Иммунология и терапия шизофрения

   Основным результатом исследований по изучению ассоциаций генома (GWAS) было обнаружение надежной генетической связи между шизофренией и локусом главного комплекса гистосовместимости (MCH) на 6 хромосоме. Эта генетическая восприимчивость может быть частично объяснена вариантами фактора комплемента 4 (C4), возможно, связанными с повышенной синаптической обрезкой во время развития мозга. Скорее всего,  патологическое влияние пренатальной инфекции может быть "неспецифическим эффектом воспалительного ответа" и повышения уровня цитокинов в большей степени, чем специфический эффект конкретного инфекционного агента. Более того, исследования посмертного мозга больных шизофренией предполагают повышение активности микроглии. 

  Иммуномодулирующее лечение может быть направлено на патологические процессы, более близкие к корням ( этиологии) психотического расстройства, чем в случае с современными препаратами, просто симптоматически блокирующими D2-рецептор.  С 2002 года было проведено несколько исследований, посвященных изучению потенциального эффекта нестероидных противовоспалительных препаратов (NSAIDS), эстрогенов, статинов, жирных кислот EPA / DHA, давунетида, миноциклина и N-ацетилцистеина при шизофрении. Кроме того, появляются исследования с моноклональными антителами к цитокинам или рецепторам цитокинов, которые могут быть специально нацелены на один компонент иммунной системы и предоставить возможности для точной терапии шизофрении.

  Отдельные авторы подчеркивают , что в большинстве исследований воспаления при шизофрении около 40% пациентов имеют определенную степень его выраженности.  Однако,  следует помнить что шизофрения является синдромом, состоящим из нескольких фенотипов заболевания с рядом различных основных патологий.  Один из этих механизмов болезни может быть связан с иммунитетом, в то время как другие могут быть более подвержены влиянию нарушенного энергетического обмена или синаптических дисфункций.  В двух исследованиях инфликсимаба, который блокирует фактор некроза опухоли (TNF) -α у пациентов с большой депрессией, лечение получало только участники с С- реактивным белком ( CRP) выше определенного уровня.

   Выделяют разные части иммунной системы - это врожденная система, которая реагирует на патогенные микроорганизмы неспецифическим образом, но не дает стойкого иммунитета, и адаптивная система, которая реагирует на специфические антигены таким образом, что создает длительное последействие.    Длительное распознавание достигается путем создания клеточных линий, которые дают специфический ответ антител. Клетками врожденной системы являются дендритные клетки, макрофаги, гранулоциты, тучные клетки и клетки естественных киллеров (NK), в то время как гуморальные ответы врожденной системы состоят из системы комплемента, цитокинов и интерферонов. Клетками адаптивной системы являются В- и Т-лимфоциты, тогда как антитела являются гуморальной частью адаптивной системы. Важной частью врожденного ответа являются toll-подобные рецепторы (TLR), расположенные на макрофагах, где они индуцируют фагоцитоз и продукцию белка альбумина, фибриногена и сывороточного амилоида A вместе с CRP - белками острой фазы. Дальнейший острый ответ состоит из продукции цитокинов, которая стимулирует Т- и В-клетки к выработке ответов, специфичных для данного антигена. 

    Т-клетки делятся на подмножества на основе их поверхностных рецепторов, и двумя основными типами являются кластер дифференцировочных (CD) 4 T-хелперных (h) клеток и CD8 - T-киллерные клетки. Th4-клетки CD4 секретируют основную часть цитокинов организма. Цитокины и хемокины представляют собой небольшие молекулы, которые действуют преимущественно в микроокружении секретирующих их клеток, в то время как интерлейкин (IL) -1β, трансформирующий фактор роста (TGF) и TNF являются исключениями из этого и могут также циркулировать по организму. Цитокины и хемокины играют важную роль в коммуникации между клетками иммунной системы, они могут оказывать стимулирующее или ингибирующее действие, и их роль может меняться в зависимости от контекста. Когда активируется CD4 Th-клетка, она может дифференцироваться в Th1 и Th2 эффекторные клетки, продуцирующие различные типы цитокинов.  Клетки Th1 продуцируют интерферон (IFN) - γ, который обладает сильными провоспалительными свойствами, в то время как клетки Th2 при стимуляции вырабатывают IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 со смешанными эффектами. Th4-клетки CD4 также могут дифференцироваться в Th17-клетки и индуцированные регуляторные T-клетки (iTreg). Th17 продуцирует несколько цитокинов с преимущественно провоспалительным действием, IL-17, IL-23, IL-21, IL-22 и IL-17 / IL-23 индуцируют иммунную ось IL-17 / IL-23.

    Некоторые специфические цитокины нуждаются в особом внимании, так как сообщается, что они связаны с шизофренией. Семейство IL-1 состоит из семи белков, проявляющих преимущественно провоспалительную функцию: IL-1α, IL-1β, IL-18, IL-33, IL-36a, IL-36b, IL-36g и более трех рецепторов-антагонистов IL. -1Ra, IL-36Ra, IL-38 и один цитокин с противовоспалительным действием - Ил-37

    Семейство IL-1 является плейотропным, а также обладает иммунорегуляторным и кроветворным действием. IL-1 влияет на представление антигена и неспецифическую функцию лимфоцитов и тесно связан с врожденным иммунитетом.  Рецептор IL-1 типа 1 (RI) демонстрирует сильное сходство с TLR. Связывание IL-1 может инициировать и усиливать реакцию острой фазы, вызывая лихорадку, которая увеличивает миграцию лейкоцитов, стимулируя белки острой фазы, такие как CRP, путем активации оси гипоталамус-гипофиз-надпочечник (HPA) с кортизолом, регулирующим врожденное воспаление и путем индукции молекул адгезии, которые увеличивают рекрутирование лейкоцитов. IL1 в основном продуцируется активированными макрофагами, которые, например, активируются интерфероном (IFN) -γ и бактериальными продуктами.

   IL-6 вырабатывается иммунными клетками, адипоцитами, клетками скелетных мышц и эндотелиальными клетками сосудов, а рецептор IL-6 находится на макрофагах, лимфоцитах, нейтрофилах и гепатоцитах. IL-6 стимулирует дифференцировку В-клеток и активацию Т-клеток при остром воспалении и способствует синтезу С- рактивного белка , фибриногена и альбумина при остром ответе. IL-6 влияет на вышеупомянутую дифференцировку клеток Th17 вместе с TGF-β и ограничивает TGF-индуцированную дифференцировку клеток Treg. Усталость, анорексия и лихорадка, связанные с острыми воспалениями, могут быть вызваны IL-6 . Тем не менее, IL6 также играет роль в ослаблении воспалительного ответа путем снижения продукции IL-1β и TNF-α и путем индукции продукции IL-1 Ra и противовоспалительного цитокина IL-10. Последние результаты показывают, что активация IL-6 без сопутствующей активации IL-1 и TNF, например, во время физических упражнений, в основном вызывает противовоспалительное действие.

   FNO- альфа является другим провоспалительным цитокином с важными функциями врожденного и адаптивного иммунитета. Он продуцируется в макрофагах и моноцитах, а также в Т-клетках, адипоцитах и ​​клетках гладких мышц и связывается с рецептором фактора некроза опухоли типа I (TNF-RI) и типа II (TNF-RII). За исключением эритроцитов, TNF-RI и TNF-RII расположены на всех клетках организма и участвуют в провоспалительных путях посредством активации ядерного фактора-kB .

   Иммунные клетки являются краеугольными камнями иммунной системы, и весьма маловероятно, что иммунное нарушение возможного этиологического значения при шизофрении будет присутствовать без определяемой сигнатуры иммунных клеток. Метаанализ 16 исследований лимфоцитов при шизофрении в сравнении со здоровым контролемпоказали значительное увеличение процента CD4 и CD56 (естественных клеток-киллеров) у остро больных пациентов. Пациенты с  первым эпизодом показали значительное увеличение уровней лимфоцитов, CD3 (все Т-клетки) и CD4, а также соотношение CD4 / CD8. Предполагалось, что абсолютные уровни CD56 зависят от симптомов, в то время как соотношение CD4 / CD8 может зависеть от состояния пациента. Исследование 18 пациентов с шизофренией (17, получавших клозапин) против 18 здоровых людей выявило повышенные моноциты, NK-клетки, нативные B-клетки и CXCR5 + клетки памяти CD4 в группе шизофрении, а также снижение количества DC и нескольких популяций T-клеток. 

    В нескольких исследованиях сообщается о повышенном количестве моноцитов на периферии пациентов с шизофренией и более высокой экспрессии генов для воспалительных цитокинов в циркулирующих моноцитах.  Что касается циркулирующих Т-клеток, то в трех упомянутых исследованиях было обнаружено уменьшение количества циркулирующих лимфоцитов, в то время как в одном исследовании было обнаружено увеличение количества Th1, Th17 и супрессивных естественных Т-регуляторных клеток. В исследовании 69 пациентов с шизофренией (FES) в первом эпизоде, не получавших лекарств, по сравнению с 70 здоровыми контролями, пациенты с FES имели значительно более высокую долю клеток Th17,  а доля клеток Th17 положительно коррелировала с общим количеством баллов PANSS. Интересно, что после 4 недель лечения рисперидоном доля клеток Th17 значительно снизилась. Однако противоречивые результаты, касающиеся оси Th17, все же были опубликованы. Ясно, что с клинической точки зрения преимущество заключается в том, что иммунные клетки могут быть оценены с помощью хорошо известных и легко доступных методов, например проточной цитометрии . Взятые вместе, исследования лимфоцитов, а также моноцитов у пациентов с шизофренией показывают очень интересные различия по сравнению со здоровым контролем, но необходимы дополнительные исследования для оценки количества иммунных клеток, таких как иммунофенотипирование лимфоцитов, в качестве тераностических биомаркеров для иммунной дисрегуляции / воспаления при шизофрении.

    Преднизолон, синтетический кортикостероид, использовался в течение нескольких десятилетий при лечении различных воспалительных и аутоиммунных заболеваний. Этот препарат более эффективен, чем НПВП, так как он нацелен на некоторые аспекты иммунной системы и влияет почти на все типы иммунных клеток. Кроме того, преднизолон легко проникает через ГЭБ. В настоящее время проводятся два рандомизированных плацебо-контролируемых дополнительных исследования, посвященных изучению преднизолона на ранней стадии шизофрены и связанных с ним нарушений. 

      Наличие моноклональных антител к цитокинам, цитокиновым рецепторам или другим специфическим частям иммунной системы в сочетании с данными о повышенных уровнях цитокинов при шизофрении подразумевает, что исследования с этими препаратами позволят значительно расширить наши знания о дисфункции цитокинов при шизофрении. Опираясь на опыт целевой иммунотерапии при таких заболеваниях, как ревматоидный артрит, псориаз, болезнь Крона, язвенный колит, спондилоартрит и системная красная волчанка, было бы интересно опробовать эту стратегию у пациентов с шизофренией. Тем не менее, следует соблюдать осторожность, поскольку антагонисты цитокинов оказывают ряд неблагоприятных эффектов из-за множественных и плейотропных функций цитокинов

    Новые биологические препараты с иммуномодулирующими свойствами могут быть описаны в соответствии с их целью действия: (1) препараты, направленные на активность в иммунной оси T-helper 17: препараты, направленные на IL-23p19, IL-17 или IL -12 / 23p40, (2) лекарства, активные против интерферонов типа I и II, (3) лекарства, влияющие на рекрутирование лимфоцитов путем вмешательства в процесс адгезии либо путем ингибирования сфингозин-1-фосфатного рецептора, либо путем блокады интегрина, (4) Янус ингибиторы киназы - селективные ингибиторы первого поколения и второго поколения, (5) лекарственные средства, нацеленные на В-клетки, (6) лекарственные средства, модулирующие функцию Т-клеток, и (7) биспецифичные антитела. Были опубликованы два исследования о влиянии новых биологических препаратов у пациентов с шизофренией, оба с тоцилизумабом, который является гуманизированным моноклональным антителом к ​​рецептору IL-6. Тоцилизумаб был опробован в открытом исследовании , и в 2017 году было опубликовано РКИ из 36 пациентов с остаточными симптомами шизофрении. В другом исследовании 6 участников (4 с шизофренией и 2 с шизоаффективным расстройством) вошли и 5 завершили 8-недельное открытое испытание дополнительных инъекций с 4 мг / кг тоцилизумаба в начале исследования и через 4 недели с целью изучения влияния на когнитивные функции. Все пациенты улучшили состояние своей когнитивной сферы  в  скорости обработки информации , и 5 из 6 улучшили также в общей оценке когнитивных функций.

   N-ацетилцистеин (NAC) - это препарат с несколькими установленными показаниями, включая лечение интоксикации парацетамолом. NAC взаимодействует с широким спектром физиологических путей и обладает антиоксидантным и противовоспалительным действием. Интересно, что пациенты с более высокими значениями активности глутатионпероксидазы в клетках крови (GPx BC)), показатель окислительного стресса, связанный с уровнями глутатиона в мозге, этот препарат значительно купировал позитивные симптомы, что привело авторов к предположению, что GPx BC может быть тераностическим маркером для лечения NAC.

   Эритропоэтин (ЭПО) представляет собой гликопротеин, секретируемый почками в ответ на гипоксию, который стимулирует эритропоэз в костном мозге. ЭПО также оказывает противовоспалительное действие на мозг, модулируя ответы микроглии и снижая гиперпроницаемость ГЭБ. Рекомбинантный ЭПО используется в качестве лекарственного средства для лечения анемии, связанной с почечной недостаточностью и терапией рака, а также пытался улучшить когнитивные функции у пациентов с шизофренией.  Результаты 3-месячного исследования показали, что у пациентов с шизофренией улучшились все когнитивные тесты, но улучшения по баллам PANSS обнаружено не было, и авторы предполагают роль  в качестве дополнительного лечения антипсихотическими препаратами для пациентов с когнитивным расстройством.  Однако серьезные опасения, касающиеся, например, побочных эффектов со стороны сосудов, могут ограничить клиническое использование ЭПО.

   Статины были опробованы в РКИ в качестве дополнения к лечению антипсихотиками для пациентов с шизофренией. Симвастатин продемонстрировал влияние на негативные симптомы в РКИ с 66 пациентами, рандомизированными по сравнению с симвастатином и плацебо. Правастатин значительно снизил общий балл PANSS с исходного уровня до 6 недель, но не через 12 недель. Холестерин и липопротеины низкой плотности были здесь также снижены. В подгруппе с СРБ выше 2 мг / л когнитивные показатели улучшались между исходным уровнем и 6 неделями.

  Пиоглитазон является антидиабетическим препаратом, который также подавляет воспалительные процессы. Эстрогены также обладают противовоспалительным действием . Миноциклин представляет собой тетрациклин второго поколения с противовоспалительными свойствами и потенциалом для нейропротективного применения, например, после инсульта. Миноцилин превосходил плацебо по общему баллу PANSS, а также по отрицательному и общему подшкалам PANSS. Однако, , после двух отрицательных, но довольно больших и хорошо выполненных РКИ статус миноциклина как агента для лечения пациентов с шизофренией довольно проблематичный.

    С- реактивный белок стоит рассматривать как первый тераностический биомаркер для адаптации противовоспалительного / иммуномодулирующего лечения к пациентам с шизофренией, что может открыть путь для более сложных маркеров в будущем. Некоторые исследователи  идентифицировали циклоспорин А и такролимус среди других препаратов как одну группу, преимущественно влияющую на IFN-гамма, IL-2 и IL-17, в то время как семейство препаратов JAK ингибирует IFN-γ и повышает IL-2 и хемокин MIP3-α.  Следовательно, если у пациентов с шизофренией можно неоднократно идентифицировать специфическую схему активации иммунной системы / воспаления, в будущих исследованиях можно будет изучить более специфическую и, как можно надеется, более эффективную иммуномодулирующую лекарственную терапию.

   Поскольку IL-6, как представляется, является как провоспалительным, так и противовоспалительным, необходимы дополнительные исследования, чтобы установить полезность ИЛ-6 в качестве биомаркера при шизофрении.

  

   

Категория сообщения в блог: 

Добавить отзыв