Амилоидоз, спустя 150 лет после того, как его выявили, по-прежнему остается загадочной болезнью, полной вопросов и вызовов, почти всегда игнорируемой с самого начала, с тягостными симптомами и плохим прогнозом. Патогенез образования, персистенции и отложения амилоидных фибрилл все еще дискутируются. Это странное заболевание, и его чрезвычайно разнообразная палитра симптомов - от бессимптомного течения в определенных тканях до проявлений системного заболевания. Несомненно, имеет место перепроизводство белковых фибрилл-предшественников - с измененной химической структурой в результате неправильного механизма белка - эти предшественники имеют особую стереохимическую конфигурацию и чрезвычайно устойчивы к любому ферментативному расщеплению. В дополнение к перепроизводству измененный клиренс этих молекул и аномальный процессинг представляют собой сильный пусковой механизм.
Причины и механизмы развития амилоидоза
Патологические фибриллярные белки возникают в результате трансмиссивного генетического дефекта, проявляющегося либо как метаболическая раздражающая реакция на интенсивный воспалительный стресс, который не является специфичным, либо является вторичным по отношению к некоторым четко определенным системным заболеваниям. С гистопатологической точки зрения – заболевание имеет крайний полиморфизм поражения. Прогресс, зарегистрированный в расшифровке амилоидной структуры, был достигнут двумя способами: через микроскопические исследования различных тканей и благодаря исследованиям белков амилоидных фибрилл in vitro. Исследования эволюционировали от оптических исследований с классическими красителями, такими как конго красный и тиофлавин, к микроскопическим исследованиям с поляризованным светом, иммуногистохимическим исследованиям, спектрофотометрии или электронной микроскопии.
Клинически амилоидоз можно рассматривать как одно из самых тяжелых заболеваний, по доле пораженного населения (большая часть до сих пор не диагностирована) или по степени страдания – (амилоидная нефропатия, болезнь Альцгеймера, губчатые энцефалопатии, сахарный диабет II типа).
Вся напряженная и постоянная работа некоторых врачей , биохимиков , биофизиков и генетиков до сих пор не может дать ответа по крайней мере на три вопроса: Какие механизмы определяют специфический характер расположения амилоидных отложений? Почему не все пациенты, имеющие благоприятные условия для амилоидоза, на самом деле заболевают амилоидозом? Чем объясняется терапевтическая резистентность к многочисленным попыткам нейтрализовать или динамически уменьшить отложения амилоида?
Все типы амилоидных фибрилл обладают следующими свойствами: вторичная структура сложенного бета-гофрированного листа; зеленое двойное лучепреломление в микроскопе с поляризованным светом после окрашивания конго красным; волокнистая четвертичная структура с характерным ультраструктурным аспектом (нагромождение шипов).
Диагностика амилоидоза
Подозрение на системный амилоидоз редко может быть поставлено на основании предполагаемой клинической картины. Чаще к этому диагнозу приводит наличие моноклональной гаммапатии или хронического воспалительного заболевания. В отличие от других заболеваний, анализ крови не является патогномоничным, и только гематологические и биохимические исследования могут привести к определенным метаболическим заболеваниям и позволить провести функциональную оценку пораженных органов.
Диагностика амилоидоза проходит 3 этапа: подозрение, подтверждение, констатация. Подозрение на амилоидоз должно быть обязательным для врача в одном из следующих случаев: хроническое заболевание (более 10 лет) с доказанной причиной амилоидоза (полиартрит, ревматизм, туберкулез, бронхо-легочные выделения, множественная миелома, остеомиелит), особенно в сочетании с:гепатомегалией, спленомегалией, болезни сердца без другой очевидной причины, синдрома мальабсорбции, нефромегалия с протеинурией до нефротического синдрома, аутосомно-доминантные наследственно-семейные синдромы, характеризующиеся периферической нейропатией, нефропатией, кардиомиопатией; пациенты с неизлечимой застойной сердечной недостаточностью неизвестной этиологии и с нормальным размером сердца; пациенты с нефротическим синдромом неизвестной этиологии; больные полисистемным невоспалительным заболеванием с поражением сердца, сосудов, мышц, пищеварительной системы, почек, селезенки; прочие: необъяснимые полиневропатии, синдром запястного канала, множественная миелома I стадии (при отсутствии анемии, гиперкальциемии, литической остеопатии).
Наиболее точным диагнозом является гистопатологический диагноз, определение типа фибриллярного белка имеет важное значение, поскольку это поможет выбрать правильное лечение. Полезно классифицировать амилоидоз по 2 категориям по анатомическим и клиническим критериям: системный амилоидоз, при котором отложения амилоида распространяются системно, часто на стенках кровеносных сосудов и/или соединительной ткани; локализованный амилоидоз, при котором отложения амилоида поражают определенную ткань или орган. Отложения системного амилоида редко регрессируют, имеют тенденцию к неумолимому увеличению, приводя к искажению структуры и изменению функции ткани, в которой они локализованы. Вот почему типы системного амилоидоза являются очень тяжелыми заболеваниями. Локализованный амилоидоз встречается чаще, обычно протекает бессимптомно и часто выявляется случайно при вскрытии.
Частота амилоидных отложений выше расчетной. Они чаще встречаются у пожилых людей, в то время как сенильный амилоидоз поражает более 15% лиц старше 65 лет и практически 100% лиц старше 85 лет. Точная роль этих отложений как причины/следствия возрастной патологии еще не определена, но ясно, что амилоидоз является очень распространенным заболеванием. Наследственный амилоидоз — редкое заболевание, типичное для некоторых географических районов, часто проявляющееся семейными амилоидными полиневропатиями.
Отложения амилоида вовлечены в анатомическую патологию деменции и трансмиссивной губчатой энцефалопатии. Деменция, определяемая как глобальное снижение когнитивных функций, достигла тревожной частоты, особенно из-за увеличения продолжительности жизни.
Отложения амилоида в головном мозге и церебральных кровеносных сосудах являются ключевыми гистопатологическими маркерами при болезни Альцгеймера, в то время как при DZ типа II имеется амилоид на уровне островков Лангерганса. Отложения амилоида в костях, суставах и околосуставных структурах также поражают многих пациентов, находящихся на гемодиализе, что приводит к серьезному уровню заболеваемости. Наконец, существует 2 конкретных типа амилоидоза: системный амилоидоз AL (также известный как первичный амилоидоз, поражающий множественную миелому и другие B-клеточные дискразии) и вторичный амилоидоз AA, вызванный хроническими инфекциями и воспалительными заболеваниями.
Подтверждение амилоидоза осуществляется с помощью методов биопсии. Биопсия обычно проводится на пораженной ткани. Однако, как показано выше, положительные тесты, проведенные на других участках ткани, также являются репрезентативными. К сожалению, при биопсии извлекаются только небольшие образцы ткани, которые несут ограниченную информацию о распределении, распространении и естественном развитии отложений амилоида. «Золотым стандартом» по-прежнему остается красно-зеленое двойное лучепреломление образцов при исследовании в интенсивном поляризованном свете после окрашивания конго красным. Иммуногистохимическая окраска является наиболее прямым методом идентификации типов амилоидных фибрилл; однако это часто технически сложно и не дает четких результатов.
Трансмиссионная губчатая энцефалопатия
Изучение трансмиссивной губчатой энцефалопатии привело к открытию некоторых инфекционных агентов, состоящих исключительно из белкового вещества. Это открытие представляет собой одно из самых важных микробиологических научных достижений века. Доказано, что острофазовая реакция как общий механизм защиты организма от агрессии участвует в патогенезе амилоидоза.
Лечение
При некоторых типах амилоидоза исследования в течение длительного периода времени доказали, что терапия может уменьшить количество предшественников белковых амилоидных фибрилл, что приводит к сохранению функции пораженного органа и продлению жизни.Несмотря на оптимизм, придаваемый этой стратегией, мы должны признать, что в случае большого типа амилоидоза, например, болезни Альцгеймера или системных типов, любая попытка терапии до сих пор не удалась. Это приводит к непрерывным исследованиям, чтобы найти новый способ ингибировать его, останавливая отложения и помогая снизить уровень амилоида. Часто частота амилоидоза недооценивается, поскольку он участвует в патогенезе различных заболеваний с явно неясной этиологией.
Добавить комментарий