Шизофрения

          Несмотря на  исследование биологических основ шизофрении на протяжении почти 100 лет , нейробиология  шизофрении остается неясной. Ряд аномалий выявлен и подтвержден метаанализом, включая увеличение желудочков и снижение объема головного мозга (коры и гиппокампа). Они характерны для шизофрении в целом, а не ограничены подтипом и присутствуют у пациентов с началом первого эпизода психоза.  Имеются серьезные доказательства преимущественного поражения  височной доли и умеренные доказательства изменения  церебральной асимметрии. Исследователи объясняют уменьшенный объем коры за счет  уменьшенного размера нейропали и нейрона, а не вследствие потерю нейронов. Эти морфометрические изменения, в свою очередь, указывают на изменения синаптической, дендритной и аксональной организации, что подтверждается результатами иммуноцитохимических и ультраструктурных исследований. Патология в подкорковых структурах не установлена ​​, кроме дорсальных таламических ядер, которые меньше по размерам и содержат меньше нейронов. Другие цитоархитектонические особенности шизофрении, которые часто обсуждаются, в частности, энторинальные гетеротопии коры и расстройства со стороны  нейронов гиппокампа, еще предстоит подтвердить. Фенотип пораженных нейронных и синаптических популяций неопределен.  Можно сделать предварительный вывод  об ухудшении гиппокампальных и кортико - кортикальных  путей возбуждения , но в целом связь между нейрохимическими данными (которые сосредоточены на дофамине, 5-гидрокситриптамине - 5-НТ , глутамате и ГАМК-системах) и нейробиологии шизофрении неясна. 

         Глиоз не является неотъемлемой чертой шизофрении ; его отсутствие поддерживает, но не доказывает гипотезу о том, что шизофрения является расстройством пренатального нейроразвития. Когнитивные нарушения  которые часто сопровождают шизофрению, связаны не с болезнью Альцгеймера или с любым другим нейродегенеративным расстройством. Данные функциональной визуализации показывают, что патогенез  шизофрении отражает аберрантную активность и интеграцию компонентов распределенных схем ( сетей) нейронов с участием префронтальной коры, гиппокампа и некоторых подкорковых структур.  И все же, нельзя забывать, что шизофрения - это заболевание мозга.  ПО - видимому, нейробиология  шизофрении представляет собой анатомический субстрат аберрантной "функциональной связности". 

         Течение шизофрении и ее исход необычайно переменны, но лучше, чем иногда полагают; только у немногих пациентов имет место хронический и постепенно прогрессирующий тип течения болезни ,  хотя у многих пациентов  есть длительно существующие  симптомы или функциональный дефицит.

         Шизофрения имеет преимущественно генетическую этиологию, но хромосомные локусы или гены не были однозначно продемонстрированы.  Клинический диагноз шизофрении является достаточно валидным , но, как и при любом другом синдромальном диагнозе, существуют проблемы, устанавливающие его обоснованность и дебаты относительно того, где должны быть проведены  его внешние и внутренние границы. Эти проблемы имеют значение для исследования его патологической основы так же, как и для поиска этиологических  генов.

        Johnstone et al. (1976), описал дилатацию боковых желудочков у небольшой группы пациентов с хронической шизофренией. Эта КТ-находка, которая соответствовала более ранним пневмоэнцефалографическим данным ( Haug, 1982 ), сопровождалась большим количеством исследований КТ и МРТ с постоянно улучшающимся разрешением и совершенствованием математической обаботки полученных данных. Основные выводы заключаются в следующем: имеется  расширение боковых и третьего желудочков при шизофрении ( обзоры степени  расширения бокового желудочка оцениваются на основании соотношения между обемом мозга и жеоулочков  (VBR) и указывают на увеличение на 20-75%). Метаанализ исследований КТ до 1989 года показал эффект VBR размер ( d ) 0,70, что соответствует 43%. Сообщалось о среднем увеличении размера желудочков на 40% в недавнем систематическом обзоре объемных исследований МРТ.  Следует отметить, что VBR при шизофрении следует за нормальным распределением, это указывает на тот факт, что структурная патология, по крайней мере в терминах этого параметра, не ограничивается «органической» подгруппой, но присутствует во всех случаях. Такие изменения ,  как увеличение VBR и уменьшение  размера мозга, не обладают диагностической специфичностью, стоит подчеркнуть, что шизофрению нельзя диагностировать с использованием сканирований мозга или микроскопа. Остается спорным вопросом, изменится ли эта ситуация в будущем. Увеличение желудочков сопровождается потерей мозговой ткани в среднем на 3%. Тем не менее, не наблюдалось постоянной корреляции между степенью расширения желудочков и уменьшением объема мозга. Это может отражать относительные размеры желудочков и коры головного мозга, так что данное процентное изменение объема желудочков соответствует значительно меньшему процентному изменению коркового вещества (и, следовательно, его трудно точно измерить). Это может свидетельствовать о том, что увеличение желудочков связано с непропорциональным сокращением неопознанных, локализованных перивентрикулярно структур или даже при наличии независимых патологических процессов. 

         Наличие  региональной патологии возникли на основе  объемных исследований МРТ, которые указывают на более значительное снижение общего процента  височной доли (~ 8%) и медиальных височных структур (гиппокамп, парагиппокампальная  извилина и миндалина, 4-12%, выявляемые после коррекция общего объема мозга. В подтверждение этого вывода стоит отметить уменьшение размера мозга значительно больше в осевом, чем сагиттальном направлении ( плоскости) , что указывает на относительное уменьшение медиалатеральной ширины и большее вовлечение областей, обычно включаемых в осевые срезы, таких, например,  как височные доли. Серое вещество, по-видимому, уменьшается больше, чем белое вещество.

        Ценная информация была взята из исследований изображений монозиготных близнецов при шизофрении. Практически во всех парах пораженный близнец имеет большие желудочки  и меньший размер коры и гиппокампа. Структурные отклонения являются последовательно обнаруживаемой находкой при шизофрении, а их идентификация помогает контролировать генетические влияния на нейроанатомию шизофрении и, в большой степени, на изменение из-за факторов окружающей среды.  Подчеркнем, что  изменения связаны с выражением фенотипа шизофрении, а не только с основным, общим генотипом.  Семейные исследования поддерживают эту гипотезу, поскольку больные шизофренией  имеют большие желудочки и меньшие объемы  мозга, чем их незатронутые родственники. Однако родственники, которые являются обязательными носителями [т.е. не подвержены шизофрении, но передают ген (ы)], имеют большие желудочки, чем родственники, которые не передают этих генов ; кроме того, обе группы родственников имеют большие желудочки и меньшие мозговые структуры, чем эквивалентные контрольные субъекты из семей без шизофрении. Эти данные показывают, что часть структурной патологии шизофрении может быть маркером генетической ответственности за расстройство.

       Изображения подкорковых структур при шизофрении дали несколько четких результатов. Одно из твердых заключений заключается в том, что  увеличение стриатума , о котором сообщалось в некоторых исследованиях, в отличие от других изменений связано с антипсихотическим лекарственным средством. Действительно, у пациентов с  первым эпизодом  объемы хвостатого ядра , вероятно, снижаются. Два исследования МРТ показывают, что таламус по своему размеру меньше при шизофрении. Наконец, сообщения о структурных отклонениях в мозжечке при шизофрении заслуживают дальнейшего изучения, учитывая накопление доказательств его  участия в патогенезе этого психического расстройства. 

         Увеличение желудочков и уменьшение объема коры головного мозга присутствуют в случаях первого эпизода, то есть здесь исключается возможность того, что они являются следствием хронического течения заболевания или его лечения.  Более того, подростки и юноши, которые подвергаются высокому риску развития шизофрении в силу своей семейной истории, показывают увеличенные желудочки  и более мелкие медиальные височные доли , что указывает на то, что патология мозга предшествует возникновению симптомов шизофрении. Менее ясно, что происходит со структурной патологией после появления симптомов. Ни VBR, ни сокращение объема коры, ни меньший размер медиальной височной доли  не коррелируют с продолжительностью заболевания, что указывает на то, что эти изменения в основном статичны.

           Сообщалось о больших структурных отклонениях мозга у мужчин, чем у женщин с шизофренией, возможно, связанных с половыми различиями в клинических и этиологических факторах. Одной из немногих достаточно надежных корреляций является корреляция  между уменьшением размера верхней височной извилины и выраженностью нарушений мышления  и слуховых галлюцинаций.В редкой ранней детской шизофрении аналогичные аномалии мозга и желудочков фиксироались , как и у взрослых , с прогрессированием изменений на ранней стадии болезни. 

          Поскольку метаанализ посмертных исследований мозга больных шизофренией невозможен, надежность положительных результатов и источник расхождений остаются неясными. Основное внимание здесь, теперь придается выяснении микроскопических и молекулярных особенностей шизофрении, которые остаются вне досягаемости нейровизуализации.

          Высокая доля (~ 50%) головного мозга у пациентов с шизофренией содержит неспецифические очаговые дегенеративные нарушения, такие как небольшие инфаркты и изменения белого вещества. Они предположительно совпадают, поскольку они различны по распределению и природе, не влияют на клиническую картину, а в некоторых случаях документируются как произошедшие после появления  симптомов шизофрении.  Проблема заключается в том, является ли частота поражений мозга при  шизофрении признаком того, что мозг при шизофрении более уязвим к нейродегенеративным и сосудистым нарушениям, возможно, в сочетании с хроническим антипсихотическим лечением или же обнаружение ютих измнений мозга является просто артефактом . 3-5% случаев, диагностированных как шизофрения, оказываются обусловленными атипичным представлением о неврологическом расстройстве, например, таких , как височная эпилепсия, сифилис, болезнь Вильсона или метахроматическая лейкодистрофия. 

            Ряд исследователей , еще в 70-х годах ХХ века  обнаружил фибриллярный глиоз (реактивный астроцитоз) в ~ 70%  случаев шизофрении. Глиоз обычно обнаруживался  в перивентрикулярных и субэпидемиальных областях промежуточного мозга или в смежных базальных структурах переднего мозга. Поскольку глиоз является признаком прошлого воспаления , это открытие подтвердило ряд этиопатогенных сценариев шизофрении с участием инфекционных, ишемических, аутоиммунных или нейродегенеративных процессов. Однако многие последующие исследования шизофрении не обнаружили глиоза. Эти данные вместе свидетельствуют о том, что глиоз не является признаком болезни, но является признаком случайных или "наложенных" патологических изменений. Некоторые из ключевых исследований выявили глиоз с помощью метода иммунореактивности GFAP (глиального фибриллярного кислого белка) , но чувствительность этого метода  выявления хронического глиоза по сравнению с традиционной методикой  была поставлена ​​под сомнение. Дискуссия о глиозе подпитывается последствиями, которые он имеет для характера шизофрении. Говорят, что глиотический ответ не происходит до конца второго триместра в утробе будущей матери.  Следовательно, отсутствие глиоза принимается как доказательство prima facie для раннего развития нервной системы при шизофрении, тогда как наличие глиоза будет означать, что процесс заболевания начался после этого времени и увеличил вероятность того, что шизофрения является прогрессирующим и дегенеративным расстройством. Кроме того, глиоз не всегда является очевидным или постоянным после (послеродовой) нейронной травмы , , а также не сопровождает апоптоз, другой процесс, который гипотетически может быть связан с шизофренией. Кроме того, спорным является вопрос о том, будут ли тонкие виды морфометрического нарушения описываться при шизофрении, когда бы и когда бы они ни происходили, и были бы они достаточными для возникновения глиоза или других признаков прогрессирующей нейродегенерации. Таким образом, отсутствие глиоза не означает, само по себе ,  что шизофрения должна быть неврологическим расстройством пренатального происхождения; это всего лишь один аргумент в пользу послеюднего  вывода.

            Нейропсихологические аномалии очевидны у пациентов с первым эпизодом психоза  и преморбидно , но, однако ,  их прогрессирование остается неясным. Серьезные  исследования убедительно показывают, что болезнь Альцгеймера не является более распространенной, чем ожидалось при шизофрении. Доказательства в целоми  не подтверждают мнение о том, что антипсихотические препараты предрасполагают к нейрофибриллярной патологии. Как объясняется наличие  когнитивных расстройств шизофрении? Одна из гипотез  заключается в том, что это более серьезное проявление любого субстрата лежит в основе самой шизофрении, а не в результате наложения отдельного процесса. Или может случиться так, что мозг при шизофрении становится более уязвимым к когнитивным нарушениям в ответ на нормальное возрастное проявление  нейродегенерации или даже что обнаруженные до сих пор патологические открытия действительно связаны с когнитивными нарушениями, а не с психотическими особенностями, которыми характеризуется это психическое расстройство. Возможно, что глиоз, наблюдаемый у больных шизофренией является признаком еще не известного  нового нейродегенеративного расстройства. 

            Поскольку нейродегенеративные аномалии необычны и, вероятно, эпифеноменальны по отношению к шизофрении, возникает вопрос о том, какова патология этого психического расстройства  и,  как макроскопические данные объясняются на микроскопическом уровне. Основное внимание здесь было уделено лимбической системе [гиппокамп, дорсолатеральная префронтальная кора (DLPFC) и фунгиформная  извилина], чему способствовали предположения о возникновении психотических симптомов в патологии этих регионах. 

              В одной из статей  сообщалось о наличии различных аномалий в цитоархитектуре и ламинировании энторинальной коры (передней парагиппокампальной извилины) при шизофрении. Изменения были заметными в слое lamina II, с потерей нормальной кластеризации составляющих pre-α-клеток, которые казались высохшими, деформированными и гетеротопными. Наиболее серьезная проблема заключается в том, что ни одно из исследований полностью не допускало гетерогенной цитоархитектуры энторинальной коры. Примечательно, что в двух исследованиях, которые наиболее пристально рассматривают проблему анатомической сложности в пределах энторинальной коры, не было обнаружено различий в ее цитоархитектуре при шизофрении. 

          Второй показатель  цитоархитектурного нарушения шизофрении: дисбаланс пирамидальных нейронов гиппокампа, также получил известность в литературе. Обычно пирамидальные нейроны в роге Аммона выровнены, как в палисаднике заботливого садовника , с апикальным дендритом, ориентированным по направлению к страту радиуса., однако, эта ориентация была более переменной и даже исчезала при шизофрении, отсюда и термин «беспорядок в нейронах». Последний имел место  на границах CA1 с CA2 и субикулуме ( post hoc- анализ, обнаружил асимметричную изменчивость, ограниченную частью CA3. ).

           Стимулированные энторинальными и гиппокампальными цитоархитектурными данными, свидетельствующими об аберрантной миграции нейронов, при шизофрении изучались нейронные подклассы, поскольку изменения плотности и распределения этих нейронов, вероятно, были бы коррелятом такого нарушения.С помощью  гистохимии никотинамид-адениндинуклеотидфосфат-диафоразы в качестве маркера, было обнаружено, что эти нейроны более распространены в лобной и височной коре белого вещества у больных шизофренией. Использование дополнительных маркеров и более крупного образца подтвердило наблюдение меньшего количества интерстициальных нейронов в поверхностных отделах белого вещества DLPFC при шизофрении. Эти данные более убедительны, чем сообщения о дисплазии энторинальной коры и "беспорядке" нейронов гиппокампа, и эти исследования заслуживают внимания за то, что они "встроены" в известную клеточную биологию развития коры. Тем не менее, было бы преждевременным рассматривать неравномерное распределение выживших нейронов и , как следствие, аберрантную миграцию нейронов, как общепризнанную особенность шизофрении.  

            Утрата гиппокампальных нейронов является еще одной характерной особенностью шизофрении. Фактически только в двух исследованиях было обнаружено снижение плотности нейронов при этом  психическом расстройствеи сообщалось о меньшем числе пирамидальных нейронов. В противоположность этому, некоторые из исследователей  не обнаружили изменения плотности нейронов, а выявили их локальное локальное увеличение.

             Также была изучена префронтальная кора. Тщательное стереологическое исследование показало увеличение плотности нейронов в DLPFC, впрочем, аналогичная тенденция наблюдалась и во всей лобной доле. Более высокая плотность такой "упаковки", влияла на маленькие и средние нейроны больше, чем на крупные пирамидальные  клетки. Другие исследования плотности нейронов в префронтальной коре не привели к последовательным результатам. И , все же общее число нейронов в лобной коре не изменяется при шизофрении, что, вероятно, отражает чистый эффект анатомической вариации изменений плотности нейронов в лобной доле и / или тренд для серого серого вещества , который истончается при шизофрении, что компенсирует повышенную плотность "упаковки" нейронов в коре.

           С появлением удобного анализа изображений стало довольно просто измерить размер тела клеток нейронов либо путем прослеживания вокруг перикариального контура, либо путем измерения наименьшего круга, в котором сома подходит.