шизофрении, как отдельной нозологической единицы.

    В литературе описан случай пожилого мужчины с лейкемией, но без психиатрического анамнеза, у которого впервые появился психоз после перенесенной аллогенной трансплантации стволовых клеток периферической крови от брата с хронической шизофренией. Другие исследователи сообщили о молодом мужчине, который вошел в длительную ремиссию резистентного к лечению психоза, в отсутствие антипсихотических препаратов, после трансплантации костного мозга от пациента с лейкемией.

     Важно отметить, что результаты исследований показывают, что лечение препаратами из группы нестероидных противовоспалительных средств (НПВП) в качестве дополнения к антипсихотическим препаратам может быть связано со значительным ослаблением симптоматики шизофрении. Кроме того, базовые уровни цитокинов в крови и С - реактивного белка - ключевых сигнальных молекул, которые регулируют воспаление - могут предсказать ответ на лечение этими препаратами. По моему опыту, даже при отсутствие признаков воспаления эти препараты повышает эффективность терапии антипсихотиками, причем,  эффекты дополнительных НПВП были выше у стационарных и пациентов с психозом первого эпизода.

    Другие авторы обнаружили, что НПВП были связаны с небольшим снижением общего балла BPRS на уровне тренда и небольшим по значимости снижением позитивной симптоматики. Также были выявлены   значительные эффекты для аспирина, эстрогенов и антиоксиданта N- ацетилцистеина в терапии больных шизофренией.  Миноциклин - антибиотик тетрациклинового ряда второго поколения с хорошим проникновением в ЦНС, был связан со значительным улучшением общей, позитивной и негативной симптоматики.  Размеры эффекта от малых до умеренных для эффективности дополнительных НПВП, скорее всего, отражают, что иммунная дисфункция возникает только в подгруппе пациентов с шизофренией.

    В отличие от НПВП, моноклональные антитела, также называемые биологическими агентами, нацелены на специфические воспалительные цитокины или цитокиновые рецепторы. Эти препараты используются при лечении некоторых хронических заболеваний, включая гепатит С, злокачественную меланому и аутоиммунные расстройства, такие как ревматоидный артрит и рассеянный склероз. Отметим, что  иммунотерапия моноклональными антителами при этих хронических заболеваниях  была связана с рядом психоневрологических побочных эффектов, чаще всего депрессией и психозом.  То, что иммунотерапия может быть связана с психозом (хотя и редко) косвенно, подтверждает вероятность того, что иммунотерапия другими цитокинами может быть потенциальным средством лечения психоза. Существует несколько основных потенциальных преимуществ иммунотерапии моноклональными антителами по сравнению с НПВП или другими противовоспалительными средствами в качестве дополнительного лечения шизофрении. Моноклональные антитела не имеют никаких побочных эффектов, они действуют только на специфические цитокины. По сравнению с НПВП моноклональные антитела обладают более сильными противовоспалительными свойствами. Действительно, НПВП обладают минимальной эффективностью в условиях со значительным воспалением, таких как аутоиммунные нарушения. Размеры эффекта от небольшого до умеренного для улучшения психопатологии с дополнительными НПВП могут также предполагать, что для более сильных эффектов необходимы и более сильные противовоспалительные средства. В настоящее время большинство моноклональных антител, то последние  обычно вводят с помощью внутривенной (IV) инфузией (хотя некоторые препараты можно вводить подкожно или перорально), обычно один раз в месяц. С точки зрения исследований, это выгодно в плане устранения проблем соблюдения лекарств, которые могут спутать результаты.

    Моноклональные антитела, которые нацелены на цитокины IL-1, IL-6, IL-12/23, IL-17 и TNF-α, молекула клеточной адгезии α4-интегрин и активация B-клеток, одобрены для использования при аутоиммунных и воспалительных процессах. расстройства. Исследователи  будут изучать канакинумаб (анти-IL-1β mAb; ), натализумаб (mAb против молекулы клеточной адгезии). 4-интегрин) , силтуксимаб (анти-IL-6 mAb; NCT02796859) и тоцилизумаб (NCT02874573). Несколько других важных соображений при разработке и проведении клинических испытаний иммунотерапии моноклональными антителами включают в себя время и продолжительность терапии в течение курса шизофрении. Вероятно, в будущих исследованиях следует рассматривать пациентов с острым психозом (например, госпитализированных) и клинически стабильных отдельно. Фаза болезни и продолжительность лечения также являются важными факторами. Например, прагматично ли ожидать улучшения психопатологии у пациентов с хроническим заболеванием или следует рассмотреть вопрос о иммунотерапии на ранних стадиях заболевания? Большинство предыдущих исследований дополнительных НПВП были более короткими (<12 недель) и у пациентов с острой болезнью. Таким образом, неясно, помогают ли противовоспалительные методы лечения пациентам достичь нового, более низкого базового уровня симптомов или они ускоряют скорость реакции на психотропные препараты в периоды острых заболеваний.

    Следует также учитывать риск серьезных побочных эффектов, вызванных глубокой иммуносупрессией, включая демиелинизирующие нарушения, язвы и злокачественные новообразования при длительной иммунотерапии моноклональными антителами. Хотя побочные эффекты НПВП, как правило, более доброкачественные, при длительном применении этих препаратов также повышается риск желудочно-кишечных кровотечений и сердечно-сосудистой смертности. Высокая стоимость иммунотерапии дополнительными моноклональными антителами (потенциально> 1000 долларов США на дозу) является еще одним важным фактором, который может ограничить использование. Кроме того, внутривенный путь введения создает множество логистических проблем для пациентов и врачей с точки зрения времени, средств и оборудования для проведения инфузий, а также мониторинга безопасности пациентов (например, риск анафилаксии во время и после инфузии).

   В литературе есть сообщения о том, что  у двух пациентов с устойчивой к лечению шизофренией было показано значительное улучшение психопатологической симптоматики  во время открытой вспомогательной терапии рекомбинантным человеческим интерфероном гамма-1b (IFN-γ-1β). В 8-недельном открытом исследовании адъюнктивного тоцилизумаба (рецептор анти-интерлейкина [IL] -6 [IL-6R] mAb) у 6 стабильных амбулаторных больных шизофренией группа исследователей обнаружила значительные улучшения состояния когнитивной сферы.