Опубликовано
Читателю моего Блога , вероятно, уже не раз встречались в Блоге статьи на тему лечения шизофрении без нейролептиков. По -моему, убеждению, если необходимо назначать пациенту нейролептики для купирования острого психоза, то это назначение должно быть на короткое время, в виде монотерапии ( лечение одним препаратом) , а выбор нейролептика и его дозы должен происходить не "методом проб и ошибок" , а на основе нейронного теста, фармакогенетики, определение концентрации не только нейролептика в крови больного шизофренией, но также и на оценке его активного вещества , что с моей точки зрения , и является персональной терапией. Проблему лечения без нейролептики в моей авторской нейропсихиатрической клинике мы пытались и пытаемся решить с помощью поиска новых методов фармакотерапии, в том числе заместительной и используемой для лечения разных болезней . В моем Блоге Вы найдете варианты лечения шизофрении блокаторами NMDA и AMPA рецепторов глутамата, ингибиторами ацетилхолинэстеразы, нормотимиками и противосудорожными средствами , а также транскраниальной магнитной стимуляцией, переменными токами небольшой амплитуды с новыми формами доставки препаратов , например , с помощью назального электрофореза, позволяющего лечить пациента психотропными препаратами , без особого вреда всему организму.
В этой заметке я в очередной раз возвращаюсь к теме лечения шизофрении без нейролептиков, но на этот раз данная заметка будет посвящена краткому обзору препаратов , нацеленных на механизмы, отличные от D2 рецепторо , которые кстати , разыскивались более 30 лет и включают такие разнообразные мишени, как рецепторы, транспортеры и сигнальные пути не только дофамина , но и глутамата, глицина, серотонина, ацетилхолина, окситоцина, гистамина, опиоидов и нейростероидов. Соединения для этих целей часто демонстрировали многообещающую эффективность в доклинических исследованиях, в основном на грызунах, но постоянно терпели неудачу в клинических испытаниях из-за недостаточной эффективности.
В недавнем обзоре 250 клинических испытаний препаратов с механизмами, отличными от D 2 , авторами был сделан вывод о том, что «…мы не можем с уверенностью заявить, что какие-либо экспериментальные методы лечения с новым механизмом определенно эффективны для лечения шизофрении и готовы к клиническому применению». В то время как большое количество неудачных клинических испытаний может быть связано с недостатками на нескольких этапах процесса разработки лекарств, существует явное и систематическое несоответствие между доклинической и клинической эффективностью, особенно в отношении негативных и когнитивных симптомов.
К сожалению, в клинических испытаниях используются различные шкалы клинической оценки или когнитивные батареи для количественной оценки эффективности терапии шизофрении в отношении позитивных, негативных и когнитивных симптомов. В отрасли, которая все чаще стремится тестировать новые лекарства с «быстрым отказом», невозможность надежно предсказать клинические результаты , что представляет собой серьезную и дорогостоящую проблему.
Ингибиторы PDE10 (например, PF-02545920 и TAK-063), которые действуют после передачи сигналов дофамина, не показали значительного улучшения общего балла PANSS в клинических испытаниях фазы II, несмотря на то, что в доклинических моделях проявляли активность, подобную антагонисту D2. Точно так же препараты, которые усиливают передачу сигналов глутамата на рецепторах NMDA (например, ингибитор транспортера глицина типа - битпертин и ингибитор оксидазы D-аминокислот - лувадаксистат), или метаботропных глутаматных рецепторов (например, агонисты mGlu2/3, такие как помаглуметад), не достигли первичных конечных точек. на средней и поздней стадиях клинического развития негативных и когнитивных симптомов, несмотря на многообещающие доклинические данные . Агонисты альфа-7-никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (например, энцениклин), которые, как было показано, модулируют дофамин, глутамат и ацетилхолин, продемонстрировали многообещающую эффективность в отношении когнитивных симптомов в клиническом испытании фазы II, но снова потерпели неудачу из-за эффективности в двух испытаниях фазы III.
Причины этих неудач неясны; в совокупности терапевтические средства, нацеленные исключительно на глутаматергическую систему, по-видимому, плохо показали себя на более поздних стадиях клинических испытаний. Тем не менее, как ингибиторы переносчиков глицина типа 1 (например, BI-425809), так и AMPAkines (например, PF-04958242, теперь BIIB104) остаются в активной средней и поздней стадии клинической разработки для различных доменов симптомов при шизофрении.
Модуляторы AMPA - рецепторов
AMPAkines являются положительными аллостерическими модуляторами AMPA-рецепторов и усиливают долговременную потенциацию, критический процесс, участвующий в обучении и формировании памяти. Первый AMPAkine, прошедший клинические испытания при шизофрении - CX516, рассматривался как возможная дополнительная терапия к стандартным антипсихотическим препаратам. Однако CX516 ухудшил показатели PANSS по сравнению с группой плацебо и не улучшил когнитивные показатели пациентов. В силу своего механизма действия клинические испытания AMPAkine в основном изучали улучшение когнитивных функций — неясно, может ли эффективность распространяться на позитивные или негативные симптомы. AMPAkines улучшают когнитивные функции в доклинических моделях когнитивного дефицита, что, как считается, происходит за счет усиления долговременной потенциации и длительной депрессии. BIIB104 также улучшал индуцированный кетамином когнитивный дефицит у здоровых субъектов в тесте вербального обучения Хопкинса, однако это может быть смешано из-за активности кетамина в усилении активности рецептора AMPA.
Кроме того, эндогенный фонглутамата, вероятно, будет играть ключевую роль в любой клинической эффективности. В то время как у пациентов с TRS наблюдаются нормальные уровни стриарного дофамина по сравнению с пациентами, чувствительными к лечению, они экспрессируют более высокую концентрацию коркового глутамата; поэтому трудно предсказать степень потенцирования AMPA-рецепторов AMPAkine. Также неясно, как изменяются уровни синаптического глутамата по мере прогрессирования заболевания и при обострении симптомов.
Ингибиторы PDE10
Что касается неглутаматергических подходов, несмотря на большое сходство с фенотипом антагонистов дофаминовых рецепторов D2 в доклинических исследованиях множество ингибиторов PDE10 потерпели неудачу из-за недостаточной эффективности в клинических испытаниях . Недавнее предположение связывает неудачи таких ингибиторов с их модуляцией только непрямых шиповидных проекционных нейронов в стриатуме и/или дополнительными эффектами на циклический GMP по отношению к модуляции циклического AMP антагонистами дофаминовых D2-рецепторов. Независимо от этого, общая картина представляет собой разрыв между доклиническими испытаниями и клинической оценкой.
Ксаномиелин и троспий
KarXT также недавно завершил пятинедельное исследование фазы 2 у стационарных пациентов с установленной шизофренией, улучшив общие, позитивные и негативные баллы PANSS по сравнению с плацебо-контролем. Таким образом, с осторожным оптимизмом недавние положительные клинические данные фазы 2 с KarXT (комбинация агониста мускариновых ацетилхолиновых рецепторов - ксаномелина, и агониста периферического действия - троспия). Эти данные дополняли предыдущие исследования, в которых ксаномелин был эффективен по сравнению с общими баллами PANSS и уменьшал психозоподобные поведенческие нарушения у пациентов с болезнью Альцгеймера. Доклинические данные свидетельствуют о том, что именно активность агониста рецептора М4 (а не активность М1 ) вызывает антипсихотический эффект, что согласуется с недавно опубликованной антипсихотической активностью CVL-231 - селективного подтипа положительного аллостерического модулятора нейромедиатора (М4 рецептор в фазе 1b исследования). В то время как содержание дофамина в стриарном пресинаптическом пространстве не изменяется при TRS (таким образом, не требуется нормализация гипердофаминергии), существуют повышенные уровни глутамата в передней части поясной извилины коры, которые могут усиливать корково-стриарное возбуждение и нормализоваться за счет активации рецептора М4 . Кроме того, как M1 , так и M4 активация рецептора может дать прокогнитивную эффективность; таким образом, будет интересно проследить клиническую пользу KaXT и тех соединений, которые следуют за ним.
Улотаронт
Улотаронт (агонист TAAR1; SEP-363856) дает потенциальную надежду. для альтернативных лекарств, не основанных на дофаминовых рецепторах D. В четырехнедельном исследовании фазы 2 у пациентов с обострением шизофрении агонист TAAR1 ( следовой аминоассоциированный рецептор -1) - улотаронт, значительно улучшил общие баллы PANSS по сравнению с плацебо-контролем, с в целом благоприятным профилем побочных эффектов (включая отсутствие метаболических эффектов) . Остается выяснить, сохраняется ли эта эффективность после более длительного лечения. Предполагается, что агонисты TAAR1 проявляют антипсихотическую эффективность, ослабляя передачу сигналов дофамина в стриатуме посредством пресинаптического ингибирования возбуждения дофаминергических нейронов, высвобождения дофамина и/или его способности к синтезу . Учитывая предполагаемый механизм, маловероятно, что улотаронт будет эффективен у пациентов с ТRS ( терапевтически резистентной шизофренией) , у которых не наблюдается повышенной пресинаптической функции дофамина. Улотаронт может также обладать эффективностью против негативных и когнитивных симптомов, однако это еще предстоит подтвердить в клинических условиях
Другие препараты
Ниже представлены препараты , которые показали слабую активность в отношении нейрокогнитивного дефицита больных шизофренией : донепезил ( ингибитор AChE ) - - незначительно отличается от плацебо согласно нейрокогнитивной батарреи CATIE; модафинил ( ингибитор DAT ) - незначительно отличается от плацебо ; атомоксетин ( ингибитор NET ) - незначительно отличается от плацебо.
Лечебно - резистентная шизофрения
Лечебно-резистентная шизофрения обычно определяется как ≥2 периодов лечения различными нейролептиками в терапевтической дозе, эквивалентной ≥600 мг хлорпромазина в день, каждый в течение не менее 6 недель, без уменьшения симптомов как минимум на 20%. Существует два различных проявления резистентности к лечению: одно проявляется с самого начала заболевания, а другое развивается в течение болезни, при этом большинство (70–84%) пациентов попадают в первую категорию Возможно, наибольшее значение для доклинических исследований лекарств имеет тот факт, что пациенты с шизофренией, которые не реагируют на антипсихотические препараты первой линии, нейрохимически отличаются от пациентов, поддающихся лечению. Хотя такое различие имеет явное клиническое значение (клозапин является единственным препаратом, показанным для лечения резистентных к лечению пациентов), оно редко распознается на доклиническом уровне.
Приблизительно 30% больных шизофренией не реагируют на антипсихотики первого ряда; ответ на лечение или его отсутствие связаны с отчетливыми нейробиологическими изменениями в кортико-стриарной цепи. Около 70% резистентных к лечению пациентов не отвечают на терапию клозапином. Никакое лечение не обеспечивает значимого улучшения негативных или когнитивных симптомов. Иллюстрация к сказанному хороше отображена на этом рисунке ( https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8991275/figure/Fig1/)
Добавить отзыв