Адреналин и норадреналин

Адреналин и норадреналин

Можно ли считать адреналин нейротрансмиттером? 

   Адреналин (эпинефрин)  — это гормон и нейротрансмиттер, вырабатываемый мозговым веществом надпочечников и нейронами ( Wood, 2006 ). Внутренний симпатический нерв контролирует высвобождение адреналина из мозгового вещества надпочечников ( de Diego et al., 2008 ; Esler et al., 1988 ; Esler et al., 1990 ). 

Какой гормон усиливает синтез адреналина? 

Адренокортикотропный гормон стимулирует кору надпочечников , что приводит к увеличению продукции кортизола , который усиливает биосинтез адреналина ( Sneader, 2001 ; Wood, 2006 ). 

В каких органах вырабатывается норадреналин?

Норадреналин вырабатывается в ядрах ствола головного мозга , симпатическими нервами внутри органов и надпочечниками . Основным источником норадреналина являются окончания нервов постганглионарной симпатической нервной системы ( Eriksson et al., 1996 ; Furlan et al., 2016 ). Мононуклеарные клетки периферической крови(PBMC) также синтезируют катехоламины , включая адреналин, норадреналин и дофамин, и их метаболиты ( Bellinger et al., 2008 ; Elenkov et al., 2000 ; Scheiermann et al., 2012 ). 

К чему приводит активация пути тирозинглидроксилазы? 

Активация пути тирозингидроксилазы стимулирует синтез дофамина, что приводит к продукции норадреналина и адреналина. Основные физиологические триггеры адреналина и высвобождение норадреналина — это нарушения физиологического гомеостаза , такие как физическая угроза, шумовое воздействие, психологический стресс или изменение температуры. Циркадный ритм также влияет на иммунную функцию через симпатическую нервную систему. Эпинефрин и норадреналин оказывают физиологически важное влияние на метаболическую активность, приток крови к мышцам и сердечный выброс. Норадреналин регулирует циркадный ритм, сновидения и обучение (Wood, 2006). 

На какие рецепторы воздействуют адреналин и норадреналин?

  Адреналин и норадреналин индуцируют свою активность путем связывания с α- и β-адренергическими рецепторами ( Burn et al., 1950 ). Адренергические рецепторы есть и на иммунных клетках, включая Т-клетки и В-клетки, макрофаги и NK - клетки, причем , β 2 -адренергический рецептор является доминирующим подтипом на большинстве иммунных клеток ( Bergquist et al., 1994 ; Cosentino et al., 2007 ).

Основные функции симпатической нервной системы

Какой механизм действия симпатикотонии? 

    Симпатическая нервная система  играет важную роль в регулировании частоты сердечных сокращений, артериального давления, липолиза, активности бурой жировой ткани и пищеварении. Эти эффекты опосредованы производными тирозина катехоламинами (дофамином, норадреналином  и адреналином), которые могут действовать как симпатические нейротрансмиттеры и/или гормоны, связывающиеся с α-адренергическими и β-адренергическими рецепторами в тканях-мишенях. 

Структура симпатической системы

Какие ветви выделяют в симпатической нервной системе?

Симпатическую нервную систему можно разделить на 2 ветви : i) «центральная симпатическая» ветвь высвобождает норадреналин (метаболит, полученный из дофамина и основной симпатический нейротрансмиттер) из окончаний постганглионарных симпатических нервов непосредственно в ткани-мишени. Из-за синаптического распространения и, в меньшей степени, секреции надпочечников норадреналин также накапливается в кровотоке ; 2) «симпатоадреналовая» ветвь представлена ​​мозговым веществом надпочечников, хромаффинные клетки которого почти исключительно секретируют адреналин (метаболит, полученный из норадреналина) в кровоток . Обе ветви могут быть специфически и в некоторой степени независимо активированы различными стрессорами, например, воздействие холода или переедание обычно приводят к большей центральной симпатической активации, тогда как эмоциональные стрессоры в значительной степени активируют симпатоадреналовую ветвь 

Влияние катехоламинов на нейрогенез 

Какое влияние оказывают катехоламины на термогенез?

   Основополагающие исследования показали, что повышение уровня катехоламинов, вызванное диетой и холодом, связано с сопутствующим увеличением термогенеза . Кроме того, лечение катехоламинами и ингибиторами обратного захвата катехоламинов увеличивает термогенез у людей. В соответствии с этими выводами, в двух исследованиях сообщалось о положительной связи между норадреналином, но не адреналином, и необъяснимой дисперсией показателей 24EE во время нестрессовых, эукалорийных состояний. Однако в первом исследовании катехоламины анализировали в плазме, а не в моче — что может представлять собой ограничение, поскольку катехоламины могут варьироваться в зависимости от воздействия и времени суток, тогда как во втором исследовании анализировались только лица мужского пола белого и индейского происхождения. В когорте, включающей 202 здоровых участника, исследователи продемонстрировали, что адреналин и норадреналин являются детерминантами 24 часового энергетического обмена ( 24 E), расхода энергии без активности (EE 0 ) и скорости метаболизма во сне (SMR) , тогда как только адреналин был связан со спонтанной физической активности ( SPA ) в тщательно контролируемых условиях энергетического баланса и после поправки на известные детерминанты расхода энергии. В статистических моделях, в которые были включены оба катехоламина, только норадреналин был независимой детерминантой 24EE, EE0 и SMR. Ни один из катехоламинов не был связан с AFT ( суррогатом термогенеза, вызванного диетой, термогенеза при бодрствовании). Однако только норадреналин был независимой детерминантой этих показателей энергетического обмена , поскольку он оставался значимым его детерминантом когда оба катехоламина были введены в модели многомерной регрессии. Кроме того, соотношение адреналина к норадреналину не показало значительной связи со всеми тремя показателями энергетического обмена , что позволяет предположить, что результаты для адреналина обусловлены его связью с норадреналином. 

Какое влияние оказывает норадреналин на скорость метаболизма во сне? 

  Влияние норадреналина на 24EE возникает из-за его связи с SMR, суррогатом скорости метаболизма в покое (RMR), которая определяется как состояние покоя после абсорбции. В среднем на RMR приходится от 70% до 80% ежедневно расходуемых калорий, и, таким образом, он вносит основной вклад в 24EE. Предыдущие исследования уже показали в различных условиях, что норадреналин (но не адреналин) является метаболической детерминантой RMR . 

Ось «гипоталамус- гипофиз – надпочечник»

Как функционирует ось «гипоталамус-гипофиз-надпочечники»?

«Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая» ось представляет собой основной нейроэндокринный ответ на стресс, вызывая системную секрецию глюкокортикоидов надпочечниками вслед за секрецией кортиколиберина (CRH) паравентрикулярным ядром гипоталамуса и адренокортикотропного гормона гипофизом. Норадренергические системы ствола мозга обеспечивают основную возбуждающую стимуляцию оси «гипоталамус-гипофиз-надпочечники» (Ziegler DR, et. al., 2007). Анатомические и физиологические исследования показывают, что нейроны CRH получают прямую норадренергическую иннервацию, а медиальные парвоцеллюлярные нейроны экспрессируют α1 – адренорецепторы (Day HE., et. al., 1997). Напротив, электрофизиологические исследования показывают, что норадреналин возбуждает мелкоклеточные нейроны опосредованно, через активацию локальных цепей синапсов. 

Синтез норадреналина 

Как и где синтезируется норадреналин?

Норэпинефрин ( норадреналин , NE , NA ) синтезируется из аминокислоты тирозина в результате трех последовательных ферментных реакций. Первые две - протекают в цитоплазме , последняя - в синаптических везикулах. Тирозин аккумулируется в терминалях и связывается в мембране с аминокислотой - транспортером и затем конвертируется до дигидроксифенилаланина (DOPA) с помощью тирозин гидроксилазы ( первый этап) Регуляция активности тирозингидроксилазы сопровождается процессом фосфориляции энзима внутриклеточной протеинкиназой, которая повышает уровень энзиматического катализа.

С помощью какого фермента DOPA конвертируется в дофамин?

DOPA конвертируется в дофамин ( DA) с помощью L - аминокислотной декарбоксилазы. Дофамин транспортируется внутрь клетки и концентрируется внутри синаптических пузырьков с помощью моно- амин - гидроген транспортера ( VMAT - второй этап). Аккумуляция ( накопление) DA и , в конечном счете, норэпинефрина может быть предотвращена резерпином - препаратом из расстения , содержащего аллкалоиды , которые безвозвратно инактивируют везикулярный транспортер ( второй этап).  Это приводит к прогрессирующей редукции уровня нейротрансмиттера в терминалях аксона и к торможению  нейротрансмиссии.

С помощью какого фермента дофамин конвертируется в норадреналин?

Из везикул дофамин конверитируется в норадреналин с помощью дофамин - бета - гидроксилазы. Аккумуляция как дофамина , так и норэпинефрина может быть редуцирована с помощью препарата альфа - метилдопа ( Aldomet). Этот аналог DOPA ферментативно и последовательно конвертируется несколькими этапами до альфа- метилдофамина и альфа - метилноэпинефрина, которые представляют собой нормальный синтетический продукт , приводящий к редукции норадренергической трансмиссии.

Рецепторы норадреналина 

С какими рецепторами связывается норэпинефрин?

Поступая в синаптическую щель , норэпинефрин может связываться с двумя сетами рецепторов : постсинаптическим альфа - адренергическим и бета - адренергическим, которые определяют постсинаптический ответ и пресинаптическими рецепторами , частично, но не эксклюзивно альфа-2 - адренергического подтипа, который вовлечен в процессы ауторегуляции. В конечном счете, норэпинефрин удаляется из синапса с помощью обратного захвата внутрь синаптического терминаля или поглощается внутрь постсинаптической клетки.

Норадренергические тракты

Что известно о норадренергических трактах? 

"Нервные пути" , преимущественно содержащие норэпинефрин , называют "норадренергическими". Эти тракты менее очерчены и определены , по сравнению с дофаминергическими путями. В центральной нервной системе норадренергические нейроны преимущественно находятся в locus ceruleus, где их количество достигает более 50% всех нейронов этого класса.   Поскольку эта структра мозга один из наиболее значимых "синхронизаторов времени", определяющих характер и особенности циркадианных ритмов , то содержание норэпинефрина определяет циклические ритмы "сон - бодрствование". Из locus ceruleus норадренергическаие пути восходят к неокортексу ( "новой коре") и там широко распространяются.

Норадреналин в патогенезе психических расстройств

Как норэпинефрин влияет на расстройства аффективного и тревожного спектров?

Норэпинефрин можно считать медиатором процессов возбуждения, играющим важную роль в генерации и повышении настроения. Понижение уровня эпинефрина связывают с депрессией, а повышение - с манией ( Montgomery S., et.al.,, 2014). Норэпинефрин концентрируется в терминалях симпатических нервов , что  способствует его быстрому включению в индивидуально обусловленную реакцию организма на внешние стрессоры и обеспечивает его готовность к "борьбе" с ними. Отсюда и значимая роль эпинефрина в генезе вегетативных симптомов расстройств тревожного спектра.

Влияние норадреналина на когнитивную сферу и эндокринные железы

Какое влияние на процесс обучения и эндокринные железы оказывает норэпинефрин?

Сегодня известно, что норэпинефрин включается в "процессы усиления", направленные на облегчение обучения чему-либо новому. Норадренергические пути иннервируют также гипоталамус и следовательно принимают участие в регуляции деятельности эндокринных органов.

Влияние симпатической нервной системы на обмен веществ и энергию

Какое влияние оказывает симпатикотония на расход энергии?

 Индивидуальные различия в 24-часовом расходе энергии (24EE) в основном объясняются различиями в составе тела, возрасте, поле и этнической принадлежности. Исследования показали, что степень активности симпатической нервной системы (SNS) также может влиять на расход энергии (EE). 

Какое влияние оказывает норадреналин на обмен белков? 

   Физиологические механизмы, с помощью которых норадреналин модулирует энергетический обмен , вероятно, связаны с его влиянием на  α1 -рецепторы и  β1 - рецепторы по всему телу за счет повышения артериального давления, частоты сердечных сокращений и сердечного выброса . Точно так же норэпинефрин может модулировать EE посредством его связывания с β  3 -адренергическими рецепторами в мембране бурых адипоцитов, где он увеличивает β-окисление жирных кислот и выработку тепла. Исследователи также обнаружили, что норадреналин является независимой детерминатой скорости окисления белков, что указывает на то, что он может увеличивать энергетический обмен  за счет белкового катаболизма, что приводит к усилению глюконеогенеза. Однако норадреналин также связан с анаболическим действием на метаболизм белков скелетных мышц. 

Критерии нейротрансмиттеров     

Какие критерии предлагаются для определения нейротранмиттера?   

    Нейротрансмиттер должен соответствовать четырем критериям ( Orrego, 1979 ). Во-первых, он должен синтезироваться в нейронах. Во-вторых, он должен присутствовать в пресинаптических окончаниях и высвобождаться в количествах, достаточных для оказания определенного действия на постсинаптические нейроны или клетки-мишени в эффекторных органах. В-третьих, экзогенное введение должно имитировать действие эндогенно продуцируемого нейротрансмиттера. В-четвертых, существуют внутренние механизмы удаления нейротрансмиттера из места его действия . Нейротрансмиттерами могут быть (а) биогенными аминами , включая серотонин, дофамин, адреналин и норадреналин  (б) нейропептиды , например, субстанция Р и (c) аминокислоты, включая глутамат и γ-аминомасляную кислоту.  В контексте пересечений нервной и иммунной систем организма стоит также рассмотреть не только трансмиттеры , но эндоканнабиноиды и эндорфины, поскольку эти системы часто подвергаются фармакологическим эффектам с возможными физиологическими последствиями для иммунной регуляции, а также аденозин, который важен , учитывая пересечение его  метаболизма с иммунной системой. 

Влияние адреналина и норадреналина на иммунную систему

Чем обусловлено влияние симпатической нервной системы на выработку лимфоцитов? 

    Первичные (тимус, костный мозг) и вторичные (лимфатические узлы, кишечник и селезенка) лимфоидные органы иннервируются нервами. Эти нервы выделяют трансмиттеры , которые взаимодействуют с лимфоцитами , причем, причем,  такая иннервация способствует развитию иммунных клеток.  Система вознаграждения мозга, связанная с дофамином также влияет на иммунитет ( Ben- Shaanan et al., 2016).), как и ноцицептивные пути, которые играют роль в интеграции иммунных и нервных реакций на повреждение ( Pinho-Ribeiro et al., 2017 ). Симпатическая нервная система (SNS) (SNS) обеспечивает основную иннервацию костного мозга ( Weihe et al., 1991 ) и регулирует выработку и высвобождение лимфоцитов. Тимус иннервируется SNS ( Nance et al., 1987 ; Tollefson and Bulloch, 1990 ). Нервные волокна SNS проходят через периваскулярную сеть и разветвляются в глубокую корковую область, верхнюю корковую и субкапсулярную области, перегородки, корково-медуллярное соединение и мозговое вещество ( al-Shawaf et al., 1991 ; Mignini et al., 2003 ). 

Каким образом осуществляется норадренергическая активация тимуса? 

Норадренергическая иннервация тимуса была продемонстрирована окрашиванием тирозингидроксилазой (ТH) ( Vizi and Elenkov, 2002 ) с высокой плотностью нервных волокон вблизи кортико-медуллярного соединения и меньшей в субкапсулярной и корковой области ( al-Shawaf et al. , 1991 ). Активация β-адренорецепторов норэпинефрином , высвобождаемым из нервов SNS, оказывает ингибирующее действие на созревание, пролиферацию и дифференцировку тимоцитов ( Leposavic et al., 2011 ; Madden and Felten, 2001 ). Превертебральные симпатические ганглии , связанные с верхним чревным брыжеечным сплетением, иннервируют селезенку. Эта нервная сеть распространяется на белую и красную пульпу и маргинальную зону с нервными окончаниями в непосредственной близости от селезеночных Т-клеток , В-клеток и дендритных клеток (DC) ( Ackerman et al., 1987 ). До настоящего времени исследования обнаруживали только симпатическую иннервацию селезенки ( Felten et al., 1987). Волокна SNS входят в ворота лимфатических узлов вместе с кровеносными сосудами, проходят по сосудистой и лимфатической сети в мозговом веществе, паракортексе и областях коры ( Felten et al., 1984 ; Fink and Weihe, 1988) . ), и разветвляются на Т-клеточные зоны в паренхиме мозга и паракортекса . SNS не иннервирует богатые В-клетками зародышевые центры ( Felten et al., 1984 ; Sloan et al., 2007 ). 

Какое влияние оказывает активация симпатической нервной системы на иммунный ответ? 

    Нейронные сети симпатической нервной системы  в лимфоидных органах находятся в тесном контакте с иммунными клетками и регулируют иммунный ответ ( Sloan et al., 2007 ; Sloan et al., 2006 ). 

Какое влияние оказывают ноцицептивные нервы иммунную систему? 

    Ноцицептивные пути включают периферические нервы , реагирующими на вредные раздражители ( Dubin and Patapoutian, 2010 ), и пути центральной нервной системы, которые активируются этими периферическими нервами. Ноцицептивные нервы выделяют специфические трансмиттеры, которые могут влиять на иммунную систему ( Pinho-Ribeiro et al., 2017 ; Ren and Dubner, 2010 ). 

Каким образом система вознаграждения связана с иммунитетом?

 Сегодня растет понимание того, что мозг регулирует нервную передачу сигналов к иммунным клеткам в периферических органах. Вентральная область покрышки ( VTA) — это система вознаграждения мозга, участвующая в получении удовольствия и поощрения , а также в реакции на стресс ( Dutcher and Creswell, 2018 ; Kasanova et al., 2017 ). VTA связан мезолимбическим путем с прилежащим ядром , миндалевидным телом и префронтальной корой ( Richard et al., 2013).). Эта система управляет поведением, таким как еда и размножение. В патологии система вознаграждения мозга связана с зависимостью, азартными играми и ожирением. Система вознаграждения мозга стимулирует врожденный и адаптивный иммунитет посредством модуляции симпатической нервной системы ( Ben-Shaanan et al., 2018 ).

Каким образом поддерживается взаимосвязь нервной и иммунной систем организма? 

 Лимфоциты могут подвергаться воздействию нейротрансмиттеров в крови или ткани. Т-клетки, попадающие в центральную нервную систему, сталкиваются с нейротрансмиттерами в месте высвобождения из нейронов. Нейротрансмиттеры и нейрохимические вещества продуцируют не только нейроны, но и другие клетками, включая лимфоциты , что приводит к аутокринному и паракринному действию на иммунные клетки.  Лимфоциты продуцируют и реагируют на нейротрансмиттеры , поскольку лимфоциты экспрессируют рецепторы последних  . Поскольку иммунные клетки экспрессируют рецепторы, которые стимулируются нейротрансмиттерами и нейрохимическими веществами, нервная система может влиять на функцию лимфоцитов. Связь между иммунной системой и нервной системой двусторонняя: лимфоциты также продуцируют сигнальные молекулы, включая цитокины, которые могут воздействовать на нервную систему. Двусторонняя связь между этими системами позволяет точно настроить гомеостатический ответ на изменение окружающей среды. 

Нейротрансмиттеры , как иммунодепрессанты и иммуномодуляторы 

Почему лечение психотропные препаратами отражается на иммунной системе? 

 Некоторые нейротрансмиттеры являются иммунодепрессантами, другие стимулируют иммунитет. Терапия, направленная на нейротрансмиттеры, отражается на иммунной системе. 

Какое влияние оказывают адренергические рецепторы на воспаление? 

    Связываясь с адренергическими рецепторами, адреналин и норадреналин регулируют иммунную активность ( Sneader, 2001 , Wood, 2006 ). Передача сигналов через β2 - адренергические рецепторы на лимфоцитах регулирует клеточный транспорт из лимфоидных органов ( Bellinger et al., 2008 ; Elenkov et al., 2000 ; Nakai et al., 2014 ). Перенос лимфоцитов из лимфатических узлов зависит от сфингозин-1-фосфатного рецептора-1 и происходит, когда преодолеваются ретенционные сигналы, опосредованные хемокиновым рецептором CCR7 ( Nakai et al., 2014 ; Pham et al., 2008 ). Активация на лимфоцитах β 2-адренергические рецепторы способствуют CCR7-зависимым ретенционным сигналам, тем самым ингибируя выход лимфоцитов из лимфатических узлов и предотвращая миграцию лимфоцитов в воспаленные ткани. SNS напрямую иннервирует лимфоидные ткани , а высвобождение норадреналина из нервных окончаний контролирует рекрутирование миелоидных клеток в ткани путем модулирования экспрессии молекул адгезии и хемоаттрактантов сосудистыми эндотелиальными клетками (Scheiermann et al., 2012). Адренергическая передача сигналов в иммунных клетках модулирует воспаление, регулируя продукцию цитокинов . Начальная активация провоспалительных цитокинов, включая IL1β и TNFα (Porterfield et al., 2012; Scanzano and Cosentino, 2015 ) модулируется активацией IL10, который ослабляет провоспалительную передачу сигналов ( Agac et al., 2018 ).

Нейротрансмиттеры в крови 

Какие нейротрансмиттеры можно обнаружить в крови?

    Нейротрансмиттеры также обнаруживаются в крови, например, в крови можно обнаружить ацетилхолин ( Watanabe et al., 1986 ), а также катехоламины ( Yamaguchi and Kopin, 1979 ) и CGRP ( Tfelt-Hansen and Le, 2009 ).  Уровни субстанции Р повышаются в крови после инсульта ( Lorente et al., 2016 ) , а уровни эндоканнабиоидов в плазме повышаются при физической нагрузке ( Thompson et al., 2016 ). 

Адреналин и норадреналин в моче 

Чем можно объяснить увеличение скорости экскреции норадреналина с мочой? 

  Увеличение скорости экскреции норадреналина с мочой на 10 мкг/24 ч было связано с увеличением 24EE на 27 ккал/день и увеличением SMR на 19 ккал/день. Норэпинефрин объяснил 1,1% дополнительной дисперсии, что, по общему признанию, является небольшим эффектом, но похоже на то, о чем ранее сообщали Toubro et al . Эти авторы утверждали, что слабая связь может быть связана с измерением катехоламинов в плазме только в один момент времени (после выхода из калориметра), и выступали за измерение катехоламинов в течение 24 часов, чтобы получить более точную оценку активности симпатической нервной системы  в течение 24 часов энергетического баланса.  Тем не менее, эффект катехоламинов, хотя и значительный, способствует лишь небольшой части межиндивидуальной дисперсии 24EE, по крайней мере, у здоровых, не подвергавшихся стрессу участников в условиях энергетического баланса. Ни норадреналин, ни адреналин в моче не были связаны со скорректированной AFT (суррогатная мера DIT). Однако исследования на грызунах показывают, что большая симпатическая активность действительно увеличивает DIT.  Большая 24-часовая экскреция адреналина с мочой была связана с большей скорректированной SPA. Это подтверждается  исследованиями, которые показывают, что более высокая активность SNS была связана с повышенной физической активностью у коренных американцев и белых мужчин. Интересно, что более высокий показатель SPA, измеренный при нахождении в дыхательной камере, также предсказывал меньшее увеличение веса в будущем. 

Роль адреналина в регуляции высвобождения основных трансмиттеров возбуждения и торможения

Как и какое влияние оказывает норадреналин на глутаматные и гамма-аминомасляные нейроны?

Норадреналин стимулирует нейроны CRH посредством дендритного сигнального механизма, который активирует восходящие пресинаптические глутаматные и гамма-аминомасляные нейроны-нейроны посредством ретроградной передачи через астроциты. 

Какую роль играет норадреналин во взаимосвязи нейронов с астроцитами? 

Исследователи обнаружили сходные линии доказательств в пользу промежуточного звена астроцитов в ретроградной передаче импульса к пресинаптическим глутаматным и гамма - аминомаслянным-нейронам. Во-первых, как норадреналин, так и вазопрессин вызывали кальциевые реакции в астроцитах. Во-вторых, способность норадреналина облегчать синаптические входы к нейронам CRH исчезала после предварительной обработки срезов мозга глиотоксином FCA. В-третьих, норадреналиновые реакции также исчезали в нейронах CRH трансгенных мышей, у которых экзоцитоз в астроцитах был условно подавлен. Наконец, норадреналиновые реакции могут блокироваться антагонистами обычного глиотрансмиттера аденозинтрифосфата.  В литературе сообщалось об облегчении норадреналином постсинаптических глутаматных ответов в крупноклеточных нейронах PVN посредством высвобождения аденозинтрифосфата, вызванного астроцитарным α1-рецептором

Диффузия нейротрансмиттеров

Какие факторы ограничивают диффузию трансмиттеров и определяют ее направление?

Объемная нейротрансмиссия опосредована диффузией нейротрансмиттера от места его высвобождения и может быть ортоградной, между пресинаптическим окончанием и постсинаптической сомой/дендритом, или ретроградной, от постсинаптического дендрита к пресинаптическому нейрону. Она пространственно ограничена астроцитарной буферизацией и ферментативной деградацией. 

Ретроградные сигналы нейропептидов

Каким образом окситоцин и вазопрессин оказывают влияние на высвобождение нейротрансмиттеров? 

Исследования нейроэндокринных клеток гипоталамуса продемонстрировали ретроградную объемную передачу нейропептидов окситоцина и вазопрессина, которая оказывает локализованное паракринное действие на пресинаптическое высвобождение нейротрансмиттера (OlietSHR., et.al., 2007).  Вазопрессин, высвобождаемый из дендритов нейронов вазопрессина, активирует кальциевый сигнал в астроцитах, что приводит к стимуляции пресинаптических нейронов гамма -аминомасляной кислоты (Haam J, et. al., 2009).

Функциональные роль астроцитов 

Какие трансмиттеры высвобождают астроциты? 

Функциональная роль астроцитов не ограничивается буферизацией внеклеточных ионов и нейротрансмиттеров, но также включает активное участие в нейротрансмиссии. Астроциты взаимодействуют с нейронами, реагируя на нейротрансмиттеры и высвобождая глиотрансмиттеры (Verkhratsky A, Nedergaard M., 2018).

Взаимодействие нейронов и астроцитов

С помощью каких механизмов нейроны взаимодействуют с астроцитами? 

Взаимодействие нейронов и астроцитов в значительной степени ограничено трёхчастным синапсом, пре- и постсинаптическими элементами нейронов и окружающими астроцитами (Perea G, et.al., 2009).

Какой механизм передачи сигналов от астроцитов к нейронам?

Астроцитарные кальциевые сигналы могут передаваться через разветвленные астроцитарные ветви (Porter JT, and McCarthy KD., 1996) или могут быть локализованы в субдоменах внутри ветвей (Haustein MD., et. al., 2014), что дает астроцитам возможность передавать сигналы удаленно от места генерации ответа, а электрическая связь через щелевые контакты расширяет эту способность за пределы астроцитарной ветви (Giaume C, et.al., 2010).  

Норадреналин способствует активации вышестоящих нейронов

Каким образом норадреналин активирует дендритный механизм передачи сигнала, привлекающего астроциты?

Норадреналин является основным фактором, определяющим реакцию на стресс. Чен и соавторы показывают, что норадреналин активирует гипоталамические кортикотропин-рилизинг-нейроны, тем самым, активируя дендритный механизм передачи сигнала, который привлекает астроциты для активации вышестоящих нейронов. Эта ретроградная нейроны-глиальная передача сигнала позволяет нейронам контролировать дистальные пресинаптические контакты посредством астроцитарного усиления дендритной передачи сигнала.

Терапия , направленная на адренергические рецепторы 

Почему пинадолол используют для купирования агрессии? 

Выраженность агрессии зависит от системы медиатора норэпинефрина. Исходя из этой гипотезы, можно предполагать, что назначение пациентам, склонным к агрессии, бета-блокатора-пропранолола (блокатор постсинаптических бета-адренергических рецепторов) будет способствовать уменьшению ее выраженности. Пиндолол — препарат, который помимо блокады бета-рецепторов, является блокатором и 5HT1A рецепторов, продемонстрировал свою эффективность при купировании агрессивного поведения у больных шизофренией, в качестве дополнительной терапии к антипсихотикам. Однако в литературе встречаются указания на то, что пропранолол лишь незначительно снижает уровень агрессивности и то, только при длительном применении у больных с большой давностью заболевания.

Почему селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина редко используются в психиатрии?

К селективным ингибиторам обратного захвата норадреналина относятся: ребоксетин и трициклический антидепрессант - лофепрамин. Эти препараты лицензированы в Европе , но не в США. Относительно специфические ингибиторы обратного захвата норадреналина увеличивают его нейротрансмиссию , впрочем, как и дофамина в префронтальном кортексе. Предполагаются, что они менее эффективны при лечении расстройств тревожного спектра, чем селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы обратного захвата  серотонина и норадреналина. 

Какие побочные эффекты селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина?

Побочные эффекты этих препаратов: нарушение сна, постуральная гипотензия, потливость и антихолинергические побочные эффекты, возможно, побочное действие за счет нарушения функции взаимодействия парасимпатической и симпатической отделами вегетативной нервной системы. 

Чем отличается по механизму своего действия лофепрамин от большинства трициклических антидепрессантов?

Лофепрамин представляет собой трициклический антидепрессант (основной метаболит дезимипрамина) , но имеет некоторые отличия от последней группы препаратов , обладая значительно меньшей токсичностью и более низким аффинитетом к моноаминовым рецепторам.

Какой препарат редуцирует синтез норадреналина и используется для лечения феохромацитомы?

Препарат альфа - метилтирозин может ограничивать функциональную норадренергическую активность , действуя как конкурентноспособный ингибитор тирозингидроксилазы , таким образом, редуцируя уровень синтеза норадреналина. Этот препарат также называемый метирозин ( Demser) врачи применяют в процессе лечения тех пациентов , у которых имеют место симптоматика выраженной экспрессии катехоламинов. ( феохромацитома - опухоль хромаффиновых клеток надпочечников).

Резерпин 

В какой области медицины и почему применялся резерпин?

Резерпин был одним из самых первых перпаратов, которые стали применяться для лечения гипертензионного синдрома при сердечно - сосудистых заболеваниях. Он обладал выраженной способностью редуцировать активность норэпинефрина нейронов в отношении стимуляции мышцы сердца, что , в конечном итоге, приводило к уменьшению частоты сердечных сокращений. Кроме того, норадренергические нейроны, которые иннервировали гладкие мышцы артериол продцировали меньшее количество норэпинефрина, тем самым уменьшая вазоконстрикцию и снижая артериальное давление.

Почему резерпин способствует прогрессированию болезни Паркинсона и депрессии?

Резерпин способствует прогрессированию синдрома паркинсонизма , который обычно развивался пр снижении уровня дофамина в нигростиатных терминалях, также как и способствовал увеличению выделения пролактина - гормона передней доли гипофиза., вызывая галакторрею за счет удаления ( уменьшения) тубероинфундибулярного дофамина. Резерпин также ухудшал течение депрессии , что послужило появлению так называемой "моноаминовой теории депрессии". В настоящее время резрерпин используется крайне редко при некоторых формах артериальной гипертензии.

Альфа-метилдофа

Почему альфа-метилдофа используется для лечения гипертонии при беременности?

Альфа - метилдофа представляет собой эффективный антигипертензивный препарат , который часто используется при гипертензии, возникающей в процессе беременности.

Гуанетидин

Какие побочные эффекты ограничивают использование гуанетидина?

Препарат гуанетидин затрудняет в результате интерференции связь между процессом возбуждения терминаля нейрона и экзоцитозом в ходе выделения норэпинефрина, тем самым редуцируя выделения его определенного количества. Кроме того, гуанетидин , подобно резерпину инактивирует везикулярный транспорт. В то же время , гуанетидин ингибируя функциональную активность норадренергических нейронов вызывает нежелательные побочные эффекты, включая урежение сердечного ритма, заложенность носа  и ортостатическую гипотензию.

Пропранолол

Какой механизм действия пропранолола?

Пропранолол ( Inderal) является примером препарата , который затрудняет ( блокирует) связь норэпинефрина с постсинаптическими бета - адренергическими рецепторами. Этот препарат конкурентно связываясь с рецептором и тем самым препятствует его активации , блокируя постсинаптический ответ ( в этом случае увеличение концентрации внутриклеточного аденозинмонофосфата , обусловленный активацей аденилациклазы белком Gs). Пропранолол является по отношению к бета - адренергическому рецептору антагонистом и широко используется в кардиологии. Показания - артериальная гипертензия , стенокардия , сердечная недостаточность возникшая в результате инфаркта.

Йохинбин 

Какой механизм действия йохинбина и в какой области медицины он используется?

Ауторегуляция пресинаптических рецепторов норэпинефрину позволяет оказывать тормозной эффект на количество выделяемого норэпинефрина в ответ на потенциал действия. Этот процесс влияет , как на синтез , так и экзоцитоз норэпинефрина. Альфа - 2 - адренергический рецептор , который вызывает данный эффект может блокироваться препаратом йохинбином. В результате подавление аутоингибиции увеличивается количество выделяемого норэпинефрина и усиливается активность  норадренергической системы. Блокада альфа - 2 адренергических рецепторов и редукция норэпинефрина приводит к редукции его постсинаптических эффектов.  Во многих периферических тканях , симпатический компонент ( норадренергическое) вегетативной нервной системы в норме , в конечном счете, балансируется парасимпатическим компонентом ( который в большинстве сулчаев регулируется ацетилхолином). Снижение активности одной из частей вегетативной неврной системы часто приводит к повышенной активности другой.  Это особенно наглядно проявляется в мужском урогенитальном тракте , где эрекция может быть обусловлена активацией холинергическиой системы и блокадой альфа - 2 адренергических рецепторов. Йохимбин ( Yocon, Aphrodin) химически подобен резерпину и также выделяется из расстений. Данный препарат используется у мужчин для лечения импотенции обусловленной сосудистыми нарушениями, сахарным диабетом и психотравмирующими факторами.

Психостимуляторы

Какой механизм действия кокаина и амфетамина?

Многие психостимуляторы ( кокаин , амфетамин) увеличивают моторную активность , снимают чувство слабости и увеличивает позитивные эмоциональные состояния, что связывают с повышением концентрации моноаминов. Кокаин вызывает  обратимую ингибицию мембранных транспортеров моноаминов.

Бупропион

Какой механизм действия бупропиона?

 К препаратам , обладающим свойствами , как ингибитора норадреналина , так и ингибитора дофамина , можно отнести бупропион ( амфебутамон) . Бупропион лицензирован в США , но не в Великобритании , где он используется как средство против курения. По своей структуре бупропион отличается от других антидепрессантов , а его механизм действия остается неизвестным. При его приеме отмечается снижение веса.  Побочные эффекты амфебутамона ( бупропион ) включают в себя: сухость во рту, нарушение сна, тревогу, желудочно - кишечные расстройства, потливость , гипертензию, а при применении высоких доз , возможно, возникновение судорожных припадков ( противопоказан при эпилепсии) , не рекомендуется при расстройствах пищевого поведения , при похмельном синдроме, а также после черепно - мозговой травме .

Выводы

Из везикул дофамин конверитируется в норадреналин с помощью дофамин - бета - гидроксилазы.

В центральной нервной системе норадренергические нейроны преимущественно находятся в locus ceruleus; содержание норэпинефрина определяет циклические ритмы "сон - бодрствование"

Норадренергические пути иннервируют также гипоталамус и следовательно принимают участие в регуляции деятельности эндокринных органов.

Норэпинефрин - медиатор возбуждения, играющим важную роль в генерации и повышении настроения и обучении.

Препараты, влияющие на уровень эпинефрина используются в кардиологии, эндокринологии, андрологии и гинекологии, неврологии и психиатрии

Литература

Chen Ch., et.al. Astrocytes Amplify Neuronal Dendritic Volume Transmission Stimulated by Norepinephrine. Cell Rep. 2019 Dec 24; 29(13): 4349–4361

Giaume C, Koulakoff A, Roux L, Holcman D, and Rouach N (2010). Astroglial networks: a step further in neuroglial and gliovascular interactions. Nat. Rev. Neurosci 11, 87–99 

Haam J, Halmos KC, Di S, and Tasker JG (2014). Nutritional state-dependent ghrelin activation of vasopressin neurons via retrograde trans-neuronal-glial stimulation of excitatory GABA circuits. J. Neurosci 34, 6201–6213.

Haustein MD, Kracun S, Lu X-H, Shih T, Jackson-Weaver O, Tong X, Xu J, Yang XW, O’Dell TJ, Marvin JS, et al. (2014). Conditions and constraints for astrocyte calcium signaling in the hippocampal mossy fiber pathway. Neuron 82, 413–429.

Montgomery, S. A., Nielsen, R. Z., Poulsen, L. H., & Häggström, L. (2014). A randomised, double‐blind study in adults with major depressive disorder with an inadequate response to a single course of selective serotonin reuptake inhibitor or serotonin–noradrenaline reuptake inhibitor treatment switched to vortioxetine or agomelatine. Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental, 29(5), 470-482.Day HE, Campeau S, Watson SJ Jr., and Akil H (1997). Distribution of alpha 1a-, alpha 1b- and alpha 1d-adrenergic receptor mRNA in the rat brain and spinal cord. J. Chem. Neuroanat 13, 115–139 

Oliet SHR, Baimoukhametova DV, Piet R, and Bains JS (2007). Retrograde regulation of GABA transmission by the tonic release of oxytocin and endocannabinoids governs postsynaptic firing. J. Neurosci 27, 1325–1333. 

Perea G, Navarrete M, and Araque A (2009). Tripartite synapses: astrocytes process and control synaptic information. Trends Neurosci. 32, 421–431.

Porter J. and McCarthy KD (1996). Hippocampal astrocytes in situ respond to glutamate released from synaptic terminals. J. Neurosci 16, 5073–5081.

Verkhratsky A, Nedergaard M (2018). Physiology of Astroglia. Physiol. Rev 98, 239–389

Ziegler DR, Edwards MR, Ulrich-Lai YM, Herman JP, and Cullinan WE (2012). Brainstem origins of glutamatergic innervation of the rat hypothalamic paraventricular nucleus. J. Comp. Neurol 520, 2369–2394.