Сигнал магнитно - резонансной томографии (МРТ) зависит от ряда субвоксельных свойств ткани, что делает его потенциально способным обнаруживать изменения, происходящие в масштабе, намного меньшем, чем позволяет разрешение изображения. Эта «микроструктурная визуализация» стала одной из основных ветвей количественной МРТ. Однако, широкое применение этого метода визуализации мозга ограничено относительно скромными возможностями каждого метода построения микроструктурных изображений различать микроскопические субстраты. Это в основном связано с тем, что МРТ распознает лишь "косвенную меру" свойств тканей мозга, которые нас интересуют.
Стратегия преодоления этого ограничения заключается в сочетании более чем одного метода для анализа относительного вклада различных физиологических и патологических субстратов в отдельные контрасты МРТ. Это составляет основу мультимодальной МРТ - широкой концепции, которая относится ко многим различным способам эффективного объединения информации из более чем одного контраста МРТ.
Можно выделить ряд методов, которые были предложены для обеспечения наиболее результативного выхода этой комбинации, в первую очередь относящихся к одному из двух подходов.
Первый опирается на методы, основанные на анализе данных с помощью многомерных инструментов, способных захватывать перекрывающуюся и дополняющую информацию.
Второй подход, который можно называть «управляемой моделью», направлен на объединение параметров, извлеченных из существующих биофизических или сигнальных моделей, для получения новых параметров, которые, являются более точными или более конкретными, чем исходные.
Магнитно-резонансная томография (МРТ) внесла беспрецедентный вклад в наше понимание структур и функций мозга благодаря его способности делать чрезвычайно детальные снимки этого органа неинвазивно. По мере того, как наше понимание магнитно- резонансного сигнала (МР) улучшалось , а разработка аппаратных средств позволяла раздвигать границы исследования все дальше и дальше, стал доступен целый ряд контрастов изображения, каждое из которых отражает различные свойства ткани. Это побудило исследователей перейти от качественной к количественной МРТ, что представляло собой настоящую революцию в применении МРТ для исследований мозга ( Tofts ., 2003) , особенно с развитием методов, способных обнаруживать изменения, происходящие на микроструктурном уровне. Большинство из этих методов оказались чрезвычайно чувствительными к аномалиям тканей, хотя и ценой низкой специфичности.
Сигнал МРТ является очень косвенной мерой интересующих нас свойств ткани, и, несмотря на влияние, которое такие факторы, как содержание миелина и плотность аксонов , оказывают на контраст, разнообразие факторов, влияющих на общий сигнал, не позволяет найти связь между биомаркерами МРТ и биологическим субстратом. Чтобы преодолеть это внутреннее ограничение МРТ, были разработаны все более сложные модели исследования "поведения сигнала" в попытке связать сигнал МРТ со специфическими тканевыми особенностями (такими как диаметр аксона или проницаемость). Однако эти приложения по-прежнему связаны с чрезмерно длительным временем сканирования и плохой воспроизводимостью .
Возникает вопрос : как мы можем получить доступ к неинвазивным биомаркерам изображений с более высокой специфичностью? Ответ заключается в универсальности МРТ: комбинируя несколько контрастов МРТ, мы можем использовать относительный вклад различных патологических субстратов в отдельные контрасты МРТ и существенно повысить чувствительность к конкретным субстратам. Способ распознать это - представить, что многие компоненты ткани были «закодированы» через разные фильтры в каждой технике МРТ. Таким образом, мультимодальная МРТ является способом их декодирования.
Таким образом, мультимодальная МРТ - это широкая концепция, которая относится к любой попытке объединить информацию, поступающую из более чем одного контраста МРТ. Возможные подходы варьируют от простого измерения нескольких параметров МРТ у одних и тех же людей до разработки совместных моделей и использования сложных вычислительных подходов для получения новых показателей.
Целью микроструктурной визуализации является количественное определение свойств компонентов ткани, таких как миелин, аксоны, дендриты, глия , и характеристика патологических особенностей, таких как демиелинизация , воспаление, потеря аксонов. Другими словами, конечной целью микроструктурной визуализации является обеспечение неинвазивной гистологии. В то время как те же принципы применимы к исследованию белого и серого вещества , эта статья будет сосредоточена в первую очередь на белой ткани. Это связано с тем, что большая часть работы, проделанной до настоящего времени, касается белого вещества, а модели сигнала МРТ в белом веществе обычно менее неоднозначны, чем модели серого вещества.
Белое вещество головного мозга
Белое вещество человеческого мозга состоит из плотно упакованных миелинизированных и немиелинизированных аксонов и глиальных клеток . Глиальные клетки включают олигодендроциты , астроциты , микроглию и клетки-предшественники олигодендроцитов ( Walhovd et al., 2014 ). Таким образом, патология белого вещества состоит в основном из демиелинизации, дегенерации , потери аксонов и глиоза . Кроме того, железо, которое накапливается в белке ферритина , имеет тенденцию накапливаться с возрастом и нейродегенеративными процессам, хотя его уровни концентрации выше в сером веществе (особенно в базальных ганглиях), чем в белом веществе ( Connor et al., 1990, Hallgren and Sourander, 1958). Подобные изменения индуцируются в биомаркерах МРТ каждым и / или сочетанием этих нарушений, затрудняя их интерпретацию.
Большинство параметров МРТ , как правило, разделяют некоторую степень дисперсии, и распознование компонентнов имеет важное значение для понимания патогенеза нейропсихиатрических расстройств и , следовательно разработать новые методы лечения. В дополнение к заболеванию, измерение изменений белого вещества также имеет отношение к пониманию механизмов, лежащих в основе пластических изменений, происходящих с мозгом в результате созревания, старения, тренировок и образа жизни (Kleim et al., 2002 , Scholz et al., 2009 , Zatorre et al., 2012 ).
Диффузионная МРТ
Контраст в диффузионной МРТ (dMRI) возникает из-за взаимодействия между случайным движением молекул воды и препятствиями (образованными мембранами, органеллами, клетками и т. д.), с которыми они сталкиваются в ткани ( LeBihan, 1990 ). Если такие препятствия не распределены равномерно, а скорее образуют упорядоченные «барьеры» для диффузии, то диффузия становится анизотропной.
Диффузионная тензорная визуализация (DTI) может моделировать диффузную анизотропию и позволяет получить ряд скалярных индексов, которые можно использовать для характеристики микроструктуры ткани ( Basser et al., 1994 ). Фракционная анизотропия (FA) стала одним из самых популярных МРТ-показателей в клинических исследованиях, и была использована для изучения многих неврологических и психических расстройств ( Pierpaoli et al., 1996 ). Однако изменения в анизотропии трудно интерпретировать, поскольку различные эффекты, такие как потеря миелина и дегенерация аксонов, могут привести к одинаковому изменению ( Beaulieu, 2009 ). Более полную картину можно получить, одновременно просматривая изменения собственных значений или так называемую осевую (AD) и радиальную (RD) диффузии ( Song et al., 2005 ). Однако необходимо соблюдать осторожность, поскольку осевая и радиальная диффузионность могут быть бессмысленными в областях пересечения волокон ( Wheeler-Kingshott и Cercignani, 2009). Это является следствием недостаточности тензора диффузии для описания диффузии в такой системе. В течение многих лет dMRI развивалась, чтобы учесть эти проблемы, что привело к появлению более сложных моделей, которые могут учитывать более одного оптоволоконного пучка на воксель и даже несколько волокон. Многие из этих продвинутых моделей (например, визуализация диффузного эксцесса ( Jensen et al., 2005 ) повышают чувствительность к микроструктурным изменениям, но все же не дают конкретной информации о природе обнаруженных изменений. В принципе, можно использовать более прямые измерения конкретных характеристик, таких как плотность аксонов по радиусу ( Alexander et al., 2010 ), используя dMRI, но они требуют чрезмерно длительного времени сбора данных и специального оборудования.
Намагниченность передачи изображения
Перенос намагниченности (MTR) основан на обмене намагниченностью, происходящей между группами спинов, характеризующихся различным молекулярным окружением ( Wolff and Balaban, 1989 ), а именно теми микроструктурами , которые находятся в свободной воде, и теми, которые связаны с липидами и белками.
Общепринято считать, что миелин доминирует в этом процессе в белом веществе. Хотя визуализация с помощью намагниченного переноса станет доступна уже 3-4 десятилетия, традиционный подход к ее количественной оценке был основан еще на, так называемом, МТ-соотношении (MTR) ( Dousset et al., 1992).
MTR представляет собой процентную разницу двух изображений, одно с нерезонансным насыщением (к которому чувствительны только макромолекулярные протоны) и одно без последнего. Увеличивая количество приобретений до 3, становится возможным разделить вклады MT и T1 и, следовательно, уменьшить влияние других факторов, включая эффекты железа, сокращающие T1, на контраст изображения ( Helms et al., 2008 ).
Существуют аналитические модели MT-взвешенного сигнала ( Henkelman et al., 1993 ), где каждый пул характеризуется своими скоростями продольной релаксации (R A и R B ), их поперечными временами релаксации (T 2A и T 2B ) и их спиновые плотности (M 0A и M 0B). Константа обменного курса между пулами равна R. Предполагая, что миелин является основным источником MT в белом веществе, отношение M 0B / M 0A , известное как соотношение размеров пула (PSR или F), как полагают, отражает содержание миелина. Некоторые авторы предпочитают использовать долю связанного пула (BPF), которая определяется как M 0B / (M 0B + M 0A ). Несколько исследований на животных подтверждают это предположение ( Ou et al., 2009 , Turati et al., 2015 ). Также известно, что MT чувствительны к воспалению и pH ( Henkelman et al., 2001 , Louie et al., 2009), и недавно было высказано предположение, что параметры MT, отличные от F, могут быть чувствительными к активированной микроглии или астроцитозу ( Harrison et al., 2015 ) и метаболизму ( Giulietti et al., 2012 ).
Одним из ограничений МТ является то, что обычно количественное определение макромолекулярных протонов зависит от количества жидких протонов. Это, конечно, делает невозможным проведение различия между случаями увеличения количества воды (например, отека) и снижения уровня липидных белков (например, демиелинизации) ( Stanisz et al., 2004 ). Кроме того, макромолекулы, отличные от миелина, могут влиять на измерения МТ.
T1, T2, T2 * и T2 'релаксометрия
Известно, что T1 и T2 чрезвычайно чувствительны к микроструктуре белого вещества ( Kucharczyk et al., 1994 ). В частности, свойства миелина приводят к тому, что время релаксации воды, захваченной в ее слоях, значительно короче, чем у внутриклеточной и внутриклеточной воды (MacKay et al., 1994 ).
Это может быть использовано в многокомпонентной релаксометрии , также известной как многоэкспоненциальная T2 (MET2). Методика включает в себя выборку сигнала в несколько эхо-периодов и оценку спектра значений T2 ( MacKay et al., 2006 ), причем каждый пик соответствует своему компоненту воды.
В отличие от оригинальной методики, многокомпонентное равновесное одиночное импульсное наблюдение подхода T1 и T2 (mcDESPOT) (Deoni et al., 2003 ) позволяет получать карты фракции миелиновой воды (MWF) всего мозга менее чем за 10 минут. Одно из различий между mcDESPOT и MET2 заключается в предположениях относительно водообмена. Хотя методы MET2 обычно предполагают, что обмена нет, такое предположение ставится под сомнение, особенно при наличии истончения миелина. Пренебрежение этим термином может привести к недооценке водной фракции миелина и должно рассматриваться как ограничение этих методов.
Сигнал в последовательностях градиентного эха затухает с более быстрой постоянной времени, чем T2, из-за наличия локальных неоднородностей внешнего магнитного поля, вызывающих дополнительную дефазировку намагниченности. Это более короткое время распада известно как T2 *. T2 * связано с любым фактором, вызывающим локальные изменения восприимчивости, такими как присутствие железа ( Haacke et al., 2005 ).
R2 '(= 1 / T2'), определяемый как разность между 1 / T2 * и 1 / T2, должен обеспечивать более прямое измерение неоднородностей поля и, следовательно, железа ( Ordidge et al., 1994 ). Однако этот параметр имеет тенденцию быть небольшим по величине и часто подвержен влиянию шума, что ограничивает его точность и его использование.
Контраст T2 * также используется в таких методах, как контраст, зависящий от уровня оксигенации крови (BOLD), маркировка артериального спина и визуализация, взвешенная по восприимчивости .
Количественное картирование восприимчивости
Количественное картирование восприимчивости (QSM) становится все более популярным ( Wharton et al., 2010 ). Магнитная восприимчивость связана с содержанием железа, свойствами миелина, ориентацией волокон и кровотоком ( Haacke et al., 2005 ), и поэтому QSM имеет большой потенциал в контексте микроструктурной визуализации.
Этот метод направлен на количественное измерение локальной магнитной восприимчивости независимо от ориентации тсследуемого образца. Данные получают, как правило, с использованием градиентных эхо-изображений с компенсацией потока, с набором параметров, которые зависят от интересующей ткани ( Haacke et al., 2015). Соответствующая информация содержится в фазе сигнала МРТ и требует тщательной обработки для извлечения. Обработка включает в себя развертывание фазы (то есть удаление разрывов, вызванных тем, что фаза определена между -π и π) и удаление фоновых полей, вызванных объемными неоднородностями полей. Как только локальное магнитное поле оценено, оценка магнитной восприимчивости требует обращения некорректной задачи, и только недавно стали доступны подходящие методы реконструкции (например, ( Liu et al., 2009 , Schweser et al., 2013 , Shmueli et al., 2009 ). Благодаря этим разработкам и появлению сверхсильных магнитных полей для МРТ человека, QSM стала возможной in vivo и была применена для изучения распределения железа, демиелинизации и метаболизма кислорода ( Wang and Liu, 2015 ).
Количественная оценка плотности протонов
Плотность протонов (PD) количественно определяет количество видимых МР-протонов, вносящих вклад в сигнал МРТ, и, следовательно, она связано с содержанием воды в тканях. Изменения содержания воды часто связаны с патологическими процессами, такими как отек, а также с созреванием и старением ( Neeb et al., 2006 ). Кроме того, предполагая, что МР-видимые протоны в мозге соответствуют «жидким» протонам в свободной воде, было высказано предположение, что количество (содержание 1-воды) может использоваться как мера макромолекулярного содержания в форме макромолекул и объема липидной ткани или MTV ( Mezer et al., 2013 ).
Интенсивность сигнала МРТ по своей природе пропорциональна PD через равновесную намагниченность M 0; Точное количественное определение, однако, затрудняется рядом смешивающихся факторов, включая неоднородности поля и профиль приемной катушки ( Tofts, 2003 ). Как только M 0 известен, количественная оценка содержания воды требует некоторого рода калибровки, чтобы нормализовать значения PD до стандарта чистой воды. Благодаря разработке точных методов для исправления смещения, недавно количественное определение PD стало более популярным.
H MR спектроскопия
МР-спектроскопия (MRS) измеряет концентрацию химических соединений (известных как метаболиты), которые содержат водород ( 1 H). Другие ядра могут быть изучены (например, фосфор, натрий или фтор), но здесь мы сосредоточимся на 1 H MRS.
Физическим принципом, лежащим в основе MRS, является «химический сдвиг», то есть разница в резонансной частоте между каждым метаболитом и водой. Эта разница зависит от «электронного облака» ( Buonocore and Maddock, 2015), термин, который относится к полю, создаваемому электронами, окружающими ядро.
Благодаря химическому сдвигу спектр, показывающий пиковую резонансную частоту каждого метаболита, может быть получен с использованием MR. Площадь пика оценивается как мера относительной концентрации. Метаболитами, представляющими наибольший интерес, являются: N-ацетил-аспартат (NAA), который наблюдается только в нейронах и аксонах и, как полагают, отражает как плотность, так и функцию нервных клеток; холин (Cho) - маркер мембранного обмена, обычно повышенный в опухолях; креатин (Cr), который часто используется в качестве эталона для количественного определения других метаболитов; мио-инозит (ми), маркер глиальных клеток; и, наконец, глутамат + глутамин (Glx), лактат и ГАМК.
Абсолютная количественная оценка концентрации метаболита является сложной задачей, и поэтому часто она выражается в виде соотношения между интересующим метаболитом и другим (обычно Cr), который, как предполагается, остается стабильным в исследуемых условиях. Это, однако, не идеально, так как изменения в Cr наблюдались, например, в опухолях ( Hattingen et al., 2008,Howe et al., 2003).
Визуализация с использованием нескольких модальностей: дублирование или дополнение информации?
Возможность неинвазивного измерения многих различных физических величин обладает огромным потенциалом для характеристики биологических изменений в тканях с конечной целью разработки соответствующей комбинации количественных параметров МРТ для диагностики и мониторинга неврологических и психических расстройств. Хотя наиболее информативный способ объединения нескольких параметров МРТ не сразу очевиден, несколько примеров, найденных в литературе, подтверждают идею о том, что некоторая дополнительная информация может быть получена при использовании более чем одного метода МРТ.
В попытке доказать специфичность доли связанного пула (F) от qMT и RD до миелина, Ou et al. (2009a) использовали ишемию сетчатки как модель повреждения аксонов без демиелинизации у контрольных мышей и повреждения аксонов с демиелинизацией у мышей (подтверждено иммуногистохимией). BPF и RD значительно различались у контрольных и экспериментальных мышей, но не между поврежденными и неповрежденными глазами. В отличие от этого, AD и относительная анизотропия значительно различались у поврежденных и неповрежденных глаз, но не у мышей. Эти данные свидетельствуют о том, что MT избирательно чувствителен к демиелинизации, в то время как dMRI потенциально может быть чувствителен как к демиелинизации, так и к повреждению аксонов, хотя должны быть приняты во внимание хорошо известные ограничения RD и AD ( Wheeler-Kingshott and Cercignani, 2009).
Когда qMT и dMRI были объединены для того , чтобы характеризовать повреждение вдоль кортикально-спиннального тракта пациентов с доброкачественным рассеянным склерозом (MS) , было последовательно показано, что PSR, полученный из MT, значительно отличался от такового у контролей, в то время как FA не показал различий . Это несоответствие было истолковано как показатель обширной демиелинизации в отсутствие потери аксонов ( Spano et al., 2010 ). Аналогичный подход был применен Narayanan et al. (2006) , который объединил количественный MT (как маркер плотности миелина) с NAA / Cr из 1H MRS (как маркер потери аксонов) для исследования мозга пациентов с РС. В этой небольшой выборке было обнаружено, что как BPF, так и NAA / CR были изменены по сравнению со здоровыми контролями, но никакой корреляции между ними обнаружено не было, что позволяет предположить, что повреждение аксонов не связано строго с демиелинизацией за пределами видимых повреждений. В сочетании с примерами из аналогичных исследований они подтверждают, что множественные контрасты могут быть взаимодополняющими. Тем не менее цель мультимодальной визуализации состоит в том, чтобы выйти за пределы сбора нескольких модальностей, анализируемых «параллельно», и объединить различные параметры для получения новых биомаркеров, превышающих сумму их частей. Таким образом, также станет возможным учитывать коллинеарность нескольких измерений МРТ.
Первая проблема мультимодального протокола МРТ заключается в стратегии сбора данных. Существуют два альтернативных подхода. Первый способ заключается в независимом получении интересующих модальностей, а второй - в разработке специализированных последовательностей сбора данных, которые позволяют взвешивать более одного измерения (например, диффузия и T2), сопровождаемых аналитическими моделями, способными распутывать информацию, предоставляемую каждым из них. единичное взвешивание.
Преимущество первого подхода заключается в использовании независимой регистрации: последовательности часто доступны в виде коммерческих продуктов, уже доступны количественные модели и, как правило, здесь мы имеем сравнительно высокое отношение сигнал / шум (SNR).
Однако, объединение данных из отдельных приобретений не без проблем. Это особенно актуально, когда две модальности требуют различного типа считывания. dMRI обычно получают с использованием однократного EPI, который страдает от геометрических искажений ( Jezzard and Balaban, 1995). Поскольку эти эффекты являются нелинейными, простая перестройка изображения или аффинная регистрация не компенсируют их, и требуются сложные подходы, чтобы сопоставить их с данными, полученными в результате получения спин-деформации.
Пример влияния, которое это геометрическое несоответствие может оказать на мультимодальный протокол, приводится Mohammadi et al. (2015) , который объединил dMRI и MT для вычисления g-отношения, то есть отношения внутреннего диаметра к внешнему аксону ( Stikov et al., 2015 ) . Из-за искажений восприимчивости некоторые воксели мозолистого тела показали нереально высокое g-отношение ∼1. Более убедительные значения получаются после исправления искажений.
В зависимости от комбинации параметров, представляющих интерес, эта проблема может быть решена путем последовательных приобретений, которые имеют одинаковые базовые показания. Например, многопараметрическое сопоставление (MPM) ( Helms et al., 2009 , Weiskopf et al., 2013 ) собирает 3 испорченные последовательности с многократным эхо-сигналом градиента-эха с преобладающим T1-, PD- и MT-взвешиванием соответственно.
Множественные эхо-сигналы могут использоваться для получения оценок T2 *, но также для усреднения для повышения SNR каждого сбора данных. Из сканирований, взвешенных по T1 и PD, легко извлечь амплитуду испорченного градиентного эха (кажущегося PD) и T1. Эти величины могут затем использоваться для получения «насыщения МТ» ( Helms et al., 2009), феноменологическая величина, которая, хотя и не абсолютная, отражает плотность макромолекулярных протонов после устранения мешающего эффекта Т1.
Идея объединения множественной выборки градиентного эха (для T2 * -распада) с другими весами была первоначально реализована для одновременного измерения T2 и T2 * (и, следовательно, T2 ') в методе, который первоначально назывался градиентной выборкой эхо-сигналов FID и эхо-сигналов. (GESFIDE) ( Ma и Wehrli, 1996 ), а также для выборки из спинового эха градиентного эха(GESSE ) . Это первые примеры комбинированных приобретений, которые устраняют некоторые проблемы, связанные с независимыми измерениями.
Та же концепция может быть реализована в подготовленных намагниченностью 2 эхо-сигналах с градиентом быстрого обнаружения (MP2RAGE ( Marques et al., 2010 ),), что позволяет отображать T1, T2 * и потенциально магнитную восприимчивость без смещения неоднородности поля ( Metere et al. , 2017 ).
Добавить комментарий