Ацилкарнитин ( С2) при шизофрении

     Карнитины являются важными диетическими питательными веществами, полученными из мяса и молочных продуктов, или эндогенно биосинтезируются из L-лизина и L-метионина в печени и почках. Оптически активный изомер L-карнитин присутствует в клетках млекопитающих как в виде свободного карнитина, так и ацилкарнитина. . Накопленные данные многих исследований исследований на животных и людях показывают, что карнитины являются четвертичными молекулами аммония, участвующими во многих метаболических путях.

          Ацилкарнитины играют важную роль в транспортировке длинноцепочечных жирных кислот через внутреннюю мембрану митохондрий во время β- окисления, что повышает антиоксидантную активность, стимулирует активность некоторых белков и усиливает холинергическую нейротрансмиссию. Метаболизм жирных кислот тесно связан с энергетической биоэнергетикой и окислительными путями. Учитывая, что карнитины участвуют в процессах окисления жирных кислот, выработки энергии и клеточного гомеостаза, можно ожидать, что дисфункция карнитинов вызовет широкий спектр расстройств, влияющих на функции нескольких органов, включая, но не ограничиваясь, такими органами , как печень, скелетные мышцы , сердце и мозг.  Отмечено, что длительное потребление потребление ацетил-L-карнитина изменяет энергетический метаболизм мозга и увеличивает содержание норадреналина и серотонина.

  Ацилкарнитины, участвующие в биоэнергетических процессах , являются потенциальными  биомаркерами необходимыми  для выявления ранних изменений  у больных шизофренией.  Некоторые авторы обнаруживали у больных  шизофренией  значительно более высокие уровни C4-OH (C3-DC) и C16: 1 ( наши исследования не показали увеличение данного маркера при расстройствах аутистического спектра ) , но более низкие концентрации С3, С8, С10, С10: 1, С10: 2, С12, С14: 1-ОН, С14: 2 и С14: 2-ОН по сравнению со здоровыми лицами из контрольной группы .  Концентрация C3 ( пропионилкарнитин)  и C4 ( буцирилкарнитин)  увеличена после отбора по переменной значимости в значении прогноза течения шизофрении ( неоднократные замеры). Панель ацил-карнитинов была отобрана за способность дифференцировать субъектов шизофрении на начальном этапе от контроля, до и после лечения и после лечения от контроля.

     В исследованиях заболеваний человека профили ацилкарнитина широко использовались для выявления метаболических нарушений , включая врожденные нарушения обмена веществ  , дисфункцию щитовидной железы и диабет 2 типа. Добавки карнитина и ацил-карнитина также использовались для лечения различных заболеваний (например, болезни Альцгеймера,   заболеваний периферических артерий и целиакии) в течение десятилетий с целью регуляции клеточной биоэнергетики. Кроме того, накопленные данные указывают на то, что изменения карнитина могут способствовать развитию некоторых психических заболеваний, включая депрессию , расстройство аутистического спектра и шизофрении. В частности, в нескольких недавних исследованиях сообщалось, что шизофрения связана с дисбалансом окислительно-восстановительного или окислительного стресса. Современные данные подтверждают, что ацилкарнитины участвуют в биоэнергетике, β-окислении и регуляции цикла трикарбоновых кислот в митохондриях. Эти механизмы могут играть важную роль в патогенезе шизофрении.  Кроме того, ацетил-карнитин и левокарнитин использовались, как дополнительная терапия ,  для устранения дефицита карнитина, наблюдаемого у больных шизофренией. Замечено, что ацилкарнитины влияют на чувствительность к инсулину, метаболизм липидов, воспалительный ответ, а также на биоэнергетические функции.

     Подобно небольшим и водорастворимым молекулам, свободные карнитины и короткоцепочечные ацилкарнитины легко транспортируются через плазматическую мембрану и могут использоваться для доставки ацильных групп в различные места с широкими функциями . Однако ацилкарнитины со средней и длинной цепью требуют, чтобы транспортеры пересекали плазматическую мембрану, что может приводить к регулируемым биологическим функциям. Изменения в отдельных ацилкарнитинах, возможно, коррелируют друг с другом, особенно ацилкарнитины со средней и длинной цепью. Кроме того, ацилкарнитины играют важную роль в регуляции клеточной энергетики и функционирования митохондрий, в том числе в центральной нервной системе (ЦНС).

         В некоторых исследованиях указывалось, что ацилкарнитины, которые имеют высокие показатели β-окисления, повышают антиоксидантную активность, регулируют иммунные функции , стимулируют активность определенных белков и ферментов и усиливают холинергическую нейротрансмиссию .  С другой стороны, другие исследования предполагают, что ацил-карнитины являются вредными интермедиатами жирных кислот, которые играют роль в индукции ингибирования окислительного фосфорилирования и усиления апоптоза. Прошлые исследования также сообщали, что карнитины могут менять свою функциональную активность  в различных метаболических условиях ; это было продемонстрировано в популяционном исследовании у больных с диабетом, которое показало, что карнитины потенциально связаны с патогенезом инсулинорезистентности, вызванной митохондриальным стрессом, включая неполное окисление жирных кислот и перегрузку митохондриальных липидов.  Лечение ацилкарнитинами с длинной цепью вызывало резистентность к инсулину и окислительный стресс в скелетных мышцах человека. Возможно, снижение уровня ряда  карнитинов после назначения лечения антипсихотиками свидетельствует об изменении метаболических путей в энергетическом метаболизме, которое наблюдается в условиях повышенного катаболизма (например, старческая деменция, заболевания  нервов , туберкулез, миопатии и кардиомиопатии). Это снижение также потенциально является результатом нескольких антипсихотических препаратов или стабилизаторов настроения (например, вальпроевой кислоты), которые участвуют в дефиците вторичного карнитина, который, как было установлено, снижает уровни ацилкарнитинов.

   Жирные кислоты могут проникать через плазматическую мембрану вместе с белками транспорта жирных кислот. После транспортировки в клетку переносчиками жирных кислот жирные кислоты активируются путем этерификации в ацил-коэнзим А (Acyl-CoA). Впоследствии карнитин пальмитоилтрансфераза 1 (СРТ1) катализирует перенос ацильных групп от ацил-КоА к карнитину с образованием ацил-карнитинов со средней и длинной цепью и свободного коэнзима А (КоА) в  нормальных условиях. Продуцируемые  ацилкарнитины транспортируются через внутреннюю мембрану митохондрий в митохондриальный матрикс. Кроме того, карнитинацетилтрансфераза (CAT) катализирует синтез ацил-карнитинов с короткой цепью из Acyl-CoA, который расположен на внутренней мембране митохондрий, микросомах и пероксисомах. Повышение в группе короткоцепочечных ацилкарнитинов (С3 и С4) у пациентов после лечения предполагает дисфункцию CPT1 и CAT; или дефицит родственной ацил-КоА (такой как пропионил-СоА-карбоксилаза, изобутирил-КоА-дегидрогеназа, изовалерил-КоА-дегидрогеназа и сукцинил-КоА-синтетаза), которые также доказали, что они вызывают снижение регуляции свободных карнитинов.

      Было показано, что ацилкарнитины являются надежными биомаркерами при диагностике или прогнозировании заболевания такого как диабет 2 типа и атипичная миопатия. Более того, другие исследования показывают, что добавление ацил-карнитина можно рассматривать как потенциальную терапевтическую стратегию при лечении нескольких психоневрологических расстройствах (например, шизофрения, аутизм, депрессия и т. д.)  с уникальными нейропротективными эффектами, включая противовоспалительные и антиоксидантные свойства.