Тромбоциты являются ключевыми медиаторами тромбоза. Тромбоциты , следовательно, являются основными целями антитромботической терапии. Они выделяют множество агонистов, таких как аденозиндифосфат (ADP); адгезивные молекулы, такие как P-селектин, тромбоспондин, фибриноген и фактор фон Виллебранда; факторы свертывания крови; и факторы роста. В свою очередь, тромбоциты представляют трансмембранные рецепторы для множества агонистов и лигандов. Гетеродимерные гликопротеины семейства интегринов связывают внеклеточный матрикс и белки плазмы; опосредовать адгезию, активацию, распространение и агрегацию; и облегчают межклеточную двунаправленную передачу сигнала. Гликопротеин IIb / IIIa является наиболее распространенным гликопротеином тромбоцитов и гликопротеинов на поверхности мембраны. Гликолипиды, гепарины, протеогликаны, тетраспанины и множество других молекул, таких как фактор некроза опухоли-альфа, CD40L, специфичные для остановки роста 6, Eph-рецепторные тирозинкиназы и сигнальные рецепторы лимфоцитарной активации молекулы участвуют в атеротромбозе. ADP способствует агрегации тромбоцитов путем связывания с рецепторами поверхности тромбоцитов P2Y (1) и P2Y (12); тиенопиридины ингибируют агрегацию, ковалентно связываясь с P2Y (12). Тромбин, мощный инициатор агрегации тромбоцитов, активирует тромбоциты путем расщепления протеазоактивируемых рецепторов (PARs) PAR-1 и PAR-4 и далее распространяет свой эффект, активируя соседние тромбоциты.
В классической концепции активации интегрина тромбоцитов считается, что однонаправленные конформационные изменения альфа (IIb) бета (3) и альфа (2) бета (1) регулируют адгезивность тромбоцитов к фибрину (огену) и коллагену, соответственно, причем, эти конформационные изменения: (i) могут также происходить в обратном направлении; и (ii) не являются независимыми событиями. Стимуляция тромбоцитов через P2Y (12) рецепторы провоцирует только кратковременную активацию альфа (IIb) бета (3) через сигнальные пути с участием фосфоинозитид-3-киназ и Rap1b. Кроме того, альфа (IIb) бета (3) может быть вторично инактивирована в тромбоцитах с длительным высоким повышением Ca (2+), что обуславливает факторы фосфатидилсерина и связывания коагуляции. Таким образом, стимуляция тромбоцитов сильными агонистами (коллагеном и тромбином) также приводит к временной активации интегрина. Интегрин альфа (2) бета (1) может принимать различные состояния активации, в зависимости от триггера. Наконец, обратимость и синхронность активации интегрина тромбоцитов являются недавно идентифицированными механизмами ограничения роста тромба и обеспечения оптимального связывания фактора свертывания. Обратное смещение активированных интегринов к их состоянию покоя может быть новой целью антитромботического лечения.
Известно много агонистов активации тромбоцитов, но идентифицировано меньшее количество эндогенных ингибиторов тромбоцитов, таких как простациклин и оксид азота (NO).
Ингибиторы ацетилхолинэстеразы, такие как донепезил, могут вызывать кровотечение у пациентов, но лежащие в их основе механизмы недостаточно изучены. Возможно, ацетилхолин является эндогенным ингибитором тромбоцитов. Ацетилхолин и аналоги ацетилхолина ингибируют активацию тромбоцитов, что заметно по транслокации P-селектина и конформационным изменениям гликопротеина IIb IIIa. Наоборот, мы обнаружили, что антагонисты рецептора ацетилхолина, такие как панкуроний, усиливают активацию тромбоцитов. Кроме того, препараты, ингибирующие ацетилхолинэстеразу, такие как донепезил, также ингибируют активацию тромбоцитов, предполагая, что тромбоциты выделяют ацетилхолин. Исследователи обнаружили, что NO опосредует ингибирование ацетилхолином тромбоциты.. Холинергическая система может быть новой мишенью для антитромботической терапии.
Добавить комментарий