Опубликовано
Возможно, самая большая проблема генетической психиатрии заключается в том, что сегодня мало известно о функции кластеров генов, которые были идентифицированы современными исследователями. Каждый кластер требует своих исследований , которые могут затянуться на долгие годы. Для сравнения ген, связанный с болезнью Huntington был выделен 25 лет назад, но механизм развития этой болезни или то, каким образом ген ее "запускает" остается неясным. Данная болезнь представляет собой типичный случай, при котором всего лишь один ген играет главное значение в развитии психоневрологического заболевания, но при психических расстройствах мы встречаемся с тысячами взимодействующих между собой генов, причем роль и эффект каждого из них известна лишь приблизительно.
Нам представляется, что сегодня два главных препятствия создают проблемы при попытки клинической интерпретации результатов генетических исследований.
Первая сложность заключается в отсутствие отчетливых представлений о биологических субстратах ( основаниях) психических расстройств и их диагнозах , в частности. В настоящее время, для психических расстройств не выделены ни только молекулярные биомаркеры, но даже очаги поражения, соответствующие определенным структурам мозга, обнаруживаемым с помощью современных методов нейровизуализации.
Второй аспект клинической интерпретации результатов генетического исследования касается собственно сложных аспектов взаимодействия сочетания генов с сетями нейронов мозга. Большое число полей мозга часто лишь описывается в общих ( макро ), а мутации обычно находятся в разных регионах, регулирующих активность этих полей, а не касаются всех “генах”, принимающих участие в этих процесах. Однако, даже , когда мы находим мутации, у большинства пациентов, страдающих психическими расстройствами, все равно у каждого из них от рождения имеется свой уникальный набор мутаций и свои пути их влимяния на развитие болезни.
Потребовались бы десятки тысяч пациентов, чтобы найти корреляции наборов мутаций с конкретными проявлениями психических расстройств, что в настоящее время следует считать невыполнимой задачей.
При аутизме и шизофрении мы находим многочисленные доказательства того, что в этиопатогенезе этих психических расстройств принимают участие общие молекулярные механизмы , по крайней мере, на финальной стадии заболевания это касается определенных проводящих путей , например, унциатной связки.
При аутизме, в частности, мы видим три варианта развития патологического процесса. Первый касается регуляции процессов , связанных с созреванием и развитием нейронов коры мозга и синапсов, касающихся определенных сетей нейронов. Второй затрагивает изменения структуры хроматина (белковая структура, которая защищает и регулирует операции ДНК — гистон) , что стимулирует появыление новых нейронов в гиппокампе. Третьим вариант патологического процесса представляет собой регуляцию процесса образования белков из РНК ( альтернативный сплайсинг. Эти разные направления патологического процесса по своему формируютклинические синдромы аутизма, в основе которых лежит повышенная или сниженная активность фрагментов сетей нейронов.
Различные кластеры генетических вариант влияют на часть процессов функционирования мозга , но , в конце концов, все патологические процессы "выливаются" в определенную форму того или иного психопатологического синдрома, как бы представляющего собой заключительный общий итог патологического пути развития болезни. Это означает то, что конкретная молекула или конкретный ген не могут быть тем материалом, с помощью котрого можно исследовать психическое расстройство.
Гены "работают" на очень сложных уровнях комплексов сетей нейронов, на которые оказывают влияние многочисленные факторы , включаяющие в себя: большое количество белка и РНК энхансеры и ингибиторы, в свою очередь, стимулируемыми многими переменными, например, такими как метаболические сенсоры. Заключительные общие пути, в свою очередь, способны сформировать эпигенетические признаки.
Эпигенетика сегодня позволяет выявить более сорока различных типов признаков ( меток) для ДНК и гистонов, а не только простого метила и ацетила , как это было 10 лет назад. Отметим, что форма хроматина - сейчас воспринимается , как новый фактор, а длинные некодирующие РНК проявляют свои обширные эффекты на больших расстояниях в геноме.
Несмотря на то, что специфические варианты остаются неясными, результаты многих исследований позволяют сделать вывод о том, что в психиатрии мы часто встречаемся с "наложением" одного психического расстройства на другое, например биполярного расстройства и шизофрении. Это не удивительно, так как на практике мы часто видим пациентов с так называемым "шизоаффективным расстройством" , при котором неясен не только текущий диагноз заболевания , но и прогноз его дальнейшего течения. Это "наложение" проявляется в обнаружении множества небольших локусов во всех GWAS исследованиях.
Другой пример ( источник) "наложения" заключается в генетическом риске проявляющим себя мутациями в генах, экспрессированных у плода с синдромом Х - хрупкой хромомосомы , клинически выражающимся в олигофрении , расстройстве аутистического спектра, развитием интеллектуальной недостаточности, шизофрении и эпилепсии. При этих болезнях отсутствуют реальные специфечески редкие большие CNVs ( копии числа вариаций) . Это исследование позволяют сделать вывод о том, что, возможно, встречаются большие широкого плана (неизвестные), которые затрагивают очень специфичные и чрезвычайно сложные процессы развития мозга, которые проявляются слишком разными психическимирасстройствами. тогда выражают эти совсем другие болезни.
Очень редкие варианты были обнаружены при синдроме Tourette с наследованием на уровне 21%, при этом несвязанном с обсессивно- компульсивным расстройством. В исследованиях синдрома Tourette, у одной семьи была выявлена редкая доминантная мутация, но во всех других случаях данного синдрома выявлялись лишь множественные небольшие очаги.
Редкие CNVs составляют очень небольшой процент случаев аутизма. Несколько главных вариант связаны с повышенным риском возникновения шизофрении, но некоторые из них, также, связаны с аутизмом, эпилепсией и развитием интеллектуальной недостаточности. Их также немного при биполярном аффективном расстройстве, депрессии, синдроме навязчивых состояний, синдроме дефицита внимания и гиперактивности, а также расстройствах тревожного спектра.
Следует иметь ввиду, что мутации представляют соборй только один способ, которым генетические сети способны стать триггером больших изменений. инициировали существенные изменения. Предыдущие сообщения описали критический эффект на процесс развития мозга альтернативного сплайсинга. Кроме того, эпигенетические маркировки на гистонах и самом DNA также способны оказать важное влияние на процессы жизнедеятельности мозга.
Очень редкие вариации , обозначаемыми термином "копии числа вариант" или CNVs , были обнаружены при аутизме и шизофрении. Другая новая технология , позволяет кодировать все протеины для отдельного индивидума , называется секвенирование целого экзома или WES. В настоящее время выявление пораженных протеинов проводится с помощью специальных техник при аутизме и шизофрении.
Добавить отзыв