Антитела в психиатрии

     Клиническая медицина сегодня вступает в эру, в которой все большее внимание уделяется раннему выявлению и профилактике заболеваний, а также разработке персонализированных подходов к лечению.  Основная проблема , возникающая при лечении психических расстройств  заключается в том, что результаты терапии не предсказуемы на основе клинических симптомов. Например, невозможно предсказать, у каких пациентов  с продромальными симптомами разовьется психоз или ответит ли пациент с психозом на традиционное лечение антипсихотиками.

   До настоящего времени подходы к идентификации биомаркеров включали в себя посмертные исследования, структурную и функциональную нейровизуализацию, протеомику, транскриптомику, метаболомику и эпигенетику.  Однако эти методы страдают от небольших размеров эффекта, неоднородности популяции и, как следствие, необходимости в очень больших выборках.

    Иммунные биомаркеры в настоящее время широко используются в диагностике соматичес ких заболеваний, как системных, так и ограниченных, включая неврологические расстройства ,  что отражает интерес к участию иммунного ответа в аспектах многих заболеваний. Аутоиммунные заболевания возникают тогда , когда разрушение ткани опосредовано антителами, направленными на аутоантиген, или Т-клетками.   Существует консенсус в отношении того, что психотические расстройства являются гетерогенными, во многих случаях со сложной многофакторной этиологией. Некоторые авторы предложили категории «первичных» или идиопатических и вторичных психозов, то есть тех, у которых есть четко идентифицируемая «органическая» причина (например, эпилепсия височной доли, синдром делеции 22q11 и др.).  Последние исследования общегеномных ассоциаций (GWAS) указывают на иммунные локусы при шизофрении с множественными генами восприимчивости, выявленными в основном комплексе гистосовместимости.  Когда данные GWAS сгруппированы по известным молекулярным путям, некоторые из них оказываются связанными с иммунитетом и воспалением . Повышенные сывороточные уровни некоторых воспалительных цитокинов характеризуют острую фазу психотических расстройстви есть предварительные доказательства того, что цитокины могут играть роль в прогнозировании течения болезни или реакции на лечение у пациентов  на самых ранних стадиях развития психотических расстройств.

       После исследований, которые связывали повышенную частоту возникновения шизофрении с эпидемической инфекцией гриппа во втором триместре, были отмечены связями между воздействием гриппа на организм матери, а также влиянием Toxoplasma gondii и вирусом простого герпеса . Что касается более позднего развития нервной системы, существуют доказательства того, что инфицирование T. gondii и другими организмами детей и даже взрослых связано с психозом.

      Эпидемиологические исследования также подтвердили связь между психотическими расстройствами и аутоиммунными заболеваниями.  Частота появления аутоиммунных расстройств, таких как целиакия, болезнь Грейвса, системная красная волчанка (СКВ), рассеянный склероз, аутоиммунный гепатит и псориаз, выше у пациентов с шизофренией. Кроме того, семейный анамнез рассеянного склероза, псориаза, синдрома Шегрена, дерматополимиозита или аутоиммунного гепатита связан с более высоким риском возникновения шизофрении у потомства.  Тяжелые инфекции и аутоиммунные заболевания демонстрируют независимую связь с шизофренией, но они также оказывают синергетическое влияние на риск ее возникновения. 

     Идея о том, что психоз может быть вызван патогенными антителами, имеет давнюю историю. Систематический обзор показал, что среди пациентов с установленной шизофренией 20 аутоантител (включая антиядерное антитело [ANA], анти-кардиолипин, анти-N-метил- d- аспартатный рецептор [NMDAR] и анти-серотонин) присутствовали с большей частотой, чем среди контролей; частота антикардиолипиновых и анти-NMDAR-антител также имела место  у пациентов с психозом первого эпизода. Даже среди незатронутых родственников первой степени пациентов с шизофренией наблюдалась более высокая распространенность некоторых аутоантител.  Однако само присутствие антитела не означает патогенность.

    Первоначально ассоциации с психозом были описаны для антител, которые реагировали с целыми областями мозга.  Однако реактивность таких антител достаточно неспецифична, поэтому они вряд ли помогут понять патогенез или отличить психотические расстройства от других расстройств. Более точная гипотеза заключается  в том, что пациенты с психотическими расстройствами (или их подгруппой) имеют патогенные антитела против специфических белков нейрональных клеточных поверхностей, таких как NMDAR, и исследования продолжаются, чтобы установить этиологическую и прогностическую значимость этого факта.

  Обнаружение биомаркеров на основе исследования  крови при псиических расстройствах еще не отразилось на повседневной клинической практике. При соматических  расстройствах антитела играют роль диагностических и прогностических (тераностических) биомаркеров, особенно при расстройствах, которые, как считается, имеют аутоиммунную или инфекционную этиологию.  Различают два подхода к идентификации биомаркеров антител: «нисходящий» подход, при котором поиск антител к специфическим антигенам осуществляется на основе известной функции антигена и его предполагаемой роли в патогенезе расстройства, и "восходящий" подход -  «снизу вверх» или « omics ”подходы, которые не зависят от значимости какого-либо одного антигена, используя массивы с высокой пропускной способностью для идентификации специфических  компонентов репертуара антител. Сегодня можно представить доказательства наличия антител (к аутоантигенам, а также к инфекционным организмам и антигенам, связанным с диетой ) в качестве биомаркеров диагностики, прогноза и ответа на лечение при психических расстройствах, в частности, психозах. Нейрональные аутоантитела используют в диагностике синдромов органических или атипичных психозов. Антитела к отдельным инфекционным агентам обещают некоторую перспективу в прогнозировании когнитивных нарушений и, возможно, других симптомов (например, суицидальность) при психозах.   Наконец, инфекционные антитела и нейрональные и другие аутоантитела недавно стали использоваться  в качестве потенциальных биомаркеров ответа на антиинфекционную терапию, иммунотерапию или другие новые терапевтические стратегии при психических расстройствах и очевидно, они могут играть важную роль в стратификации пациентов для будущих клинических испытаний. 

   Антитела создают подходящие биомаркеры для прогнозирования заболевания, потому что они относительно легко измеряются в биологических жидкостях с помощью различных (обычно недорогих) иммуноанализов. Биомаркеры, будь то антитела или нет, могут играть 3 разные роли в медицине.  . Они могут быть диагностическими, свидетельствуя о наличии или отсутствии заболевания (хотя часто их чувствительность и специфичность таковы, что они оказывают поддержку или помогают исключить заболевание). Они могут быть прогностическими, давая информацию о заболеваемости, смертности или других аспектах течения болезни. Наконец, они могут быть прогнозирующими, предоставляя информацию о вероятной реакции пациента на конкретные виды лечения. В тех случаях, когда расстройство имеет установленную аутоиммунную основу, аутоантитела играют очевидную роль в качестве биомаркеров, хотя принципиально не требуется, чтобы при любом заболевании антитело было патогенным (причинным), чтобы оно могло играть полезную роль биомаркера. Действительно, многие из обсуждаемых здесь биомаркеров вряд ли могут быть причинно-следственными. 

    Если антитело не является в первую очередь этиологическ изначиымм , оно может по-прежнему выполнять ассоциированную с заболеванием роль, модифицирующую заболевание, и, следовательно, формировать фенотип. Например, циркулирующие аутоантитела являются секретируемым продуктом пути, который включает в себя образование В-лимфоцитов, несущих аутоантитела в качестве их поверхностного иммуноглобулина.  Это мощные антиген-презентирующие клетки для аутореактивных Т-клеток, и только в этом качестве они могут влиять на иммунопатологию.   Альтернативно, антитела могут возникать в ответ на первичную патологию заболевания, но сами по себе не могут быть причиной заболевания (то есть быть «эпифеноменальными»), или они могут иметь даже менее прямую связь с патологией заболевания (например, они могут ассоциироваться с фактором риска, который сам по себе только способствует болезни). Если антитело явно является этиологически значимым , то это может указывать на то, что оно будет полезным биомаркером для клинического ответа на истощающие антитела иммунотерапию, но существует много других полезных контекстов, в которых антитело может выполнять роль биомаркера. 

     Большинство аутоиммунных заболеваний развиваются в течение длительного периода времени с периодом субклинического аутореактивного повреждения ткани до развития явной симптоматики. Примером разработки прогностических маркеров антител является диабет типа 1 (T1D). Основываясь на оригинальных исследованиях родственников первой степени, которые наблюдали за развитием СД1 в течение 15 лет, в настоящее время полагают, что риск развития заболевания возрастает с увеличением количества органоспецифических аутоантител. Последующие исследования уточнили отбор лиц с повышенным риском с использованием генетических критериев (типирование HLA) и дали надежные оценки риска, основанные на «бремени» специфических для островковых клеток аутоантител. Например, дети, у которых развиваются два или более таких аутоантитела, имеют риск развития T1D в детском возрасте или в подростковом возрасте> 80%.

     При СКВ повышены уровни различных аутоантител, включая ANA, анти-dsDNA, ENA, анти-Ro, анти-La, анти-RNP и анти-Sm. АНА чаще всего используется в качестве «скринингового» теста, в котором положительный результат побуждает к тестированию других антител, связанных с заболеванием. Пациенты с определенными антителами имеют повышенный риск развития определенных проявлений СКВ. Тем не менее, 4–8% здоровой популяции (в зависимости от используемого порога) положительны для ANA, и показатели выше у пациентов с множественными сопутствующими заболеваниями, поэтому он не считается специфическим тестом.

     Выходя за пределы антител, нацеленных на «собственные» антигены, антитела к инфекционным организмам также были полезны в качестве биомаркеров при болезнях, которые классически не считаются инфекционными. Например, в онкологии вирус Эпштейна-Барр (EBV), как полагают, играет причинную роль в развитии лимфомы Беркитта и болезни Ходжкина; повышенные титры антител к EBV наблюдаются при обоих этих расстройствах. Точно так же антитела к вирусу папилломы человека могут играть роль в прогнозировании исходов плоскоклеточного рака ротоглотки.

    Помимо того, что инфекционные антитела организма имеют отношение к классическим инфекционным и злокачественным заболеваниям, они, как полагают, также участвуют в аутоиммунных заболеваниях. При болезни Крона антимикробное антитело серостатус (в том числе к Saccharomyces cerevisiae ) до постановки диагноза предсказывает последующее течение заболевания.

    Нейроизображения и биомаркеры на основе крови до сих пор не смогли полностью отличить психотические от других психических расстройств. Учитывая, что не существует достаточно чувствительных и специфических биомаркеров для диагностики первичных или идиопатических психотических расстройств, таких как шизофрения, возникает вопрос: как антитела могут играть какую-либо диагностическую роль в клинической оценке пациентов с психозом?  Одним из наиболее очевидных применений является диагностика так называемых органических (или «вторичных») психотических расстройств, которые, по оценкам, могут составлять от 3% до 6% всех случаев психоза.  В последнее десятилетие осознание аутоиммунного энцефалита как дифференциального диагноза острого психоза привело к тому, что многие клиницисты провели тестирование нейрональных аутоантител в рамках первоначальной оценки пациентов с первым эпизодом психоза или даже с его последующим рецидивом ( раннее тестирование может указывать клиницистам на выявление энцефалопатии, чувствительной к иммунотерапии, до развития неврологических симптомов). Следует отметить, что в серии энцефалитов NMDAR почти 80% пациентов первоначально обращались в службы охраны психического здоровья.  Кроме того, теперь известно, что аутоиммунные энцефалиты могут также проявляться моносимптомно , только психопатологическими  симптомами, но не с неврологическими симптомами.  Практически так же, как тест на аутоантитела (для антител к аквапорину 4) позволил неврологам определить и классифицировать (как НМО) небольшую подгруппу пациентов с демиелинизирующим заболеванием, которые ранее были отнесены к широкой категории рассеянного склероза, поэтому тестирование на NMDAR-энцефалит может позволить психиатрам перегруппировать часть случаев, которые до сих пор были отнесены к категории «шизофрения». В этих случаях, согласно последним  критериям диагностического консенсуса, антитела должны присутствовать в CSF, или должны быть другие параклинические данные, свидетельствующие об энцефалите, такие как электроэнцефалография (ЭЭГ), нейровизуализация или воспалительные нарушения в спиномозговой жидкости (CSF). Таким образом, тестирование антител само по себе не может привести к диагностической повторной категоризации у пациента с психозом без дополнительных симптомов, но оно может направлять дальнейшее диагностическое исследование.

    Другие диагнозы органического психоза, которым может помочь положительный тест на антитела, чаще всего ставятся в контексте системного заболевания или заболевания ЦНС, которое может проявляться психозом. Примеры включают СКВ, антифосфолипидный синдром, васкулит или нейросифилис. В этих случаях диагностическое антитело обычно не специфично для психотического проявления, а для заболевания в целом. Одним из возможных исключений является психоз, связанный с СКВ (или «волчаночным психозом»), который может быть специфически связан с антителами к субъединице NR2 NMDAR (и показано, что они перекрестно реагируют с ДНК) или с рибосомными Р-антителами.

   Возможно, удивительно, что основанная на антителах диагностика в психиатрии, вероятно, повлияла на клиническую практику больше всего в педиатрической сфере. Нейропсихиатрический синдром у детей с острым началом (PANS) является (несколько спорным) клиническим диагнозом, определяемым внезапным появлением обсессивно-компульсивных симптомов или ограничений в еде в сочетании с рядом других возможных сопутствующих нейропсихиатрических симптомов, и тесно связан с инфекцией в группе. стрептококка и других возбудителей.

 

Категория сообщения в блог: 

Добавить отзыв