Зависимость от нейролептиков или сенсибилизация и толерантность?

     С момента появления хлорпромазина в психиатрии в 1952 году для лечения психозов  и , в частности, шизофрении было разработано около 50 антипсихотиков. Все они значительно более эффективны, чем плацебо, и часто делятся на две группы: типичные (или первое поколение) и атипичные (или второе поколение), при этом атипичные препараты снижают риск экстрапирамидных моторных синдромов (EPS)

    Казалось бы большинству  психиатров известно, что зависимости от нейролептиков не бывает . Однако ,  мне приходилось встречаться с пациентами , у которых при отмене нейролептиков  казалось бы возникала клиническая симптоматика очень похожая на зависимость , с ее характерными признаками влечением , толерантности и абстинентного синдрома. Давайте разберемся , что же это на самом деле? 

Клиническая картина 

     Первое , что бросалось в глаза это - личностное расстройство тех пациентов , у которых можно было наблюдать "зависимость" от нейролептиков. Оно , как правило, характеризовалось истероидными и тревожно - мнительными чертами, а также зависимыми особенностями личности. Больные часто предъявляли жалобы довольно стереотипные и чем-то напоминающие сенестопатии , которые резко исчезали даже после приема небольших доз антипсихотиков. Планомерное назначение антипсихотиков , последовательное титрование дозы  не удавалось, поскольку без конца , практически каждые два - три дня пациенты требовали смены нейролептика в поисках наиболее эффективного. При отмене нейролептика фиксировалась при этом экстрапирамидная симптоматика : акатизия , элементы паркинсонизма ( тремор , некоторая скованность , изменения походки и пр.) , которая сравнительно быстро купировалась холинолитиками и неспецифической дезинтоксикацией. В конечном итоге , у больных формировалась зависимость от транквилизаторов бензодиазепинового ряда , поскольку нередко для смягчения эффекта отмены нейролептика пациенты нередко к сильнодейстсующим бензодиазепинам ( феназепам , альпразолам ).  В анамнезе таких пациентов всегда выявлялось продолжительное и неконтролируемое , часто многолетнее использование большого количестве нейролептиков в разной дозировке с быстрой сменой последних. 

      Детальное клиническое и параклиническое обследование больных выявляло : отсутствие какой - либо негативной , продуктивной и когнитивной симптоматики столь типичной для шизофрении ( бред,  галлюцинации , дезорганизация мышления и поведения , апатия, абулия ). Нейропсихологическое обследование также не выявляло характерной для психоза картины , а личностное - фиксировало истероидные , ананкастные и зависимые черты, умеренный уровень повышенной тревожности.  Обращало на себя внимание изменчивое в зависимости от внешних факторов поведение больных в течение для , стремление быть в центре внимания , интерес к противоположному полу  ( стоит отметить, что большинство таких пациентов были женщины ) , требования безукоснительного выполнения большинства желаний пациентов.

      При проведении магнитно - резонансной томографии фиксировались признаки атрофии коры мозга , некоторое расширение его желудочков , а диффузионно - тензорное изображение - выявляло недостаточное количество волокон в поясной связки. Нейрофизиологические исследования выявляли лишь легкие изменения на электроэнцефалограмме и отсутствие изменений при исследовании когнитивных вызванных потенциалов. 

     Сенсибилизация и толерантность к антипсихотикам относятся к усилению и ослаблению эффектов лекарственного средства в результате употребления антипсихотиков в прошлом. Оба эффекта отражают долгосрочное воздействие нейролептиков  на мозг и являются результатом адаптивной реакции мозга на чужеродное для него свойство и эффекты препаратов.

    Механизмы возникновения "зависимости" от нейролептиков 

    Теоретическая основа, построенная  на принципах «обучения и запоминания лекарств», предлагалась  для объяснения явлений сенсибилизации и толерантности к нейролептикам. Сторонники этой гипотезы утверждают, что сенсибилизация и толерантность к антипсихотикам развивается исходя из  основных принципов обучения или усвоения («индукция») и памяти («выражение»). Индукция и проявление обоих эффектов ( толерантность и сенсибилизация ) отражают последствия ассоциативной и неассоциативной обработки информации и находятся под сильным влиянием различных фармакологических, экологических  ( внешняя среда ) и поведенческих факторов. Другие авторы подчеркивают наличие нейропластичности, вызванной лекарственными средствами, например функциональные изменения дофамина D в полосатом теле. 

     Сенсибилизация и толерантность к антипсихотикам отражают долгосрочные последствия хронического лечения нейролептиками  для мозга и поведения и, как полагают, опосредованы лекарственными изменениями нейропластичности и основных психологических процессов.  Следует отметить, что сенсибилизация и толерантность могут развиваться в различных системах организма  с участием различных систем органов (например, сердечно-сосудистой системы, печени, крови, эндокринной системы, мозга и т. д.). Можно определить сенсибилизацию к нейролептикам как следствие многократного приема лекарств, которое приводит к усилению поведенческих эффектов препарата, а толерантность к антипсихотикам - как к снижению поведенческих эффектов .

     Стоит подчеркнуть , что сенсибилизация и толерантность развиваются к специфическим эффектам лекарства, а не к самому лекарству. Как и многие психоактивные препараты, антипсихотики обычно обладают множеством поведенческих и физиологических эффектов из-за их сложных фармакодинамических рецепторных действий. Таким образом, возможно развитие антипсихотической сенсибилизации и толерантности к одному действию препарата, но не к другому. Также возможно, что сенсибилизация проявляется в одном эффекте, а в то же время толерантность наблюдается в других. Кроме того, одно и то же лекарство может вызывать сенсибилизацию к действию лекарственного средства при некоторых обстоятельствах (например, уровень дозировки, режим дозирования и продолжительность), но может вызывать толерантность к такому же эффекту при других условиях.  

     В развитии сенсибилизации и толерантности к антипсихотикам задействовано множество процессов и механизмов. На поведенческом уровне сенсибилизация и толерантность к антипсихотикам отражают общий неассоциативный процесс обучения и памяти, в котором организм изменяет свои реакции на экзогенный стимул (например, лекарство) на основе своего прошлого опыта с этим стимулом.Процессы обучения и памяти, участвующие в сенсибилизации и толерантности к нейролептикам, не отличаются от тех, которые участвуют в основных формах привыкания и сенсибилизации. Поскольку индукция и проявление обоих эффектов зависят от контекста, в котором происходит лекарственное лечение, и от специфической моторной реакции, на которую нацелено лекарство , другие ассоциативные процессы (например, обусловливание, прием лекарств, поведенческая реакция) также могут играть роль в развитии сенсибилизации и толерантности к антипсихотикам.

   На уровне мозга вызванные лекарствами пластические изменения плотности рецепторов, внутриклеточной передачи сигналов, электрофизиологических свойств нейронов и нейроанатомического объема являются примерами многих процессов, на которые влияют антипсихотическая сенсибилизация и толерантность. Все эти различные процессы и механизмы, связанные с поведенческой сенсибилизацией и толерантностью, можно разделить на две общие категории: «механизмы более высокого уровня, включающие инструментальные и классические процессы кондиционирования, и более молекулярные механизмы, включающие функциональные и диспозиционные адаптации». ( легче «вывести общие« законы »сенсибилизации и толерантности на уровне первого класса, а не второго».). 

   Многие экспериментальные и фармакологические факторы влияют на развитие сенсибилизации и толерантности к антипсихотикам. Подобные  факторы включают график лечения, дозу лекарств и условия поведенческого тестирования. В некоторых условиях эти факторы могут даже определять, разовьется ли сенсибилизация или толерантность. 

Тестирование новых антипсихотиков 

      Тестирование новых антипсихотиков часто проводится на пациентах, которые в течение многих лет принимали антипсихотические препараты (препараты сравнения), а затем на короткое время их прием был прекращен. Из-за эффекта (перекрестной) толерантности возможно, что предшествующий анамнез воздействия антипсихотиков и последующая отмена влияют на реакцию мозга на новые препараты до такой степени, что они эффективно маскируют истинную эффективность новых соединений. С другой стороны, поскольку клинические реакции пациентов на новые соединения часто сравнивают с пациентами , получающими обычное лечение (TAU) после короткого периода вымывания. Повторное воздействие того же препарата может усилить клиническую реакцию группы TAU на препарат сравнения, маскируя истинную эффективность новых соединений с другой. 

Сенсибилизация 

     Одной из важных особенностей, связанных с повторным или хроническим лечением антипсихотиками, является изменение лекарственной чувствительности - явление, которое в последние десятилетия в области фармакологии поведения в значительной степени игнорируется. Эта ситуация является своеобразной, учитывая тот факт, что нейролептики, как и наркотические средства, часто принимаются людьми повторно в течение длительного периода времени, и усиление антипсихотического ответа считается важным механизмом, поддерживающим состояние ремиссии. Одна из основных проблем, которая, возможно, способствовала этому невниманию, - это сложность последовательного доказательства его существования. Например, в исследованиях на животных с использованием парадигмы предымпульсного торможения изменения чувствительности к антипсихотическим препаратам никогда не выявлялись однозначно среди различных антипсихотиков. С другой стороны, клинические исследования часто сосредотачиваются на профилях эффективности, переносимости и побочных эффектов отдельных лекарств, игнорируя временной ход изменений чувствительности к лекарствам. Кроме того, изменения в  эффективности антипсихотиков в исследованиях на людях обычно не проявляются в течение ограниченного периода испытаний. Чтобы вызвать такое изменение, часто требуются годы лечения (например, психоз сверхчувствительности, поздняя дискинезия ).

   Современные психиатры и психофармакологи не говорят о долгосрочных антипсихотических эффектах в таких терминах, не говоря уже о том, чтобы обсуждать их клинические последствия. Можно позаимствовать два термина из литературы о наркотиках, вызывающих злоупотребление, и определить  «сенсибилизацию к антипсихотикам» и «толерантность к нейролептикам» как отражающие усиление и ослабление эффектов нейролептиков  из-за их употребления в прошлом. 

Ослабление симптоматики психоза идет параллельно с усилинением побочных эффектов нейролептиков при их длительном приеме

    Наблюдения, согласно которым психотические симптомы со временем улучшаются, а экстрапирамидные побочные эффекты усиливаются после многих лет приема лекарств, можно рассматривать как примеры сенсибилизации к антипсихотикам. С другой стороны, хроническое лечение антипсихотиками может также вызывать толерантность в определенных поведенческих областях, о чем свидетельствуют данные о том, что по сравнению с пациентами, получающими хроническое лечение антипсихотиками, пациенты с первым эпизодом шизофрении реагируют на более низкие дозы антипсихотиков; более чувствительны к побочным эффектам; и имеют сравнительно более высокие показатели ответа, чем пациенты с хронической шизофренией. Эти различия между пациентами, ранее не принимавшими нейролептики  (первый эпизод), и пациентами, принимавшими нейролептики , можно интерпретировать как результат толерантности, развившейся в группе, принимавшей нейролептики. Одно и то же лекарственное лечение может вызвать сенсибилизацию у одних пациентов, но толерантность у других. 

   Классификация антипсихотических эффектов  в рамках сенсибилизации и толерантности может предоставить  единую теорию (адаптационные реакции мозга на "бомбардировку" длительного лечения антипсихотическими препаратами), чтобы лучше понять лежащие в их основе механизмы. 

Экспоненциальная кривая динамики симптомов психоза в процессе лечения нейролептиками 

    Когда пациентов с острым психозом лечат нейролептиками , их симптомы постепенно ослабевают в своей выраженности  со временем, конечно, если они хорошо реагируют на выбранные антипсихотические препараты. После 2–3 недель непрерывного лечения можно заметить явное улучшение, и пациенты сообщают, что их меньше беспокоят психотические мысли ( например , бред ) и странные представления ( например , галлюцинации ) . Блокада дофаминового рецептора D 2 достигается в течение нескольких часов после приема лекарства. Однако, это не совсем понятно и горячо обсуждается, почему антипсихотический эффект  занимает 2-3 недели, чтобы увидеть явные терапевтические преимущества. лечения этими препаратами.  Повторные исследования динамики антипсихотического эффекта поставили под сомнение эту давнюю идею "отсроченного начала" . Agid et al. (2003) изучили 42 двойных слепых контролируемых компаратором исследования (> 7000 пациентов) с использованием метода метаанализа и обнаружили, что психотические симптомы улучшились в течение первой недели лечения и показывали  прогрессивное улучшение в течение последующих недель, с общей картиной. улучшения, аппроксимирующего экспоненциальную кривую. 

     Таким образом, динамика антипсихотического действия выявляет прогрессивно усиленный ответ на антипсихотические препараты, по типу сенсибилизации. Можно представить себе, что причина того, что психотические симптомы со временем улучшаются и следуют экспоненциальной кривой, заключается в том, что антипсихотический эффект усиливается при повторном введении лекарств.

 Варианты и схемы лечения нейролептиками 

     В настоящее время наиболее распространенной практикой в ​​клинике является ежедневное лечение больных шизофренией антипсихотическими препаратами для достижения примерно 60–80% занятости рецептора дофамина D 2. Если нам не нужно поддерживать ежедневный график лечения, это позволит избежать многих побочных эффектов, включая экстрапирамидный синдром  и избыточный вес. Исследования, показывающие, что прием нейролептиков  каждые 2-3 дня достаточно для поддержания эффективности антипсихотических препаратов у больных шизофренией, подтверждают эту практику. Это открытие предполагает, что при первоначальном воздействии физиологические события, инициированные лекарственным средством, усиливают эффекты антипсихотического средства, превышающие его присутствие на рецепторе, тем самым вызывая эффективность, не требуя постоянного связывания рецептора. 

Психоз сверхчувсвительности 

     Психоз сверхчувствительности относится к психотическому рецидиву, вызванному лекарственными препаратами, после хронического лечения нейролептиками. Сообщалось, что у некоторых пациентов с шизофренией их психотические симптомы возвращаются после отмены или снижения доз нейролептических препаратов. Некоторые пациенты также сообщают о негативных эффектах в процессе отмены препарата, включая трудности с засыпанием, изменения настроения, усиление беспокойства / возбуждения, трудности с концентрацией / выполнением задач, головные боли, потерю памяти, кошмары, тошноту, рвоту. Предполагается, что основным механизмом является индуцированное лекарствами увеличение постсинаптического D 2 мезолимбического дофамина. Хорошо известно, особенно в доклинических исследованиях, что хроническое употребление нейролептиков  часто вызывает сверхчувствительность к дофамину (повышающая регуляция рецепторов D 2). Идея состоит в том, что прекращение хронического антипсихотического лечения вызывает компенсаторное повышение мезолимбической дофаминовой функции, что приводит к рецидиву психоза. Поскольку психоз сверхчувствительности поведенчески (например, бред, галлюцинации, подозрительность) и нейробиологически (например, увеличение мезолимбической функции дофамина) подобен эндогенному психозу, возобновление лечения антипсихотиками является эффективным для уменьшения этого синдрома. У этих пациентов часто наблюдается необходимость постепенного увеличения дозировки для поддержания терапевтического эффекта, возможно, из-за того, что антипсихотическое лечение необходимо для контроля как эндогенного психоза, так и психоза сверхчувствительности. Это вызванное лекарством увеличение дозировки указывает на развитие толерантности к антипсихотическому эффекту.

Поздняя дискинезия

   Поздняя дискинезия ( TD ) - это хореподобное  двигательное расстройство человека, связанное с хроническим воздействием антипсихотических препаратов, особенно с сильной способностью блокировать дофаминовые рецепторы (например, галоперидол, хлорпромазин). Клинически TD включает широкий спектр симптомов, которые развиваются после хронического приема антипсихотических препаратов, включая непроизвольные движения языка, челюсти, туловища или конечностей. Аномальные движения могут появиться во время лечения или прекращения лечения и обычно сохраняются в течение как минимум одного месяца. Частота развития TD резко не снизилась при широком использовании атипичных антипсихотических препаратов, что позволяет предположить, что основной причиной, вероятно , является общее блокирующее действие D 2 всех нейролептиков. 

  Считается, что TD отражает эффект сенсибилизации к нейролептикам в области побочных эффектов, поскольку синдромы возникают и со временем ухудшаются. Традиционный вид нейробиологического механизма TD подчеркивает роль медикаментозной повышающей регуляции D 2 функции (D 2 hypersensitisation). тот же самый механизм считается ответственным за "психоз сверхчувствительности" , хотя он проявляется в области двигательных функций, а не в сфере  эмоций и когниций. Это различие между поздней дискинезией  и "психозом сверхчувствительности" может быть связано с региональными различиями в D 2.усиление регуляции, при этом TD сильно связана с изменениями в дорсальном полосатом теле, тогда как "психоз сверхчувствительности" с изменениями вентрального полосатого тела (включая прилежащее ядро). В последнее время акцент смещается на индуцированную лекарствами синаптическую пластичность в кортико-полосатой схеме нейронов  на полосатое тело. Предполагается, что синаптическая пластичность здесь является неадаптивной, что приводит к дисбалансу между прямыми и косвенными путями в полосатом теле и ведет к сохранению аномальных движений даже после отмены лекарств. Также были предложены другие идеи, касающиеся патогенеза поздней дискинезии , такие как вызванные лекарствами нарушения систем реакции на окислительный стресс и воздействие на серотониновые рецепторы и гамкергические средние шиповатые нейроны. Независимо от  механизмов, TD - это группа синдромов стойких аномальных движений, связанных с длительным лечением антипсихотическими препаратами. Она, вероятно, отражает усиление эффектов двигательной недостаточности некоторых антипсихотических препаратов, типа сенсибилизации к нейролептикам. 

Реакция избегания 

   Хорошо известно, что в клинически значимых дозах все клинически одобренные нейролептики  резко подавляют реакцию избегания, не изменяя безусловную реакцию избегания у крыс ( Arnt, 1982 ; Wadenberg et al., 2001 ). Таким образом, величина подавления избегания часто используется в качестве подтвержденного поведенческого индекса антипсихотической активности. В фазе экспрессии сенсибилизация или толерантность проявляются, когда животные, получавшие лекарство, демонстрируют более низкий или более высокий ответ избегания, чем животные, получавшие носитель.

    Эффект избегания галоперидола обычно начинается  в первый день тестирования и прогрессивно усиливается  с каждым последующим введением лекарства (межсессионное снижение реакции избегания). Максимального уровня он достигает  через 5–8 дней. Замечено, что межсессионное снижение реакции избегания не было связано с накоплением лекарств при повторном дозировании. 

Факторы влияния на сенсибилизацию и толерантность 

   Общеизвестно, что как фармакологические факторы (например, доза, режим и способ введения лекарства, присутствие других лекарств и т. д.), Так и нефармакологические факторы (например, стимулы окружающей среды, выбранные поведенческие реакции, течение времени и т. д) влияют на развитие поведенческой сенсибилизации и толерантности, вызванной психоактивными препаратами и нейролептиками , в частности. 

Доза препарата 

   Фактически, хорошо известно, что дозы лекарств могут даже определять, будет ли наблюдаться эффект сенсибилизации или эффект толерантности.. Общее наблюдение состоит в том, что сенсибилизация может возникнуть, если используется низкая доза, тогда как толерантность часто возникает в результате лечения более высокой дозой. Например, галоперидол в низких и средних дозах у крыс (например, 0,25 мг / кг) вызывает сенсибилизацию в тесте на каталепсию ( Klein and Schmidt, 2003 ), в высоких дозах (например, 1,0 мг / кг) он проявляет  тенденцию вызывать толерантность. Точно так же клозапин в высоких и средних дозах (например, от 5,0 до 10,0 мг / кг) вызывает толерантность, но в низких дозах (например, 1,0 мг / кг) вызывает сенсибилизацию. Таким образом, сенсибилизация или толерантность могут не быть внутренним признаком какого-либо конкретного лекарственного средства или его конкретным поведенческим эффектом, но модулируются дозой лекарственного средства.

 В диапазоне доз, который обычно вызывает сенсибилизацию или толерантность, чем выше доза, тем сильнее эффект сенсибилизации или толерантности.Этот вывод был недавно продемонстрирован в тесте реакции условного избегания. 

"Лекарственная память"

    Сенсибилизация и толерантность, вызванные антипсихотиками, обладают свойством, аналогичным "лекарственной памяти". С точки зрения обучения и памяти, фазы индукции и экспрессии могут быть охарактеризованы как фазы обучения (т.е. приобретения) и тестирования памяти. Таким образом, количество инъекций лекарств можно представить как количество обучающих испытаний (сессий).  Можно ожидать, что сила сенсибилизации и толерантности к нейролептикам будет более заметной после большего числа инъекций лекарств.  Сенсибилизация к антипсихотикам зависит от количества воздействий лекарственного средства, причем большее количество воздействий приводит к более сильному эффекту сенсибилизации.

Режимы дозирования 

     Режимы дозирования лекарств определяют многие характеристики долгосрочных результатов лечения, при этом прерывистое и временное лечение (например, ежедневная инъекция) имеет тенденцию вызывать эффект сенсибилизации, в то время как непрерывное лечение (например, осмотический мининасос) вызывает толерантность. Действительно, было показано, что постоянное воздействие галоперидола или оланзапина на крыс с помощью осмотического мининасоса вызывало большее увеличение VCM (показатель поздней дискинезии у людей), чем временные подкожные инъекции. Точно так же непрерывное лечение галоперидолом вызывало ослабленное нарушение (толерантность) реакции избегания (показатель антипсихотической активности), в то время как периодическое лечение галоперидолом усиливало нарушение избегания (сенсибилизацию). Недавно мы также продемонстрировали, что сенсибилизация к галоперидолу, индуцированная в подростковом возрасте в тесте реакции условного избегания, сохраняется и в зрелом возрасте только при ежедневном введении галоперидола. Если галоперидол вводили через осмотический мининасос, эффект сенсибилизации не был очевиден ( Gao and Li, 2013). Этот дифференцированный ответ на прерывистое и продолжительное лечение, вероятно, отражает разные эффекты антипсихотических препаратов на дофаминовые системы, особенно на постсинаптические рецепторы D 2.

Взаимодействие психотропных средств 

    Большинство пациентов с шизофренией лечатся несколькими психотропными  препаратами, такими как антипсихотики ,  антидепресанты, нормотимики и бензодиазепины, чтобы контролировать разнообразные симптомы, а также сопутствующую тревогу и депрессию ( Zumbrunnen and Jann, 1998 ). Такая практика психотропной полипрагмазии вызвала некоторые опасения относительно эффективности, стоимости и возможных побочных эффектов лекарственного взаимодействия (DDI). По моему опыту,  этапная смена препаратов более предпочтительна , чем назначение нескольких психотропных средств одновременно. 

    Несколько лет назад была разработана парадигма кондиционирования лекарств для изучения того, как одновременное применение хлордиазепоксида с галоперидолом или оланзапином может повлиять на индукцию и проявление антипсихотической сенсибилизации в тесте реакции условного избегания. Было замечено, что сочетание хлордиазепоксида с галоперидолом во время фазы повторных испытаний лекарственного средства в течение семи дней ослабляло анти-избегающий эффект галоперидола, указывая на ослабление развития сенсибилизации галоперидолом. Однако такое спаривание не имело длительного эффекта на проявление сенсибилизации к галоперидолу, поскольку не было различий между группой, получавшей комбинацию хлордиазепоксид + галоперидол, и группой, не получавшей такой пары в тесте с провокацией галоперидола. Напротив, сочетание хлордиазепоксида с оланзапином мало влияло на индукцию сенсибилизации оланзапином, но действительно снижало его экспрессию. Напротив, сочетание хлордиазепоксида с оланзапином мало влияло на индукцию сенсибилизации оланзапином, но действительно снижало его экспрессию. Этот эффект хлордиазепоксида обусловлен кондиционированием лекарственного средства, поскольку контрольные группы, получавшие такое же лечение (т. е. хлордиазепоксид с галоперидолом или оланзапином), но разделенные через 24 часа, не показали такого эффекта. Эти данные свидетельствуют о том, что одновременное применение хлордиазепоксида с нейролептиками, особенно с оланзапином, может вызвать долгосрочное ослабление сенсибилизации оланзапином через механизм лекарственного взаимодействия.

Факторы внешней среды 

   Хорошо известно, что проявления поведенческой сенсибилизации и толерантности, вызванные многими психоактивными препаратами, не являются просто следствием фармакологического действия препаратов, но являются результатом взаимодействия между фармакологическими эффектами лекарственных средств и сигналами окружающей среды во время приема лекарств. Многие исследователи продемонстрировали важность факторов окружающей среды в модулировании сенсибилизации и толерантности к антипсихотикам. Типичный подход заключается в сравнении «парной» группы (группы, которая получает инъекцию наркотика в тестовой среде) с «непарной» группой (группой, которая получает инъекцию носителя в тестовой среде и наркотик в домашней клетке). Влияние окружающей среды оценивают в день тестирования, когда всем животным вводят контрольную инъекцию лекарственного средства в тестовой среде. Если более сильный или слабый эффект лекарства обнаруживается в «парной» группе, это предполагает, что стимулы окружающей среды влияют на эффект лекарства. Используя такой подход, исследователи продемонстрировали, что обусловливающие факторы Павлова определяют проявление толерантности к галоперидоловой каталепсии. Они обнаружили, что крысы проявляли толерантность только в среде, ранее связанной с инъекциями галоперидола, но не в среде, ранее связанной с инъекциями физиологического раствора. Кроме того, вызванное лекарством увеличение количества дофаминовых рецепторов в головном мозге само по себе не может объяснить условное возникновение такой толерантности. Периодическое лечение галоперидолом и повторные тесты на каталепсию вызвали сенсибилизированный каталептический ответ с течением времени, и эта сенсибилизация была полностью контекстно-зависимой, поскольку изменения контекста отменяли сенсибилизацию каталепсии. 

   Наконец, мы хотели бы подчеркнуть, что не существует двух форм сенсибилизации или толерантности к антипсихотикам: «контекстно-зависимой» и «контекстно-независимой», так же как не существует двух форм поведенческой сенсибилизации, вызванной психостимуляторами.