Первоначально блокада обратного захвата была последовательно описана разными авторами ( Blier et.al., 1987; Charney et.al., 1991; Tremblay , Blier , 2006). Третичные трициклические соединения тормозили обратный захват серотонина при этом повышая его уровень концентрации в синапсе. Как результат торможения возникала обратная связь от пресинаптических соматодендритных серотониновых ауторецепторов ( 5-НТ1А) , уровень вспышек активности пресинаптических серотониновых нейронов снижался и концентрация 5- гидроксииндолацитиловй кислоты (5-HIAA) - главного метаболита серотонина быстро падала. В течение 10-14 дневного периода пресинаптические ауторецепторы подвергались десенситизации и, в конце концов, уровень тонических вспышек возвращался к уровню, который был до начала терапии. Уровень нормальной активности и блокада обратного захвата трансмиссии серотонина увеличивались. Трициклические агенты также провляли сенситивность или сверхрегуляцию по отношению к постсинаптическим 5-НТ1А рецепторам ( Montigny , Aghajanian , 1978).
Трициклики также снижали способность к регуляции 5-НТ2 рецепторов. В преклинических исследованиях, когда 5-НТ2 рецептор блокировался антагонистом , эффект серотонина усиливался ( Marek et.al., 2003). Отметим, что длительный прием трициклических антидепрессантов приводил к хроническому влиянию на норадренергическую систему и способствовал возникновению осложнений. Влияние на серотонинергическую систему в плане торможения обратного захвата 5-НТ приводил к быстрому снижению оборота норэпинефрина , как отражение падения концентрации 3-метокси- 4- гидроксифенилгликоля ( MHPG) - метаболита норэпинефрина и ослаблению уровня активности норадренергических нейронов. Этот эффект проявлялся посредством пресинаптических соматодедритических альфа - 2 адренергических ауторецепторов, которые способствовали торможению обратной связи в пресинаптических нейронах.
В противоположность серотонинергической системе , уровень активности норадренергических нейронов оставался заторможенным при длительном лечении трициклическими антидепрессантами, что приводило к мысли о том, что соматодедритические альфа - 2 рецепторы не десенсибилизируются. Концентрация норэпинефрина увеличивалась на постсинаптических сайтах в районе гиппокампа и фронтального кортекса. Это , возможно, было следствием десенситизации терминалов альфа-2 ауторецепторов.
При длительной терапии трициклическими антидепрессантами постсинаптический бета - адренергический рецептор снижал свою регуляторную активность или уменьшалась его плотность ( Sulser et.al., 1978). Эти исследования позволили предположить , что бета - адренергический ррецептор снижает свою регуляторную активность , вероятно, по компенсаторному механизму. Кроме того, хроническое влияние на торможение обратного захвата норэпинефрина аннулирует ( переопределяет) сниженную регуляцию постсинаптического бета - рецептора , тем самым увеличивая уровень норадренергической трансмиссии. Этот эффект манифестирует , как увеличение образования вторичного мессенжера цикличного аденозин монофосфата ( сАМР) , что отражается также на увеличение количества сокращений сердечной мышцы ( тахикардия ).
Трициклические и тетрациклические соединения также оказывают влияние и на другие рецепторы , например, блокируя мускариновые рецепторы , тем самым вызывая антихолинергические эффекты. Однако, эти холинергические эффекты оказываются связанными с побочными эффектами трициклических антидепрессантов. В то же время, такой антихолинергический препарат , как скополамин оказывает благоприятный эффект в отношении купирования депрессии и тревоги. Трициклики также блокируют гистаминовые (Н1) рецепторы и альфа-1 и альфа-2 адренергические рецепторы , тем самым вызывая и другие побочные эффекты. Трициклики обладают высокой чувствительностью к каналам натрия, что объясняет их адверсивный эффект по отношению к деятельности сердца , однако, это же действие облегчает чувство боли ( Priest , Kaczorowski , 2007)иптилин считается препаратом, максимально проявляющим свой антихолинергический эффект , напротив, деимипрамин - имеет слабый эффект по отношению к холинергической системе. Доксепин считается наиболее потентным антагонистом Н1 рецепторов , среди трицикликов ( даже миртазапин более потентен в этом плане).
Аффинитет ( сродство ) трициклических и тетрациклических антидепрессантов для транспортеров нейротрансмиттеров и специфических рецепторов ( выраженная , как константы диссоциативного равновесия) выглядит следующим образом:
- Кломипрамин , как потентный блокатор обратного захвата серотонина (5-НТ) ( 0,28) , норэпинефрина ( NE) ( 38) и дофамина (2190) и , как проявляющий аффинитивность по отношению к связываемым рецепторам : альфа - 1 (38) , альфа-2 ( 3,2) , гистамин ( Н1)(31) мускариновым (37) , серотониновым ( 5-НТ1А) ( 7000), 5-НТ2 ( 27).
- Имипрамин , как потентный блокатор обратного захвата серотонина ( 5-НТ) ( 1,4) , норэпинефрина ( NE)( 37) и дофамина (8500) и , как проявляющий аффинитивность по отношению к связываемым рецепторам : альфа- 1 (11), альфа - 2 ( 3200), гистамина (Н1)( 11), мускариновым (М1) (90) , серотониновым (5-НТ1А) (5800) и 5-НТ2 (150).
Добавить комментарий