Опубликовано
Две основные категории аффективных расстройств: большая депрессия и биполярное расстройство, по оценкам специалистов , встречаются в общей популяции с частотой 18% и 2–3 % соответственно. Дисфункция в различных нейромедиаторных системах, включая серотонинергическую, норадренергическую, дофаминергическую, гамкергическую, глутаматергическую и эндорфинергическую, лежит в основе расстройств настроения в том числе из-за механизма действия фармакологического лечения, направленного на эти системы, и биологических факторов.
Еще в 1950 году клинические исследования показали, что повышение концентрации ацетилхолина в центральной нервной системе может привести к подавленному настроению, а открытие того, что антимускариновый препарат - скополамин, вызывает быстрое начало и устойчивый антидепрессивный эффект у пациентов с депрессией, возобновило интерес к пониманию роли холинергической нервной системы в регуляции настроения. В 1970-х это наблюдение получило дальнейшее развитие в виде гипотезы адренергически-холинергического баланса мании и депрессии. Согласно Janowsky et al. (1972), эта гипотеза постулировала, что депрессия связана с центральным преобладанием ацетилхолинергического по сравнению с норадренергическим тонусом, в то время как мания возникает в результате обратного. Затем эта теория была переформулирована как катехоламинергически-холинергическая гипотеза баланса мании и депрессии, которая объединила более поздние открытия, включающие роль дофамина - нейротрансмиттера, являющегося неотъемлемой частью регуляции настроения. Представляют интерес современные знания о модуляции настроения центральной холинергической системой.
Сообщалось также, что предшественники ацетилхолина, такие как деанол, холин и лецитин, вызывают депрессию и, как ни парадоксально, гипоманию в некоторых случаях. Tamminga et al. (1976) сообщили, что холин ускорял депрессию у 2 из 4 пациентов с поздней дискинезией , а Growdon et al. (1977) сообщили, что 2 из 20 пациентов с поздней дискинезией стали замкнутыми и апатичными. Casey (1979) сообщил, что высокие дозы деанола вызывали тяжелую депрессию у 5 из 33 пациентов с двигательными расстройствами, а у 3 из 33 развился гипоманиакальный синдром. В целом, пациенты, у которых развились симптомы настроения, имели в анамнезе аффективное расстройство. Последующие исследования с ацетихолиновым предшественником - цитиколином показали смешанные эффекты: либо отсутствие влияния на настроение, либо снижение депрессивных симптомов при применении вместе с агентами, включая ривастигмин, циталопрам или литий.
Холинергическая модуляция настроения
Самые ранние наблюдения потенциальной связи между ацетилхолином и депрессией были основаны на клинических наблюдениях эффектов агонистов рецепторов ACh (АChR), которые активируют АChR и ингибиторов ацетилхолинэстеразы (АChE), которые предотвращают расщепление АCh ацетилхолинэстеразами (АChE). АChE составляют класс инсектицидов, используемых в сельском хозяйстве, и нервно-паралитических агентов, используемых в военное время. Воздействие АCh повышает уровень ацетилхолина как в центральной нервной системе, так и на периферии, вызывая токсические и потенциально летальные эффекты со стороны органов дыхания, центральной нервной системы и сердечно-сосудистой системы.
В нескольких ранних отчетах указывалось, что у лиц, подвергшихся воздействию инсектицидов AChEI или потенциального оружия нервно-паралитического действия, развивались психические симптомы, включая психотические явления, тревогу и, чаще всего, депрессию. В 1950 г. Rowntree et al. обнаружили, что введение необратимого диизопропилфлурофосфоната AChEI (DFP) пациентам с биполярным расстройством уменьшало маниакальные симптомы и индуцировало депрессию. Кроме того, при введении здоровым людям или пациентам с депрессией DFP усиливал депрессивные симптомы, а у некоторых активировал психотические . Gershon и Shaw (1961) сообщили, что сельскохозяйственные рабочие, хронически подвергавшиеся воздействию инсектицидов AChEI, впадали в депрессию или психозы. Bowers et al. Бауэрс (1964) протестировали AChEI, EA 1701, на армейских добровольцах и сообщили о начале депрессии. Более того, ранние фармакологические исследования поведения животных сообщали об аналогичных результатах. Например, как холинергический мускариновый агонист aреколин, так и AChEI физистигмин уменьшают внутричерепную самостимуляцию грызунов (ICSS) - параметр порога вознаграждения.
Впоследствии ряд исследователей изучили психопатологические эффекты AChEI. Оказалось, что у пациентов с биполярным или большим депрессивным расстройством острая провокация с центрально активным и обратимым AChEI - физостигмином, противодействует маниакальным симптомам и индуцирует депрессивные симптомы, включая апатию, замедление мышления и психомоторную заторможенность. Подобные исследования воспроизводили антиманиакальные эффекты физостигмина у биполярных пациентов . Острая провокация физостигмином также ускоряла депрессивные симптомы у стационарных пациентов психиатрической больницы, особенно у пациентов с большой депрессией в анамнезе . В других сообщениях указывалось, что лечение физостигмином также вызывает депрессивные симптомы у меньшинства контрольных cубъектов. Недавно сообщалось, что AChEI - донепезил вызывает более частые рецидивы депрессии у пожилых пациентов с легкими когнитивными нарушениями. Кроме того, у людей с тяжелой депрессией, проживающих в сельскохозяйственных районах, уровни активности ацетилхолинэстеразы эритроцитов отрицательно коррелируют с количеством попыток самоубийства в прошлом и уровнем чувства безнадежности. Эти отчеты согласуются с более поздними исследованиями изображений ОФЭКТ, предполагающими, что уровни ацетилхолина повышены по всему мозгу у пациентов с депрессией и униполярным и биполярным расстройством. Таким образом, имеются значительные данные, свидетельствующие о том, что АСhE снижают приподнятое настроение во время мании, усиливают депрессивные симптомы у пациентов с депрессией и вызывают депрессию у эутимных лиц с личным или семейным анамнезом депрессии.
Холинергические препараты
Сообщалось, что холинергические агенты, включая AChEI и мускариновые агонисты, влияют на экспрессию биомаркеров, связанных с расстройствами настроения, включая влияние на нейроэндокринные показатели, сон и размер зрачка. Сывороточные уровни адренокортикотропного гормона (АКТГ), кортизола и бета-эндорфина обычно повышены у пациентов с депрессией, как и отсутствие подавления кортизола дексаметазоном. Точно так же сообщалось, что повышение уровня ацетилхолина при лечении физостигмином увеличивает сывороточный АКТГ, кортизол и бета-эндорфин. Кроме того, индуцированное физостигмином увеличение АКТГ и бета-эндорфина было преувеличено у пациентов с депрессией по сравнению со здоровыми добровольцами. Физостигмин также не вызывал подавления кортизола дексаметазоном у нормальных взрослых. Впоследствии сообщалось о половом различии, при котором низкие дозы физостигмина повышали уровни АКТГ и кортизола в сыворотке у женщин с историей депрессии, но не у мужчин.
Специфические изменения в архитектуре сна также являются эндофенотипическими маркерами клинической депрессии, наблюдаемыми у депрессивных пациентов и их бессимптомных родственников. Эти изменения включают увеличение продолжительности сна с быстрыми движениями глаз (REM), увеличение плотности REM, уменьшение латентности REM, уменьшение медленного сна и нарушения непрерывности сна. Эти изменения сна частично являются результатом возмущений в холинергической системе с прохолинергическими влияниями, вызывающими связанные с депрессией эффекты сна . Таким образом, AChEI, галантамин, увеличивает тоническую активность REM и уменьшает латентность REM. Введение прохолинергических агентов, включая физостигимин, донепезил, ареколин или пилокарпин в контрольной группе снижает латентность REM и увеличивает плотность REM. Контрольная группа не показала изменений латентности REM после лечения низкими дозами, тогда как у пациентов с депрессией латентность REM уменьшилась . Сходным образом бессимптомные родственники пациентов с депрессией обнаруживали параллельную уязвимость к холинергической стимуляции. Более того, уязвимость к индуцированной physostigmine гиперчувствительности REM сильно коррелирует у монозиготных близнецов, указывая на генетический компонент этого феномена.
В отличие от эффектов холиномиметиков на сон, в нескольких сообщениях показано, что антимускариновый препарат центрального действия, скополамин, увеличивает латентность REM и подавляет плотность и продолжительность REM у пациентов с депрессией. Кроме того, эти эффекты скополамина очевидны после ремиссии. Таким образом, антагонизм к мускариновым рецепторам оказывает влияние на быстрый сон, противоположное наблюдаемому у пациентов с депрессией.
Другим биомаркером, наблюдаемым у пациентов с депрессией, является чувствительность зрачков к холинергическим агонистам. У пациентов с депрессией наблюдалось значительно большее уменьшение диаметра зрачков после введения пилокарпина, агониста мускариновых рецепторов, чем в контрольной группе, что указывает на повышенную чувствительность к мускариновым рецепторам. Наоборот, отчет Sokolski и DeMet (2000) показал снижение чувствительности зрачков к пилокарпину у пациентов с манией, явление, которое уменьшалось при лечении литием.
Изменение мускариновых рецепторов при расстройствах настроения
В ряде исследований изучалась экспрессия центральных мускариновых рецепторов у контрольной группы, пациентов с депрессией и/или биполярным расстройством с использованием визуализации in vivo, позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) или связывания радиолиганда в посмертных образцах мозга. В нескольких сообщениях было выявлено снижение плотности M2-AChR и M4-AChR как у пациентов с биполярным расстройством, так и у пациентов с большим депрессивным расстройством. Активация M2-AChR или M4-AChR, которые являются ауторецепторами, снижает высвобождение ацетилхолина из холинергических окончаний. Таким образом, снижение экспрессии этих рецепторов может увеличить высвобождение АСh. Cannon et al. (2006) использовали визуализацию ПЭТ для исследования плотности центральных рецепторов M2-AChR с использованием [(18)F]FP-TZTP у пациентов с большой депрессией и биполярным расстройством, не получавших медикаментозное лечение. Они обнаружили, что биполярные пациенты показали более низкий объем распределения M2-AChR в передней поясной коре (ACC) по сравнению как с большим депрессивным расстройством, так и с контрольными группами . Это уменьшение объема распределения могло быть результатом снижения плотности или аффинности M2-AChR или повышения уровня эндогенного ацетилхолина, что могло уменьшить связывание радиолиганда с M2-AChR. Действительно, у пациентов с депрессией был обнаружен повышенный уровень холина в центральной нервной системе..
Исследования применения антагониста рецептора M2/4, [3H] AFDX-384, к посмертной мозговой ткани пациентов с большим депрессивным или биполярным расстройством также показали снижение связывания M2-AChR и M4-AChR в области Бродмана 46 дорсолатеральной префронтальной коры. Более того, снижение связывания антагониста M3-AChR, [3H]4-DAMP, в области Бродмана 10 указывает на снижение экспрессии M3-AChR в ростральной префронтальной коре у пациентов с биполярным расстройством . Совсем недавно исследователи измерили связывание M2-AChR и M4-AChR в областях Бродмана 24 и 46 дорсолатеральной префронтальной коры, используя посмертные ткани контрольной группы, пациентов с биполярным расстройством или пациентов с большой депрессией. Результаты показали, что связывание как M2-AChR, так и M4-AChR было ниже в областях Бродмана 24 и 46 дорсолатеральной префронтальной коры у пациентов с расстройствами настроения по сравнению с контрольной группой.
Однако в других сообщениях не было воспроизведено изменение плотности мускариновых рецепторов при депрессии или биполярном расстройстве. Например, Zavitsanou et al (2005) оценивали связывание [(3)H]AF-DX 384 в ACC для определения связывания M2-AChR и M4-AChR у контрольных пациентов, пациентов с большой депрессией и пациентов с биполярным расстройством . Однако различий в связывании с рецепторами обнаружено не было. Кроме того, эксперимент с использованием количественной авторадиографии для измерения связывания [(3)H]пирензепина с рецепторами M1-AChR и M4-AChR в посмертной ткани также не выявил различий в связывании в группах с биполярным расстройством и большой депрессией по сравнению с контрольной группой. Кроме того, исследование с использованием анализа связывания радиолиганда [3H]4-DAMP, который был модифицирован для повышения селективности в отношении M3-AChR, показало, что кортикальные уровни M3-AChR не изменяются при большой депрессии или биполярном расстройстве. Неоднородность этиологии, лежащей в основе расстройств настроения, может быть фактором, приводящим к расхождению результатов между исследованиями.
Скополамин
Исследования, опубликованные в середине 2000-х годов Национальным институтом психического здоровья (NIMH) Intramural Mood and Anxiety Disorders Program, продемонстрировали, что при внутривенном (в/в) введении более высоких доз скополамин в дозе 4 мкг/кг оказывал быстродействующее антидепрессивное действие. После открытой инфузии плацебо пациенты с большим депрессивным расстройством и биполярным расстройством получали серию из трех 15-минутных инфузий плацебо с последующей серией из трех инфузий скополамина или в обратной последовательности, каждая инфузия проводилась с интервалом 3–5 дней. Частота ремиссий с поправкой на плацебо при приеме скополамина составила 56%, с началом через 3 дня и сохранением не менее 15 дней. Антихолинергические побочные эффекты переносились хорошо. Gillin et al.. (1991) сообщили о небольшом, но значимом антидепрессивном эффекте скополамина, вводимого внутримышечно в течение трех ночей подряд, по сравнению с плацебо. Результаты показали, что скополамин также снижает тревожность и приводит к большему уменьшению симптомов тревожности у женщин, чем у мужчин. Последующие испытания, проведенные группой NIMH, также показали быстрое начало антидепрессивного действия внутривенного введения скополамина и выявили характеристики пациентов, ответивших на лечение. Скополамин индуцировал антидепрессивные эффекты у резистентных к лечению пациентов с большой депрессией и биполярным расстройством, а также вызывал более сильные антидепрессивные эффекты у пациентов, ранее не получавших лечения. Кроме того, скополамин был более эффективен у пациентов с выраженными, по самооценке, депрессивными симптомами на исходном уровне. Таким образом, внутривенное вливание скополамина было определено как быстродействующий антидепрессант с устойчивым эффектом при большой депрессии и биполярных расстройствах. Кроме того, в одном исследовании Khajavi et al. (2012) сообщили об антидепрессивном эффекте перорально вводимого скополамина. В этом исследовании оценивалось, может ли скополамин усиливать эффекты классического антидепрессанта у пациентов с большим депрессивным расстройством. В этом РКИ комбинация СИОЗС-антидепрессанта циталопрама (40 мг/день) плюс пероральный скополамина гидробромид (1 мг/день) в течение шести недель была более эффективной (65% ремиссии), чем циталопрам плюс плацебо (20% ремиссии)
Добавить отзыв