Ацетилхолин

Введение

С какими трансмиттерами ацетилхолин контролирует активность вегетативной нервной системы? 

 С момента открытия ацетилхолина (ACh) роли и функции были отражены в огромном количестве литературы. ACh обнаруживается в организмах по всему филогенетическому древу, с очень консервативной ролью у млекопитающих. Ацетилхолин обнаружен как у позвоночных, так и у беспозвоночных, причем, вместе с адреналином и норадреналином (NА).  Ацетилхолин хорошо известен в биологии и психоневрологии, поскольку является одним из наиболее распространенных трансмиттеров нервной системы. Его повсеместность в природе предполагает теоретически разнообразный спектр действий и чрезвычайно раннее появление в эволюционном процессе. Ацетихлхолин и его фермент холинацетилтрансфераза обнаружены в различных нейронных тканях, эпителии, мезотелии, эндотелии, мышцах, иммунных клетках и клетках крови. Широко распространенная экспрессия ацетилхолина в нейронах сопровождается повсеместным присутствием ацетилхолинэстеразы и никотиновых / мускариновых рецепторов. На протяжении последних нескольких лет все больше данных подтверждают, что ACh является основной клеточной сигнальной молекулой во многих биохимических путях.

Терминология

Что понимается под термином "ацетилхолин"? 

"Ацетилхолин"  - трансмиттер, синтезируемый в нейронах из холина и ацетил-кофермента А, ферментом холинацетилтрансферазой.  Ацетилхолин является не только нейротрансмиттером, но также и локальной сигнальной молекулой, которая регулирует основные функции клеток, причем холинергические реакции участвуют в пролиферации и апоптозе клеток. Так, активация никотиновых и мускариновых рецепторов оказывает пролиферативный и антиапоптотический эффект на многие клетки. 

Какие компоненты можно выделить в холинергической системе?

"Холинергическая система", включающая ацетилхолин, белки, ответственные за синтез и высвобождение ацетилхолина, рецепторы ацетилхолина и холинэстеразы, экспрессируется большинством типов клеток человека. 

История

Когда и как был открыты мускарин и никотин? 

Холинергические эффекты изучались более века. В 1869 году O. Schmiedeberg и R. Koppe продемонстрировали, как экстракты обыкновенного гриба Amanita muscaria могут замедлять, а при более высокой концентрации останавливать сердцебиение лягушки. Они очистили экстракт и назвали его мускарином. Это вещество при нанесении на головной и спинной мозг вызывало вялость и ослабляло периферические рефлексы. Однако фармакология нитритового эфира холина отличалась значительной никотиновой активностью (никотин — основной алкалоид табака, впервые выделенный из листьев Nicotiniana tabacum в 1828 г.; Koukouli et al., 2017 ). Таким образом,  ацетилхолин можно считать первым нейротрансмиттером, открытым более 100 лет назад. Более подробно ацетилхолин был описан в начале  ХХ века Генри Халлетом Дейлом. В 1921 году Отто Леви (австрийский фармаколог) дал ему название и указал на возможность его химической проводимости (Rand JB , 2007).    

Какую роль играет ацетилхолин в окончаниях блуждающего нерва?

Koukouli et al., 2017 ). В 1921 г. было получено экспериментальное доказательство роли АСh в качестве химического трансмиттера  в сердечных окончаниях блуждающего нерва. Активное вещество было первоначально названо «vagusstoff» в 1921 году (Loewi О, 1924 ). 

Какие вещества противодействуют мускарину и никотину? 

Сэр Генри Дейл далее описал, что реакции мускарина противодействуют атропину, тогда как никотиновые реакции противодействуют кураре (Dale G., 1914).

Когда была раскрыта роль ацетилхолина как трансмиттера центральной нервной системы и его влияние на когнитивную сферу? 

 Давно известно, что АCh присутствует и на уровне центральной нервной системы, однако только в 1953 г. были представлены доказательства высвобождения АCh в головном мозге .  До этого открытия было известно, что антихолинергические препараты могут влиять на обучение и память. В центральной нервной системе АСh действует как модулятор (по крайней мере, частично) за счет передачи объема в более длительном масштабе времени,  но также и как классический, быстрый, двухточечный трансмиттер.  Многие исследователи продемонстрировали роль АСh в организации процессов внимания и консолидации новых воспоминаний.

Эффекты ацетилхолина 

К чему приводят активация и блокада рецепторов мускарина? 

Фармакологическая активация рецепторов мускарина ACh (mAChR) вызывает симптомы делирия, тогда как блокада этих рецепторов вызывает тяжелую антероградную амнезию.  

Каким образом ацетилхолин контролирует жизненно важные функции организма? 

   Первоначально идентифицированный по его влиянию на сердечные волокна, сегодня ацетилхолин считается основным трансмиттером, контролирующим нервно-мышечную связь у млекопитающих, а также основным трансмиттером в конечной иннервации органах, контролирующихся парасимпатической системы, тем самым модулируя жизненно важные функции, включая частоту сердечных сокращений, пищеварение, мышечный тонус и эндокринную активность.  

Вегетативная нервная система

Какую роль играет ацетилхолин в функционировании вегетативной нервной системы? 

  Ацетилхолин действует как один из основных эффекторов вегетативной нервной системы. 

С помощью какого фермента происходит расщепление ацетилхолина в синапсах? 

 Ацетилхолин накапливается в везикулах и выводится наружу экзоцитозом с помощью  везикулярных транспортеров. Вполне вероятно, что AСh синтезируется по требованию и высвобождается напрямую без хранения. В щели синапса ACh разлагается ацетилхолинэстеразой (AChE) до холина и ацетата. Сигналы ацетилхолина направляются от нейрона к нейрону или от нейрона к железистым и мышечным клеткам, через рецепторы, чувствительные к мускарину и никотину. 

Какие основные проекции холинергических нейронов выделяют в головном мозга?

Можно выделить две основные холинергические проекции в мозге: магноцеллюлярная базальная передне-мозговая (ChS) и стволовая (ChS). Первая состоит из медиального септального ядра, базального ядра Мейнерта, вертикальных и горизонтальных ветвей диагональной полосы Брока и безымянной субстанции. Базальная переднемозговая широко проецируется в различные области мозга: неокортекс, энторинальную кору, гиппокамп, базолатеральную миндалевидную железу и обонятельную луковицу. Вместо этого стволовая холинергическая проекция, включая педункулопонтийное ядро ​​и латеродорсальное мостовое покрышечное ядро, в первую очередь посылает проекции в таламические структуры и базальные области переднемозгового мозга (Bertrand D, Wallace T, 2020). ChS состоит из двух семейств рецепторов: никотиновых рецепторов (nAChR), принадлежащих к группе ионотропных рецепторов, и мускариновых рецепторов (mAChR), принадлежащих к группе метаботропных рецепторов. Оба класса этих связанных с мембарной рецепторов расположены в центральной и в периферической нервной системе.

Роль ацетилхолина в процессах развития центральной нервной системы

Какое влияние и с помощью каких процессов оказывает ацетилхолин на развития нейронов и нейроглии? 

    Помимо своей важности в поддержании или модулировании различных аспектов деятельности центральной нервной системы, холинергическая система играет важную роль в процессе развития. Представляет интерес фокусировка на аспектах развития, связанных с основными компонентами холинергической системы: ацетилхолином (ACh), холинацетилтрансферазой, везикулярным транспортером ацетилхолина, высоко аффинным переносчиком холина, AChE,  рецепторами, чувствительными к мускарину и никотину. Эти компоненты имеют отношение ко многим событиям, которые происходят во время развития мозга, включая пролиферацию и дифференцировку клеток-предшественников, генез нейронов и нейроглии, созревание и пластичность нейронов, поиск аксонов, регуляция экспрессии генов и выживание клеток. 

Какие исследования подтверждают роль ацетилхолина в развитии мозга? 

 Доказательства, касающиеся аспектов развития холинергической системы, в основном получены из исследований, в которых использовались ее агонисты, такие как никотин, и антагонисты, такие как гемихолиний-3.

Как дефицит ацетилхолина влияние на качество сна и работу желудочно-кишечного тракта?

Дефицит ацетилхолина также проявляется нарушением быстрого сна или его полным устранением, что приводит к ухудшению памяти и концентрации внимания. 

Ацетилхолин в новой коре 

В какой степени распространены холинергические нейроны в новой коре? 

    Неокортекс плотно иннервирован базальными холинергическими нейронами переднего мозга (BF). Аксоны холинергических нейронов дальнего действия регулируют когнитивную функцию высшего порядка и дисфункцию в неокортексе, высвобождая ацетилхолин. Высвобождение АCh динамически и повторно меняет конфигурацию микросхемы новой коры посредством дифференциальных пространственно-временных воздействий на типы клеток и их связи в синапсах. На клеточном уровне высвобождение ацетилхолина контролирует возбудимость нейронов и скорость возбуждения за счет гиперполяризации или деполяризации нейронов-мишеней. На уровне синапсов АCh влияет на динамику передачи не только путем изменения пресинаптической вероятности высвобождения, но и величины постсинаптического ответа.

Влияние ацетилхолина на когнитивную сферу

Какую информацию может предоставить холинергический статус при дегенеративных заболеваниях нервной системы? 

Одной из наиболее хорошо задокументированных ролей центральной передачи сигналов ACh является ее вклад в когнитивные функции, включая внимание, и облегчение обучения.  Кардинальной характеристикой дегенеративных заболеваний нервной системы, приводящих к деменции, является ухудшение состояния холинергических нейронов. Таким образом, нарушение регуляции передачи сигналов ACh, вероятно, лежит в основе значительной части когнитивной дисфункции, связанной с этими патологиями.  В последних исследованиях с визуализацией мозга было высказано предположение, что холинергический статус можно использовать в качестве важного маркера для диагностики, отслеживания темпа развития дегенерации и оценки про-когнитивных эффектов холинергических соединений.   Холинергические пути в мозге играют роль в обучении и памяти. В ходе нормального процесса старения концентрации ACh имеют тенденцию к снижению, а при болезни Альцгеймера уровень этого трансмиттера может значительно снижаться, поэтому ингибиторы холинэстеразы используются для лечения болезни Альцгеймера .

Ацетилхолин как модулятор поведения

В чем проявляются эффекты ацетилхолина на "переходы поведения"? 

Ацетилхолин вносит основной вклад в эндогенные ритмы активности мозга и, в частности, синхронность активности лимбических структур.  В центральной нервной системе  АCh влияет на физиологию клеток и синапсов клеточную и может переключать сетевую динамику, что приводит к "переходам поведения", таким как переход от сна к бодрствованию, отвлечение внимания, обучение и припоминание.  

Какие аспекты поведения контролирует ацетилхолин?

Сегодня известно, что усиление передачи сигналов ацетилхолина оказывает положительные эффекты за счет облегчения поведения, связанного с вознаграждением и познанием, давно предполагалось, что баланс гомеостаза  в передаче сигналов АCh имеет решающее значение для регуляции настроения и соответствующей реакции на стресс. 

Какой механизм влияния ацетилхолина на поведение, связанное с вознаграждением? 

  ACh, действуя через никотиновые (nAChRs) и мускариновые (mAChRs) холинергические рецепторы, которые также играют роль в регуляции поведения, связанного с вознаграждением, и соответствующей мезолимбической функции дофамина. Например, высвобождение АСh в гиппокампе и префронтальной коре потенцирует возбуждение и вознаграждение, при этом уровни АCh выше во время выполнения задания на пространственную рабочую память в Т-образном лабиринте, чем в периоды сна и отдыха, а самый высокий выброс АCh обнаружен в том месте лабиринта, в котором выдавалась награда.  Кроме того, связанный с вознаграждением отток дофамина в полосатом теле также может усиливаться активностью холинергических интернейронов, действующих через mAChR и nAChR полосатого тела.  Тем не менее, эффекты ACh на поведение, связанное с вознаграждением, не ограничиваются явлениями, центрированными в полосатом теле, и активность холинергических нейронов базального комплекса переднего мозга также способствует этому поведению

Роль ацетилхолина в заболеваниях внутренних органов

Какие заболевания внутренних органов связаны с ацетилхолином? 

    Холинергический противовоспалительный путь регулирует системные воспалительные реакции и играет важную роль в различных связанных с воспалением расстройствах, например, таких как гипертония и заболевания почек.

Сердечно-сосудистая система

Какое влияние оказывает ацетилхолин влияет на функции эндотелия?

   Ацетилхолин — широко используемый фармакологический инструмент для оценки функции эндотелия. Как правило, ацетилхолин связывается с мускариновыми рецепторами, связанными с G-белком, которые опосредуют временное повышение уровня внутриклеточного свободного кальция.  Этот внутриклеточный рост кальция отвечает за запуск нескольких клеточных реакций, включая синтез оксида азота, эндотелиального гиперполяризующего фактора и эйкозаноидов, полученных из арахидоновой кислоты. Эндотелиальный метаболизм арахидоновой кислоты также является важным сигнальным путем для опосредования воспаления.

Иммунная система

В каких лимфоцитах можно выявить холинацетилтрансферазу?

    Иммунные клетки могут взаимодействовать с холинергическими нервами, связанными с лимфатическими сосудами, или с ACh, синтезируемом и этими клетками. Холинацетилтрансфераза идентифицирована в иммунных клетках, включая CD4 и CD8 T-клетки. Этот фермент также отвечает за синтез ACh в Т-клетках и мононуклеарных лейкоцитах. Таким образом, большая часть ACh в крови находится во фракции мононуклеарных лейкоцитов, в основном в лимфоцитах.  Стимуляция мускариновых и никотиновых рецепторов in vitro вызывает функциональные и биохимические изменения в иммунных клетках.   Вероятно, что ACh, высвобождаемый из парасимпатических холинергических нервных окончаний, действует на мускариновые и никотиновые рецепторы на иммунных клетках, вызывая подавляющую активность иммунной системы эффекты (Fujii et al., 2017).

Гастроэнтерологическая система

Почему нарушение трансмиссии ацетилхолина привод к желудочно-кишечным расстройствам? 

Нарушения трансмиссии ацетилхолина могут приводить ко многим негативным желудочным симптомам, поскольку он является ключевым регулятором моторики желудочно-кишечного тракта и секреции поджелудочной железы (Phillips P., et.al., 2010).

Система дыхания

При каких заболеваниях легких используется антихолинергическая терапия? 

   Антихолинергическая терапия рассматривается как бронхолитическое лечение первого выбора в лечении стабильной хронической обструктивной болезни легких (COPD). Препараты, включенные в этот класс терапевтических средств, вызывают обратимую стимуляцию ацетилхолина парасимпатическим путем, вызывая сокращения гладкой мусклатурой  дыхательных путей. Парасимпатическая активность усиливается  при воспалении дыхательных путей, и в отношении COPD является важным механизмом, потому что тонус блуждающего нерва, по-видимому, является одним из единственных обратимых компонентов ограничения воздушного потока. Помимо бронхоспазма, ACh также может участвовать в ремоделировании дыхательных путей и других патогенетических механизмах, которые важны для распространения заболевания легких.  Обнаружено, что синтезирующий ацетилхолин фермент (холинацетилтрансфераза) повсеместно экспрессируется в дыхательных путях, легочных эпителиальных клетках и иммунных клетках, таких как нейтрофилы и моноциты. Кроме того, эти клетки также, по-видимому, экспрессируют функциональные мускариновые рецепторы. Интересно, что экспрессия и функция некоторых мускариновых рецепторов в нейтрофилах могут быть увеличены при COPD, что предполагает увеличение биологической активности, связанной с усилением воспаления легких.  ACh может также стимулировать резидентные легочные клетки к высвобождению хемотаксических факторов, и впоследствии эти факторы могут косвенно индуцировать провоспалительный хемотаксис in vitro и иммунные клетки, такие как нейтрофилы и моноциты. 

Какой механизм действия тиотропия? 

Тиотропий (тиотропий бромид, Spiriva®; Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Германия) - антихолинергический препарат пролонгированного действия, способный лечить хроническую обструктивную болезнь легких (COPD) с помощью механизмов, выходящих за пределы бронходилатации. Тиотропий может действовать как противовоспалительный медиатор, непосредственно воздействуя и ингибируя хемотаксическую активность нейтрофилов человека (NCA), которая стимулируется воздействием ацетилхолина (ACh). Селективные ингибиторы мускаринового рецептора продемонстрировали, что рецептор подтипа-3 (М3) играет роль в регуляции NCA. Исследователи продемонстрировали, что холинергическая стимуляция NCA эффективно ингибируется тиотропием и регулируется механизмом, включающим передачу сигналов Mq-связанных Gq и передачу сигналов ERK "вниз по течению". При хронической обструктивной болезни легких (COPD) активность холинергической системы повышается, что является одной из причин ограничения воздушного потока, вызванного сокращением гладких мышц дыхательных путей. Следовательно, блокирование эффектов сокращения антихолинергическими средствами является полезным терапевтическим подходом для уменьшения ограничения воздушного потока. 

Какие рецепторы ацетилхолина участвуют в процессах воспаления? 

В дополнение к эффектам бронхоконстрикции и секреции слизи, накопленные данные, полученные на животных моделях COPD, позволяют предположить, что ацетилхолин играет роль в воспалении. Эксперименты с использованием мускариновых М 3 -рецепторов у мышей с дефицитом или М 3 селективных антагонистов показали, что M 3-рецепторы на паренхиматозных  клетках, но не на кроветворных клетках, участвуют в провоспалительном действии ацетилхолина. Недавно для лечения COPD стали доступны комбинации β2-адренергических агонистов длительного действия (LABA) и мускариновых антагонистов длительного действия (LAMAs). Эти двойные бронходилататоры длительного действия могут оказывать синергетическое противовоспалительное действие, поскольку стимуляция β2-адренергических рецепторов индуцирует ингибирующие эффекты в воспалительных клетках посредством сигнального пути, отличного от такового путем антагонизма М 3.-рецептора, хотя эти противовоспалительные эффекты не были четко продемонстрированы у пациентов с COPD. 

Взаимосвязи ацетилхолина с трансмиттерами возбуждения и торможения

Какие трансмиттеры могут высвобождать холинергические нейроны? 

   В нескольких сообщениях  было показано, что холинергические нейроны могут совместно высвобождать другие нейротрансмиттеры. Например, нейроны ACh базальной части переднего мозга также могут выделять гамма - аминомасляную кислоту (GABA), а нейроны полосатого тела - глутамат. 

Как взаимодействуют между собой холинергическая, адренергическая и серотонинергическая системы организма?

  Однократная инъекция атропина - блокатора мускариновых холинорецепторов (1 мг / кг) снижает β-адренергическую чувствительность эритроцитов в 2,2 раза и уменьшает содержание гранул адреналина на эритроцитах в 1,5 раза, значительно увеличивает частоту сердечных сокращений и уменьшает мощность всех спектральных компонентов вариабельности сердечного ритма. Стимуляция центральных трансмиттерных систем увеличивает β-адренергический отклик эритроцитов (на 15-26%), уменьшает количество гранул адреналина на эритроцитах (на 25-40%), а также увеличивает частоту пульса и интенсивность сердечного ритма. Эти изменения наиболее выражены после стимуляции серотонинергической системы. 

К каким эффектам приводит введение атропина? 

Введение атропина на фоне активации центральных систем трансмиттеров не снижает β-адренергическую "отзывчивость" эритроцитов (этот показатель остается на стабильно высоком уровне и даже увеличивается при стимуляции системы дофамина), но уменьшает количество гранул адреналина на эритроцитах, увеличивает частоту сердечных сокращений и резко снижает мощность всех компонентов спектра вариабельности сердечного ритма. Реакция на атропин максимальна на фоне активации норадренергической системы и менее выражена при стимуляции серотонинергической системы. Таким образом, вещества, которые блокируют холинергические рецепторы, модулируют адренергический эффект на свойства эритроцитов, которые, в свою очередь, могут модулировать адренергические влияния на ритм сердца через гуморальный канал регуляции.

К чему приводит стимуляция центральных трансмиттеров? 

 Стимуляция центральных систем трансмиттеров нервной системы, которая усиливает активность висцеральной адренергической реакции, ослабляет холинергическую модуляцию адренергических влияний, особенно в отношении реакции эритроцитов. Следовательно, изменения в метаболизме трансмиттеров в организме могут привести к сочетанной модуляции приема и реактивности к адренергическим и подобным ацетилхолину регуляторным факторам на уровне мембран эритроцитов, которые важны для регуляции сердечного ритма. 

Что является причиной нарушений сердечного ритма?

Давно известно, что бета - адренергическая стимуляция вызывает аритмии, но только относительно недавно выяснились механизмы этого нарушений ритма. Кроме того, имеет место вклад в нарушениях ритма стимуляции альфа- рецептора, который игнорировался в течение многих лет, признан важным сопровождением бета-компонента, особенно во время гипоксии-ишемии. С другой стороны, было продемонстрировано, что, хотя прямые электрофизиологические эффекты ацетилхолина на желудочек остаются спорными, антагонизм симпатической активации с помощью холинергической стимуляции может быть важен для предотвращения нарушений ритма, вызванных высоким симпатическим тонусом, при наличии ишемии миокарда. Экспериментальные исследования показали, что активация аденозиновых рецепторов ингибирует аденилатциклазную систему, активируя регуляторные белки Gi. Активация этого пути ингибирует развитие адренергически-зависимой триггерной активности в изолированных клетках.

Исследования концентрации ацетилхолина в разных биологических образцах

Каким образом можно определить концентрацию ацетилхолина в центральной нервной системе животных?

Ацетилхолин часто обнаруживается и определяется в биологических образцах, например, крови, сыворотке, плазме, моче или тканях после гомогенизации. Интересным подходом является микро-диализ, несмотря на то, что он все еще не часто используется из-за дефицита и стоимости современного оборудования. Ацетилхолин в биологических образцах животных из моделей заболеваний центральной нервной системы чаще всего обнаруживается и определяется в спинномозговой жидкости, собранной из различных структур мозга, чаще всего с помощью микро-диализа. Микро-диализ у свободно движущихся лабораторных животных является аналитическим методом, который позволяет динамически контролировать концентрацию ряда веществ в живой ткани (in vivo), включая высвобождение трансмиттеров во внеклеточную жидкость, что является его большим преимуществом. Сначала в исследуемую область мозга вводится зонд для микро-диализа, небольшой диализный катетер с полупроницаемой мембраной. Затем собираются образцы микро-диализа, полученные путем перфузии искусственной внеклеточной жидкостью (Anderzhanova E, Wotjak C, 2013). Основным ограничением при исследовании этого типа биологических образцов является очень сложная матрица образца, низкие концентрации обнаруживаемых и определяемых веществ и малые объемы образцов (порядка нескольких микролитров). По этой причине необходимо использовать другие методы, которые позволят получить надежную информацию о наличии и концентрации ацетилхолинах. Эти типы образцов диализатов мозга анализируются с использованием радиоферментных анализов, иммуноферментного анализа или потенциометрических методов, а также следующих аналитических методов: высокоэффективной жидкостной хроматографии или газовой хроматографии с электрохимическим, флуоресцентным или оптическим поглощением детектирования в ультрафиолетовом диапазоне, а также в сочетании с масс-спектрометрией. 

Какие современные методы позволяют обнаружить и определить концентрацию ацетилхолина в биологических образцах? 

Альтернативные методы обнаружения и определения ACh облегчаются спектроскопическими методами. Большинство спектроскопических методов являются быстрыми и точными по сравнению с мокрыми химическими методами, такими как ELISA, что делает их удобными для рутинного анализа. С помощью этих методов возможны одновременные исследования нескольких параметров с одним измерением, по сравнению с тестами, использующими методы разделения с обнаружением в условиях одного измерения. Перспективным методом является масс-спектрометрия, которая характеризуется высокой точностью определения массы, разрешением до нескольких атомных единиц массы и широким спектром применения. Это аналитический метод, классифицируемый как спектроскопический метод на основе измерения отношения массы к электрическому заряду данного иона. 

Рецепторы ацетилхолина

Мускариновые рецепторы

Какие выделяют рецепторы , чувствительные к мускарину?

В центральной нервной системе обнаружено пять типов мускариновых рецепторов (M1-M5), причем, M1-M4 дополнительно экспрессируются в разных тканях. M1 присутствует в секреторных железах (слюнные, слизистые или потовые железы), M2 в тканях сердца и M3 в гладких мышцах и секреторных железах. Мускариновые рецепторы участвуют в регуляции сердечного ритма, сокращении гладких мышц и передаче сигналов между нейронами.  Холинергическая передача сигналов оказывает влияние на функцию лимфоцитов. У мышей, у которых отсутствовал мускариновый рецептор M1, обнаруживался дефект ранней дифференцировки CD8 T-клеток в цитолитические T-клетки при стимуляции in vitro. 

Никотиновые рецепторы

Какие можно выделить подтипы никотиновых рецепторов?

   Никотиновые рецепторы представляют собой лиганд-управляемые ионные каналы, обнаруживаемые в мышцах, а также в определенных вегетативных ганглиях. Связывание ACh с нейронными никотиновыми рецепторами приводит к конформационному изменению и образованию ионной поры, которая обеспечивает движение катионов, в частности приток ионов Ca 2+, стимулирующих высвобождение нейротрансмиттеров. Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (nAChR) широко распространены в различных нейрональных и ненейрональных тканях. Они образуют различные подтипы, состоящие из различных комбинаций субъединиц. У млекопитающих обнаружено девять альфа-субъединиц (α1-7, α9, α10), четыре бета-субъединицы (β1-4) и по одной дельта-(δ), гамма-(γ) и эпсилон-субъединице (ε).  Субъединицы α1, β1, δ, γ и ε ограничены мышцами. nAChR образуют преимущественно ионотропные пентамерные рецепторы, проницаемые для Ca 2+ и Na + , хотя и с разным сродством в зависимости от подтипа nAChR Никотин зависимо от дозы подавляет экспрессию генов всех никотиновых рецепторов. Эти данные свидетельствуют о том, что никотин и, следовательно, курение, негативно регулируют иммунную функцию, подавляя экспрессию никотиновых рецепторов в лимфоцитах. 

Миастения

Какой патогенез миастении? 

     В периферической нервной системе холинергическая передача является аномальной при миастении, возникающей тогда, когда организм вырабатывает антитела против никотиновых холинергических рецепторов. Показано, что препараты, которые ингибируют ацетилхолинэстеразу, эффективны при миастении,  но мало что известно о влиянии этих средств  на иммунную функцию. Учитывая влияние ацетилхолина на иммунную функцию, можно полагать, что таргетирование  на холинергическую систему может быть подходом при лечении воспаления и рассеянного склероза. 

Холинэстеразы

Как классифицируют холинэстеразы? 

 Холинэстеразы относятся к классу гидролаз. Есть два типа холинэстераз : ацетилхолинэстеразы (AChe) и бутирилхолинэстеразы.

   Содержание холинацетилтрансферазы, ацетилхолиновых рецепторов и холинэстераз изменяется при многих опухолях, причем,  содержание холинэстеразы коррелирует с выживаемостью пациентов при некоторых раковых заболеваниях. Во время апоптоза, ацетилхолинэстераза индуцируется и появляется в ядрах клеток. АСhE участвует в регуляции пролиферации и апоптоза клеток посредством гидролиза ацетилхолина и других каталитических и некаталитических механизмов.

     Рецепторы, чувствительные к ацетилхолину и ацетилхолинэстераза присутствуют в мембранах эритроцитов. В литературе можно встретить сообщения о значительной отрицательной корреляции между активностью эритроцитов и AChe в плазме крови ( Machdi A., et.al., 2009).

       Ацетилхолин и холин модулируют метаболиты оксида азота на эритроцитах, причем, этот эффект опосредован взаимодействием с рецепторами мускарина (М1) мембраны эритроцитов и мембранным ферментом ацетилхолинэстеразой.

Какими авторами было доказано, что ацетилхолиэстераза является гликопротеином? 

Ацетилхолинэстераза эритроцитов (АСhE), открытая G. Alles , R. Haves  в 1940 г., позднее, в 1961 г., была классифицирована Комиссией по ферментам как ЕС.3.1-1.7, однако, только в 1975 г. соответствующий процесс выделения и очистки мембраны эритроцитов подтвердил, что АСhE является гликопротеином (Maulet Y., et.al., 1984). Позднее в 1985 г. было показано, что этот фермент, расположенный в наружном листке мембраны эритроцита, представляет собой димерный белок (Ott P., 1985).  AChE присутствует в нервных окончаниях, а также в мембране эритроцитов, помогая поддерживать форму и размер этих клеток. 

Какие заболевания можно лечить с помощью ингибиторов ацетилхолинэстеразы?

    Ацетилхолинэстераза (AChE) гидролизует ацетилхолин (АCh) в холинергических путях центральной и периферической нервной системы. Это приводит к состоянию покоя, которое необходимо для дальнейшей непрерывной нейротрансмиссии. Ингибиторы AChE приводят к накоплению ACh и последующей чрезмерной стимуляции холинергических рецепторов, что нарушает нейротрансмиссию. Эти ингибиторы используются в качестве терапевтических средств при миастении, болезнях Альцгеймера и Паркинсона и др. Этанол (помимо токсических агентов, используемых в сельском хозяйстве ) является еще одним агентом, который может привести к ингибированию активности AChE. Ингибиторы АХЭ-инсектициды (АХЭИИ) приводят к острым или хроническим отравлениям у человека. Активность AChE в эритроцитах используется в качестве маркера токсичности, так как она лучше коррелирует с AChE центральной нервной системы. Ингибируя активность ферментов, которые метаболизируют ацетилхолин, ингибиторы холинэстеразы вызывают повышенную холинергическую активность в синапсах. Также было показано, что они играют роль в улучшении когнитивной функции у людей с деменцией ( делирий, и деменция отличаются холинергическим дефицитом ). 

Холинергическая и адренергическая системы

  Однократная инъекция атропина - блокатора мускариновых холинорецепторов (1 мг / кг) снижает β-адренергическую чувствительность эритроцитов в 2,2 раза и содержание гранул адреналина на эритроцитах в 1,5 раза, значительно увеличивает ЧСС и уменьшает мощность всех спектральных компонентов вариабельности сердечного ритма. Стимуляция центральных нейротрансмиттерных систем увеличивает β-адренергический отклик эритроцитов (на 15-26%), уменьшает количество гранул адреналина на эритроцитах (на 25-40%), а также увеличивает ЧСС и интенсивность сердечного ритма. Эти изменения наиболее выражены после стимуляции серотонинергической системы.

   Введение атропина на фоне активации центральных нейротрансмиттерных систем не снижает β-адренергическую "отзывчивость" эритроцитов (этот показатель оставается на стабильно высоком уровне и даже увеличивается при стимуляции дофаминергической системы), но уменьшает количество гранул адреналина на эритроцитах, увеличивает ЧСС и резко снижает мощность всех компонентов спектра вариабельности сердечного ритма. Реакция на атропин максимальна на фоне активации норадренергической системы и менее выражена при стимуляции серотонинергической системы.

   Таким образом, вещества, которые блокируют холинергические рецепторы, модулируют адренергический эффект на свойства эритроцитов, которые, в свою очередь, могут модулировать адренергические влияния на ритм сердца через гуморальный канал регуляции. 

    Стимуляция центральных нейротрансмиттерных систем, которая усиливает активность висцеральной адренергической реакции, ослабляет холинергическую модуляцию адренергических влияний, особенно в отношении реакции эритроцитов. Следовательно, изменения в метаболизме нейротрансмиттеров в организме могут привести к сочетанной модуляции приема и реактивности к адренергическим и холиноподобным регуляторным факторам на уровне мембран эритроцитов, которые могут быть важны для регуляции сердечного ритма.

   Давно известно, что бета - адренергическая стимуляция является аритмогенной, только относительно недавно выяснились механизмы этого аритмогенного эффекта. Кроме того, вклад в аритмогенез стимуляции альфа- рецептора, который игнорировался в течение многих лет, признан важным сопровождением бета-компонента, особенно во время гипоксии-ишемии. С другой стороны, было продемонстрировано, что, хотя прямые электрофизиологические эффекты ацетилхолина на желудочек остаются спорными, антагонизм симпатической активации с помощью холинергической стимуляции может быть важен для предотвращения аритмий, вызванных высоким симпатическим тонусом, при наличии ишемии миокарда. Экспериментальные исследования показали, что активация аденозиновых рецепторов ингибирует аденилатциклазную систему, активируя регуляторные белки Gi. Активация этого пути ингибирует развитие адренергически-зависимой триггерной активности в изолированных клетках.

   Ацетилхолин — широко используемый фармакологический инструмент для оценки функции эндотелия. Как правило, ацетилхолин связывается с мускариновыми рецепторами, связанными с G-белком, которые опосредуют временное повышение уровня внутриклеточного свободного кальция.  Этот внутриклеточный рост кальция отвечает за запуск нескольких клеточных реакций, включая синтез оксида азота, эндотелиального гиперполяризующего фактора и эйкозаноидов, полученных из арахидоновой кислоты. Эндотелиальный метаболизм арахидоновой кислоты также является важным сигнальным путем для опосредования воспаления.

Влияние ацетилхолина на клетки крови 

Какое влияние оказывает ацетилхолин на регуляцию кровотока? 

   Многочисленные физиологические процессы, происходящие в эритроцитах,  регулируются ACh, касается ли это реологии эритроцитов, концентрации ионов , внутриклеточной транслокации и метаболизма оксида азота или фосфорилирования белка 3-й полосы. Сосудистый ACh связан с регуляцией микроциркуляторного кровотока за счет модуляции внутриклеточной мобилизации оксида азота (NO), метаболизма (NOx) и его высвобождения из эритроцитов, а также гликолитического потока. 

К какой группе препаратов можно отнести велнакрин малеат? 

   Велнакрин малеат является хорошо известным ингибитором AChE играет конкурентную роль, уменьшая NO-опосредованные ответы эритроцитов. Гипотеза для объяснения механизмов, лежащих в основе этих событий, зависит от транслокации NO среди нитрозилированных молекул и фосфорилированных / дефосфорилированных состояний белка полосы 3, обрабатываемых основными тирозинкиназами (PTK: p72syk, p53 / 56lyn и p59 / 61hck) и фосфотирозин- фосфатазой (PTP). Повышенные уровни фосфорилированной полосы 3, полученные при ингибировании p72syk, предполагают p59 / 61hck и p53 / 56lyn в качестве вторично вовлеченных киназ. Что касается количественного определения NO / NOx, в присутствии PTKi мы сообщали о более высоких уровнях с велнакрин-AChE, в отличие от ацетилхолина-AChE. Кальпептин - ингибитор PTP, который запускает 3-фосфорилирование по всей полосе, приводил к противоположной мобилизации NO, усиленной ACh. Обнаружено, что оксигемоглобин, глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа и глюкозо-6-фосфодегидрогеназа снижаются при активации ACh, тогда как P50, лактат и оба cGMP / cAMP повышаются.

Механизмы влияния ацетилхолина на клетки крови: 

Висцеральная адренергическая активность ослабляет холинергическую модуляцию центральной адренергической стимуляции эритроцитов

Выявлена отрицательная корреляция между активностью эритроцитов и ацетилхолином

Эозинофилы взаимодействуют с периферическими парасимпатическими нервами с последующим ингибированием активности рецептора М2 и провокацией вазоконстрикции бронхов

 Т – лимфоциты селезенки , стимулированные норадреналином экспрессируют холинацетилтрансферазу с образованием AСh, стимуляция Т – клеток приводит к усилению активности генов холинацетилтрансферазы и муcкаринового рецептора М5;  активация CD4 Т - клеток увеличивает экспрессию никотиновых рецепторов (субъединиц α4 и α7)

Мускариновые и никотиновые рецепторы AChR экспрессируются на макрофагах, дендритных клетках Т- и В- лимфоцитах.

Рецептор мускарина М1 принимает участие в ранней дифференцировке CD8 Т - клеток в цитолитические Т – клетки

< WBC, N , M (никотин снижает количество периферических моноцитов и макрофагов провоспалительного фенотипа ); L > (большая часть AСh и холинацетилтрансферазы находятся в СD4+ и CD8+ лимфоцитах )

Влияние ацетилхолина на показатели общего анализа крови  

Эритроциты

Какое влияние на показатели эритроцитов оказывает ацетилхолин? 

Ацетилхолин повышает уровень гемоглобина и  снижает значение такого показателя как ширина распределения эритроцитов (HB > ;  < RDW). Висцеральная адренергическая активность ослабляет холинергическую модуляцию центральной адренергической стимуляции эритроцитов. выявлена отрицательная корреляция между активностью эритроцитов и AСh

Где расположены рецепторы ацетилхолина в эритроцитах? 

  Рецепторы, чувствительные к ацетилхолину и ацетилхолинэстераза присутствуют в мембранах эритроцитов. Ацетилхолин и холин модулируют метаболиты оксида азота на эритроцитах, причем, этот эффект опосредован взаимодействием с рецепторами мускарина (М1) мембраны эритроцитов и мембранным ферментом ацетилхолинэстеразой

Как ацетилхолин влияет на активность эритроцитов? 

В литературе можно встретить сообщения о значительной отрицательной корреляции между активностью эритроцитов и уровнями ацетилхолинэстеразы в плазме крови ( Machdi A., et.al., 2009). 

Какие физиологические процессы в эритроцитах регулирует ацетилхолин? 

Многочисленные физиологические процессы, происходящие в эритроцитах,  регулируются ацетилхолином, касается ли это реологии эритроцитов, концентрации ионов , внутриклеточной транслокации и метаболизма оксида азота или фосфорилирования белка 3-й полосы. Сосудистый ацетилхолин связан с регуляцией микроциркуляторного кровотока за счет модуляции внутриклеточной мобилизации оксида азота (NO), метаболизма (NOx) и его высвобождения из эритроцитов, а также гликолитического потока. Велнакрин малеат является хорошо известным ингибитором ацетилхолинэстеразы играет конкурентную роль, уменьшая NO-опосредованные ответы эритроцитов. Гипотеза для объяснения механизмов, лежащих в основе этих событий, зависит от транслокации NO среди нитрозилированных молекул и фосфорилированных / дефосфорилированных состояний белка полосы 3, обрабатываемых основными тирозинкиназами (PTK: p72syk, p53 / 56lyn и p59 / 61hck) и фосфотирозин- фосфатазой (PTP). Повышенные уровни фосфорилированной полосы 3, полученные при ингибировании p72syk, предполагают p59 / 61hck и p53 / 56lyn в качестве вторично вовлеченных киназ. Что касается количественного определения NO / NOx, в присутствии PTKi сообщалось о более высоких уровнях с велнакрин-AChE, в отличие от ацетилхолина-AChE. 

Какую роль играет кальпептин в усилении активности ацитилхолина?

Кальпептин - ингибитор PTP, который запускает 3-фосфорилирование по всей полосе, приводил к противоположной мобилизации NO, усиленной ACh. Обнаружено, что оксигемоглобин, глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа и глюкозо-6-фосфодегидрогеназа снижаются при активации ACh, тогда как P50, лактат и оба cGMP / cAMP повышаются. АСhE в эритроцитах считалась маркером целостности мембраны (Aloni B., et.al., 1974).  

Какую роль играет ацетилхолинэстераза в эритроцитах? 

     AChE присутствует в нервных окончаниях, а также в мембране эритроцитов, помогая поддерживать форму и размер этих клеток. АСhE в эритроцитах считалась биомаркером целостности мембраны (Aloni B., et.al., 1974). Любое изменение формы и размера эритроцитов может повлиять на активность AChE в эритроцитах, которая увеличивается при микроцитарной и макроцитарной анемиях. Также повышенная активность AChE эритроцитов наблюдалась при гемолитической анемии но это повышение не статистически не значимо. 

Какой уровень ацетилхолинэстеразы отмечается у больных с ночной гемоглобинурией? 

Больные с пароксизмальной ночной гемоглобинурией и другие пациенты с гемолитической анемией характеризуются более низким уровнем АСhE в эритроцитах (Prall Y., et.al., 1998). Более высокая активность фермента AChE в эритроцитах  подтверждена при глаукоме, эссенциальной гипертензии и боковом амиотрофическом склерозе, которые представляют собой воспалительные сосудистые заболевания, характеризующиеся наличием в крови высоких концентраций активных форм кислорода и активных форм азота («молекулы воспаления»). Следовательно, AChE эритроцитов считается маркером воспаления.  Модуляция активности фермента АСhE его природным субстратом ацетилхолином или сильным ингибитором, таким как велнакрин, показала ACh с противовоспалительным эффектом, характеризующимся его защитным действием до развития воспаления.  Эти противовоспалительные характеристики АCh наблюдались in vivo с помощью прижизненной микроскопии на экспериментальной модели животных путем количественного определения продукции про-воспалительных цитокинов, а также путем визуализации и количественного определения рекрутирования лейкоцитов, которое включает количество катящихся и прикрепленных лейкоцитов и скорости их качения. АСhE эритроцитов отрицательно коррелирует с HB и положительно с RDW . Большое количество этого фермента присутствует в экзо-везикулах мембран эритроцитов.  В процессе эриптоза при старении эритроцитов в   плазме появляются экзо-везикулы, обогащенные AChE , выделившимся из мембран стареющих эритроцитов (Franco R., et.al., 2013).

Лейкоциты

     Холинергическая противовоспалительная система играет роль в поддержании иммунного гомеостаза при различных воспалительных и/или аутоиммунных заболеваниях.  Экспрессия холин-ацетилтрансферазы (ChAT) и синтез ацетилхолина (ACh) доказаны во многих иммунных клетках, таких как CD4 + T-клетки, B-клетки, дендритные клетки и макрофаги, путем стимуляции воспаления или нейронов; в свою очередь, присутствие ChAT и ACh может подавлять сверхактивированный иммунный ответ (Rosas-Ballina M., et.al., 2011). 

    В процессе созревания некоторые иммунные клетки приобретают способность синтезировать АCh, который является важным участником регуляции иммунного ответа посредством взаимодействия с регионарными клетками врожденного иммунитета (Reardon C, et al., 2013).

   Антихолинергическая терапия рассматривается как бронхолитическое лечение первого выбора в лечении стабильной хронической обструктивной болезни легких (COPD). Препараты, включенные в этот класс терапевтических средств, вызывают обратимую стимуляцию парасимпатическим путем ACh сокращения гладкой мусклатурой  дыхательных путей. Парасимпатическая активность увеличивается при воспалении дыхательных путей, и в отношении COPD является важным механизмом, потому что тонус блуждающего нерва, по-видимому, является одним из единственных обратимых компонентов ограничения воздушного потока. Помимо бронхоспазма, ACh также может участвовать в ремоделировании дыхательных путей и других патогенетических механизмах, которые важны для распространения заболевания легких. 

    Обнаружено, что синтезирующий ACh фермент (холинацетилтрансфераза) повсеместно экспрессируется в дыхательных путях, легочных эпителиальных клетках и иммунных клетках, таких как нейтрофилы и моноциты. Кроме того, эти клетки также, по-видимому, экспрессируют функциональные мускариновые рецепторы. Интересно, что экспрессия и функция некоторых мускариновых рецепторов в нейтрофилах могут быть увеличены при COPD, что предполагает увеличение биологической активности, связанной с усилением воспаления легких.  ACh может также стимулировать резидентные легочные клетки к высвобождению хемотаксических факторов, и впоследствии эти факторы могут косвенно индуцировать провоспалительный хемотаксис in vitro и иммунные клетки, такие как нейтрофилы и моноциты.

    Тиотропий (тиотропий бромид, Spiriva®; Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Германия) - антихолинергический препарат пролонгированного действия, способный лечить хроническую обструктивную болезнь легких (COPD) с помощью механизмов, выходящих за пределы бронходилатации. Тиотропий может действовать как противовоспалительный медиатор, непосредственно воздействуя и ингибируя хемотаксическую активность нейтрофилов человека (NCA), которая стимулируется воздействием ацетилхолина (ACh). Селективные ингибиторы мускаринового рецептора продемонстрировали, что рецептор подтипа-3 (М3) играет роль в регуляции NCA. Исследователи продемонстрировали, что холинергическая стимуляция NCA эффективно ингибируется тиотропием и регулируется механизмом, включающим передачу сигналов Mq-связанных Gq и передачу сигналов ERK "вниз по течению".

   При хронической обструктивной болезни легких (COPD) активность холинергической системы повышается, что является одной из причин ограничения воздушного потока, вызванного сокращением гладких мышц дыхательных путей. Следовательно, блокирование эффектов сокращения антихолинергическими средствами является полезным терапевтическим подходом для уменьшения ограничения воздушного потока. В дополнение к эффектам бронхоконстрикции и секреции слизи, накопленные данные, полученные на животных моделях COPD, позволяют предположить, что ацетилхолин играет роль в воспалении. 

     Эксперименты с использованием мускариновых М 3 -рецепторов у мышей с дефицитом или М 3 селективных антагонистов показали, что M 3-рецепторы на паренхиматозных  клетках, но не на кроветворных клетках, участвуют в провоспалительном действии ацетилхолина. 

    Недавно для лечения COPD стали доступны комбинации β2-адренергических агонистов длительного действия (LABA) и мускариновых антагонистов длительного действия (LAMAs). Эти двойные бронходилататоры длительного действия могут оказывать синергетическое противовоспалительное действие, поскольку стимуляция β2-адренергических рецепторов индуцирует ингибирующие эффекты в воспалительных клетках посредством сигнального пути, отличного от такового путем антагонизма М 3.-рецептора, хотя эти противовоспалительные эффекты не были четко продемонстрированы у пациентов с COPD. 

    В отличие от провоспалительных эффектов ACh через мускариновые рецепторы, было продемонстрировано, что холинергический противовоспалительный путь, который включает парасимпатическую нервную систему, регулирует чрезмерные воспалительные реакции для защиты органов во время повреждения тканей и инфекции.

      Стимуляция ACh через α7 никотиновый ацетилхолиновый рецептор (α7nAChR) оказывает ингибирующее действие на лейкоциты, включая макрофаги и врожденные лимфоидные клетки 2 типа. Остается неясным, могут ли ингибирующие эффекты ацетилхолина через α7nAChR в воспаленных клетках регулировать воспаление при COPD, но нейроиммунные взаимодействия, включая холинергический противовоспалительный путь, могут стать потенциальными терапевтическими мишенями.

Нейтрофилы

Какую роль играют нейтрофилы в продукции ацетилхолина? 

     Нейтрофилы продуцируют ацетилхолин и, по сути, являются периферическим источником для его производства и хранения, но все же они не синтезируют большое количество ацетилхолина по сравнению с лимфоцитами. Вполне вроятно, что ацетилхолин нейтрофилов, может вызывать провоспалительные эффекты, как это было описано для катехоламинов , или демонстрировать противовоспалительный механизм - для Т-лимфоцитов, например в селезенке.

Эозинофилы

Какую роль играет ацетилхолин в патогенезе бронхиальной астмы? 

 Один из иммунологических компонентов астмы - взаимодействие эозинофилов с парасимпатическими холинергическими нервами и последующее ингибирование активности ацетилхолинового мускаринового рецептора М2, что приводит к усиленному высвобождению ацетилхолина и , в конечном итоге, бронхоконстрикции. Высвобождение ACh (до 45 +/- 7%) усиливается продуктами дегрануляции эозинофилов ( лечение  N-формилметиониллейцилфенилаланином или контактом с клетками IMR32).

Базофилы

Какой механизм действия дупилумаба?

   Возможным механизмом снижения проявлений холинергической крапивницы терапией дупилумабом является блокирование пути IL-4 и экспрессии высокоаффинного рецептора IgE (FcεR1) на В-клетках, тучных клетках и базофилах. Уменьшая продукцию FcεR1 можно уменьшить адгезию IgE к поверхности тучных клеток с последующим уменьшением активации тучных клеток и высвобождения гистамина ( Sirufo M., et.al., 2022).

Моноциты

Какое влияние оказывает никотин на процессы воспаления и моноциты? 

 Никотин ацетилхолиновые рецепторы (nAChR) принимают активное участие в иммунной регуляции, а их активация защищает от воспаления. Никотин снижает количество периферических моноцитов и макрофагов особенно провоспалительного фенотипа. Ацетилхолин активирует α7-никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (α7nAChR), экспрессируемые в моноцитах/макрофагах.  Активация α7nAChR регулирует поляризацию моноцитов и макрофагов и подавляет экспрессию провоспалительных цитокинов, включая TNF-α и IL-1β, вероятно, за счет ингибирования транскрипционной активности ядерного фактора-κB (NF-κB) (Patel H., et.al., 2017). C-реативный белок индуцирует адгезию эпителиальных клеток-моноцитов,  которая заметно ингибируется в присутствии, как никотина, так и ацетилхолина (Slevin M., et.al., 2018).

Лимфоциты

В каких лейкоцитах больше всего содержится ацетилхолина? 

  Большая часть ACh в крови находится во фракции мононуклеарных лейкоцитов, главным образом в лимфоцитах. Холинацетилтрансфераза идентифицирована в различных иммунных клетках, включая CD4 и CD8 Т-клетки, причем, она отвечает за синтез ацетилхолина в Т-клетках и мононуклеарных лейкоцитах.  Норадреналин может стимулировать модуляторные Т-лимфоциты селезенки, экспрессирующие холин-ацетилтрансферазу, с образованием ACh, который ингибирует продукцию цитокинов воспаления резидентными макрофагами селезенки и предотвращает системное воспаление при экспериментальном сепсисе. Мускариновые и никотиновые ацетилхолиновые рецепторы экспрессируются на популяциях иммунных клеток, включая Т- и В-клетки, дендритные клетки и макрофаги.    В-лимфоциты считаются важным источником ацетилхолина -  трансмиттера парасимпатической нервной системы, ограничивающего гемопоэз.

Какое влияние на рецепторы ацетилхолина оказывает активация Т-хелперов?

 Активация CD4 T-клеток увеличивает экспрессию некоторых подтипов никотиновых рецепторов (субъединиц α4 и α7). Это позволяет предположить, что характер экспрессии никотиновых рецепторов зависит от статуса активации Стимуляция Т-клеток форбол-12-миристат-13-ацетатом (PMA) или фитогемагглютинином (PHA) приводит к усилению активности генов холинацетилтрансферазы и мускаринового рецептора M5.

Какое влияние оказывает ацетилхолин на Т - супрессоры? 

    Холинергическая передача сигналов оказывает влияние на функцию лимфоцитов. У мышей, у которых отсутствовал мускариновый рецептор M1, обнаруживался дефект ранней дифференцировки CD8 Т-клеток в цитолитические Т-клетки при стимуляции in vitro.

Тромбоциты

Какое влияние оказывает ацетилхолин на тромбоциы?

        Ацетилхолин и его аналоги ингибируют активацию тромбоцитов, что заметно по транслокации P-селектина и конформационным изменениям гликопротеина IIb IIIa. Наоборот, антагонисты рецептора ACh, такие как панкуроний, усиливают активацию тромбоцитов. Кроме того, препараты, ингибирующие AChE, такие как донепезил, также ингибируют активацию тромбоцитов, это предполагает, что тромбоциты выделяют ACh. NO опосредует ингибирование ACh тромбоцитов. Ацетилхолин передает сигналы через AChR, повышая уровень NO и ингибируя активацию тромбоцитов. Ацетилхолин ингибирует активацию тромбоцитов у человека более чем на 15% ( Bennet J., et.al., 2019) и снижает уровень CRP , препятствуя процессам воспаления. Таким образом, холинергическая система может быть новой мишенью для антитромботической терапии. Возможно, и AChE является эндогенным ингибитором активации тромбоцитов и , следовательно, снижает MPV.  Небольшие молекулы, такие как ацетилхолин и никотин, потенциально могут быть разработаны или оптимизированы в качестве протекторов при сердечно-сосудистых заболеваниях и воспалении. Тем не менее, системное введение ацетилхолина может иметь серьезные побочные эффекты (например, ингибирование других функций СNS путем блокирования функции серотонина), что приводит к усилению тревоги и депрессии. Кроме того, поскольку нормальный период полураспада ацетилхолина в крови составляет 1–2 мин, лечение, требующее длительного системного действия, потребует дополнительной антихолинэстеразной терапии, и фактически такрин является примером препарата, ранее испытанного для лечения болезни Альцгеймера.  Повышение уровня ацетилхолина приводит к увеличению количества тромбоцитов, но снижению их активности ( PLT > ; < MPV) (AChE является эндогенным ингибитором активации тромбоцитов)

Влияние ацетилхолина на показатели общего анализа крови  

HB > ;  < RDW

< WBC, N , M; E >, L >

 PLT > ; < MPV

Нейродегенеративные расстройства

Какую роль играет ацетилхолин в процессах, связанных с памятью? 

    Одним из возможных механизмов фильтрации воспоминаний является высвобождение нейромодуляторов, таких как ацетилхолин или норадреналин, которые могут быстро реконфигурировать нейронные сети. Поскольку и ацетилхолин, и норадреналин высвобождаются в ответ на заметные, вознаграждающие или возбуждающие стимулы, которые требуют изучения новых ассоциаций, предполагается , что  каждый из них должен способствовать формированию новых ансамблей памяти в гиппокампе. Соразмерно этому, ацетилхолин способствует функционированию рецепторов NMDA и индукции пластичности синапсов и выборочно подавляет повторяющуюся активность, представляющую ранее сохраненную информацию, в пользу упреждающей активности, представляющей новую информацию. Предполагается, что эти свойства облегчают кодирование новых воспоминаний и обеспечивают большее перекрытие между представлениями. Точно так же норадреналин повышает клеточную возбудимость и способствует индукции пластичности синапсов для смещения представлений гиппокампа. Однако также предлагаются различия между действиями ацетилхолина и норадреналина, когда высвобождение ацетилхолина соответствует состояниям ожидаемой неопределенности, требующим ограниченного обновления существующих представлений памяти, а высвобождение норадреналина соответствует неожиданной неопределенности, требующей изменения состояния. 

Какое влияние оказывает ацетилхолин на пластичность синапсов гиппокампа? 

  Ацетилхолин смещает пластичность синапсов гиппокампа в сторону депрессии, а последующее применение дофамина может задним числом преобразовать депрессию в потенциацию. Считается, что нейромодуляция играет важную роль в этом процессе: она коррелирует с изменениями поведения и может обеспечивать обратную связь и информацию об окружающей среде. Дофамин, например, действует как сигнал вознаграждения и положительное подкрепление поведения. Ацетилхолин, с другой стороны, коррелирует с вниманием,  исследованием и пространственным обучением.

К чему приводит потеря холинергической иннервации головного мозга?

Деменция при болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона связана с потерей холинергической иннервации коры головного мозга,  а продолжительное введение никотина меняет гипофронтальность на животных моделях наркомании и шизофрении. Фармакологическая активация мускариновых рецепторов (mAChR) вызывает симптомы делирия, тогда как блокада рецепторов вызывает тяжелую антероградную амнезию. 

Какую роль играет ацетилхолин при болезнях Паркинсона и Альцгеймера? 

Деменция при болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона связана с потерей холинергической иннервации коры головного мозга,  а хроническое введение никотина меняет гипофронтальность на животных моделях наркомании и шизофрении. 

Болезнь Альцгеймера

Какую роль играют холинергические нейроны в патогенезе деменции при болезни Альцгеймера?

В ходе нормального процесса старения концентрации ацетилхолина имеют тенденцию к снижению, а при болезни Альцгеймера уровень этого нейротрансмиттера значительно снижаются, поэтому ингибиторы холинэстеразы используются для лечения этого дегенеративного заболевания нервной системы. Одной из основных причин  этих расстройств, в частности, болезни Альцгеймера, приводящих к деменции, считается ухудшение состояния холинергических нейронов. Нарушение регуляции передачи сигналов ацетилхолина лежит в основе значительной части когнитивной дисфункции, связанной с деменциями.  В последних исследованиях с визуализацией было высказано предположение, что холинергический статус можно использовать в качестве важного маркера для диагностики, отслеживания прогрессирования деменции и оценки прокогнитивных эффектов холинергических соединений. 

Лечение болезни Альцгеймера

К какой группой холинергических препаратов относятся галантамин, ривостигмин и донепезил? 

На холинергическую систему можно  воздействовать с помощью холинергических агентов как прямого, так и непрямого действия. Вторая группа холинергических средств, обратимые вещества, играет важную роль в лечении болезни Альцгеймера. В эту группу входят ривастигмин, донепезил и галантамин.   

Какие препараты считаются терапией первой линии болезни Альцгеймера? 

Ингибиторы холинэстеразы (донепезил, ривастигмин и галантамин) являются терапией первой линии для людей с болезнью Альцгеймера (AD) легкой и средней степени тяжести. Было показано благотворное влияние всех трех препаратов на интеллектуальную функцию, повседневные способности и социальное поведение. Однако только примерно у 40% людей, принимающих эти препараты, наблюдается хороший ответ. Измененная кожная микро-сосудистая реактивность была описана при болезни Альцгеймера , что позволяет предположить, что кожная микро-сосудистая реактивность может быть полезной в диагностике этого дегенеративного расстройства. Сниженная вазодилататорная реакция кожи на ионтофорез ацетилхолина была описана у не леченных пациентов с легким вариантом болезни Альцгеймера по сравнению с контрольной группой в то время как у пациентов, получавших донепезил, по сравнению с не лечеными пациентами с болезнью Альцгеймера также был обнаружен значительно усиленный ответ. Продолжительность реакции кожных сосудов на ионтофорез ацетилхолина, в частности восстановление до исходного уровня, частично определяется уровнем активности холинэстеразы.  Известно, что болезнь Альцгеймера связана с более низким уровнем ацетилхолина. Следовательно, меньше ацетилхолина будет доступно для гидролиза, а уровни циркулирующей ацетилхолинэстеразы (АChE) будут потенциально выше у людей с этой патологией. Человек с относительно быстрой реакцией восстановления ацетилхолина может иметь высокую активность холинэстеразы и, следовательно, может быть хорошим кандидатом на ответ на лечение ингибитором холинэстеразы.

Какие особенности механизма действия цевимелина при лечении болезни Альцгеймера

Вероятно,  M1AChR могут представлять собой важную цель, которая влияет на все основные признаки болезни Альцгеймера, такие как холинергический дефицит, когнитивная дисфункция, патология Aβ и тау. В экспериментах препарат цевимелин увеличивал αAPP, снижал уровни Aβ, снижал гиперфосфорилирование тау и блокировал нейротоксичность, вызванную Aβ in vitro.  В когнитивных тестах этот препарат оказывал положительное влияние на когнитивный дефицит и демонстрировал терапевтическую безопасность даже при различных типах введения.

Какие показания к назначению ингибиторов ацетилхолинэстеразы и почему их отмена резко ухудшает течение болезни Альцгеймера?

Ингибиторы ацетилхолинестеразы рекомендуются в качестве стандарта симптоматической терапии для лечение болезни Альцгеймера в ее умеренной и тяжелой степени выраженности. Как отмечалось выше, эти медикаменты блокируют , посредством влияния на различные механизмы, процессы деградации ацетилхолина в пресинаптическом терминале нейронов, возможно пролонгируя их действие и частично компенсируя дефицит ( снижение концентрации) постсинаптического ацетилхолина. Если по каким - либо причинам , терапия ингибиторами ацетилхолинестеразы прекращается , то глобальный ( общий ) уровень функционирования сравнительно быстро снижается. Стоимость лечения этими препаратами в год в США колеблется в диапазоне 1200 - 1800 долларов. 

Можно ли считать ацетилхолин и никотин протекторами сердечно-сосудистых заболеваний и воспаления? 

Небольшие молекулы, такие как ацетилхолин и никотин, потенциально могут быть разработаны или оптимизированы в качестве протекторов при сердечно-сосудистых заболеваниях и воспалении. Тем не менее, системное введение ацетилхолина может иметь серьезные побочные эффекты (например, ингибирование других функций центральной нервной системы путем блокирования функции серотонина), что приводит к усилению тревоги и депрессии. Кроме того, поскольку нормальный период полураспада ацетилхолина в крови составляет 1–2 мин, лечение, требующее длительного системного действия, потребует дополнительной антихолинэстеразной терапии, и фактически такрин является примером препарата, ранее испытанного для лечения болезни Альцгеймера.  

Следует ли сочетать антипсихотики с ингибиторами холинэстеразы? 

Отмечено, что сочетание ингибиторов холинэстеразы с антипсихотиками у пожилых людей способствует их падению и связанным с последним переломами.

Роль ацетилхолина в патогенезе расстройств тревожного и депрессивного спектров

Какую роль играет ацетилхолин в расстройствах тревожного спектра?

Увеличение высвобождения и передачи сигналов ацетилхолина может быть вызвано воздействием стресса, стимулами окружающей среды и другими важными событиями; но АCh, в свою очередь, также повышает чувствительность к стрессу и симптомам, связанным с тревогой и депрессией. . Кроме того, стресс может индуцировать альтернативный сплайсинг микро РНК (mRNA), кодирующей АChE, что приводит к изменению ферментативной активности и эффективности фермента и повышению уровня АCh . Также возможно, что хронический стресс поддерживает высокие уровни передачи сигналов АCh в головном мозге за пределами точки, которая может регулироваться гомеостазом с помощью АChE или других механизмов, и что это приводит к нарушению пластичности нейронов и неадекватному поведению. 

Как меняется доступность рецепторов никотина при депрессии?

В клинических условиях у пациентов с униполярной и биполярной депрессией снижается доступность β2-содержащих nAChR, когда они находятся в активной депрессии, и средний уровень доступности, когда они находятся в ремиссии. 

Как влияют на симптомы депрессии блокаторы ацетилхолинэстеразы и трансмиссии ацетилхолина?

 Эти наблюдения согласуются с новаторскими исследованиями, показывающими, что однократное воздействие фармакологических агентов, уменьшающих гидролиз АCh (блокаторы ацетилхолинэстеразы) может ускорить появление симптомов тревоги и депрессии , в то время как блокаторы холинергической передачи обращают вспять эффекты антагонизма АChE и даже сами по себе  проявляют свойства антидепрессантов. 

Шизофрения

Каким агонистом рецепторов мускарина М1/М4 пытались лечить больных шизофренией? 

Сегодня некоторые из лигандов мускариновых рецепторов известны как, например, ксаномелин , сабкомелин , талсацидин и цевимелин.  Замечено, что высокие дозы тартрата ксаномелина, по-видимому, улучшили когнитивные показатели у пациентов с болезнью Альцгеймера. К сожалению, дозозависимые побочные эффекты (в основном желудочно-кишечные) привели к ограничению использования этого препарата. Ксаномелин - агонист рецепторов M1/M4, в последние годы привлекает внимание из-за своей эффективности в лечении психозов, как показали испытания на пациентах с болезнью Альцгеймера. Это привело к дальнейшим исследованиям по оценке его применения для лечения шизофрении (Foster D., et.al., 2014). Действительно, ксаномелин раскрыл свой потенциал для нового лечения шизофрении с улучшением кратковременной памяти и функции вербального обучения. 

Лечение делирия

Какие психические расстройства имеют выраженные нарушения центральной холинергической передачи? 

Некоторые психические расстройства, например, делирий или ряд дегенеративных болезней нервной системы являются результатом нарушения центральной холинергической передачи, которую можно считать звеном патогенеза этих болезней.

Какие антихолинергические препараты могут вызвать делирий? 

 Также известно, что препараты с антихолинергическим действием могут вызывать помрачения сознания (делирий), в то время как холинергические лекарства, напротив, способствовать выздоровлению больного и устранению побочных эффектов , вызванных литием и антихолинергическими препаратами , например, такими холиноблокаторами , как тригексифенидил (циклодол) или бепириден ( акинетон) (Oldenbeuving, A., et.al., 2008). Три ингибитора холинэстеразы: ривастигмин, донепезил и галантамин, в настоящее время одобрены в качестве препаратов первой линии для лечения деменции, связанной с болезнью Альцгеймера, а также рекомендованы для лечения болезней с тельцами Леви и деменции при болезни Паркинсона. 

Способствует ли ривастигмин купированию делирия? 

Нарушенная холинергическая функция коррелирует с когнитивными нарушениями и психопатологическими симптомами, наблюдаемыми у больных с нейропсихиатрическими расстройствами. На основании абсолютной разницы только в одном исследовании продолжительность делирия была короче в группе пациекнтов, получавших ривастигмин (в среднем 3,6 дня) по сравнению с группой плацебо, причем, в группе ривастигмина не было ни одного случая смерти. Большинство авторов не показало никакой разницы в эффекте между пациентами, которым давали ривастигмин, и больными, которым давали плацебо (Wang  G., et.al., 2021).

Литература

Acetylcholine|Definition, Function, & Facts|Britannica. 2023

Anderzhanova E, Wotjak CT. Brain microdialysis and its applications in experimental neurochemistry. Cell Tissue Res. 2013;354:27–39

Bennett J.,  et.al. Acetylcholine Inhibits Platelet Activation. J Pharmacol Exp Ther. 2019 May; 369(2): 182–187. P

Bertrand D, Wallace TL. A review of the cholinergic system and therapeutic approaches to treat brain disorders. Curr Top Behav Neurosci. 2020;45:1–28

Cartaud J, Benedetti EL, Cohen JB, Meunier JC, Changeux JP, Presence of a lattice structure in membrane fragments rich in nicotinic receptor protein from the electric organ of Torpedo marmorata, FEBS Lett. 33 (1) (1973) 109–113

Foster D.J., Choi D.L., Conn P.J., Rook J.M. Activation of M1 and M4 Muscarinic Receptors as Potential Treatments for Alzheimer’s Disease and Schizophrenia. Neuropsychiatr. Dis. Treat. 2014;10:183–191

Hao J, Simard AR, Turner GH, Wu J, Whiteaker P, Lukas RJ, Shi FD, Attenuation of CNS inflammatory responses by nicotine involves alpha7 and nonalpha7 nicotinic receptors, Exp. Neurol 227 (1) (2011) 110–119. 

Phillips PA, Yang L, Shulkes A, et al. Pancreatic stellate cells produce acetylcholine and may play a role in pancreatic exocrine secretion. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107:17397–17402

Picciotto MR, Higley MJ, Mineur YS. Acetylcholine as a neuromodulator: cholinergic signaling shapes nervous system function and behavior. Neuron. 2012;76:116–129

Rand JB (2007) Acetylcholine. WormBook 1–21. 10.1895

Shirey J.K., Brady A.E., Jones P.J., Davis A.A., Bridges T.M., Kennedy J.P., Jadhav S.B., Menon U.N., Xiang Z., Watson M.L., et al. A Selective Allosteric Potentiator of the M1 Muscarinic Acetylcholine Receptor Increases Activity of Medial Prefrontal Cortical Neurons and Restores Impairments in Reversal Learning. J. Neurosci. 2009;29:14271–14286

Thompson AJ, Lester HA, Lummis SC, The structural basis of function in Cysloop receptors, Q Rev. Biophys 43 (4) (2010) 449–499.

Tiwari P, Dwivedi S, Singh MP, et al. Basic and modern concepts on cholinergic receptor: a review. Asian Pac J Trop Dis. 2013;3:413–420

Tsang S.W.Y., Francis P.T., Esiri M.M., Wong P.T.H., Chen C.P.L.H., Lai M.K.P. Loss of [3H]4-DAMP Binding to Muscarinic Receptors in the Orbitofrontal Cortex of Alzheimer’s Disease Patients with Psychosis. Psychopharmacology. 2008;198:251–259.