У стареющих мужчин уровни общего тестостерона (Т) в плазме постепенно снижаются со средней скоростью 110 нг/дл за десятилетие; для сравнения, уровни свободного Т снижаются с большей скоростью (2-3% в год), чем общий Т. Снижение уровня тестостерона в плазме коррелирует с функциональными изменениями в головном мозге и когнитивной дисфункцией при старении - классическими симптомами синдрома дефицита андрогенов. Во время посмертного невропатологического исследования пациентов старше 80 лет исследователи обнаружили, что снижение уровня мозгового Т коррелирует с пожилым возрастом; для сравнения, никаких изменений в уровне 17β-эстрадиола в головном мозге не наблюдалось. На мозг сильно влияют изменения уровней циркулирующего Т; однако его действие интегрировано с действием других основных гормонов, таких как 17β-эстрадиол, прогестерон и IGF-1. Т защищает нейроны от различных видов повреждений, повышая уровень нейроглобина , секретируемого астроцитами и микроглией в критических состояниях, то есть после травмы , депривации глюкозы и интоксикации каиновой кислотой. T также стимулирует дифференцировку нейронов, тем самым поддерживая пластичность нейронов, способствуя плотности синапсов , увеличивая связность нейронов гипоталамуса , а также стимулируя рост нейритов. Он снижает реактивность астроцитов после травмы головного мозга, реактивность глиоза и замедляет процесс старения . Т улучшает выживаемость нейронов и астроцитов человека, действуя непосредственно на митохондриальную мембрану, ингибируя образование активных форм кислорода и азота , а также экспрессию сиртуина-1. И наоборот, отсутствие Т может способствовать нейродегенеративному процессу , наблюдаемому на животных моделях болезней Паркинсона и Альцгеймера , и может снижать плотность спинномозговых синапсов в гиппокампе. Эти патологические эффекты обратились после лечения T или DHT ( 17β-эстрадиол, вероятно, частично опосредует эти эффекты).
В свете этих наблюдений неудивительно, что защитный эффект Т зависит от дозы. Дозы Т, вызывающие физиологические концентрации в плазме (10 нМ), оказывали значительное нейропротекторное действие; напротив, дозы в 10 раз больше были неэффективны . Этот нейропротекторный эффект обусловлен ингибированием T каспазы-3, эффектора апоптотического каскада . T также оказывает нейропротекторное действие при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите, модели заболевания, используемой для изучения воспалительного процесса при рассяенном склерозе . Заболевание коррелировало с измененной иммунорегуляцией , включая активацию CD8 + Т-клеток и CD4 +Т-лимфоцитов.
Чтобы оказывать влияние на мозг, Т в плазме должен преодолеть гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Обычно считается, что стероидные гормоны свободно диффундируют из плазмы в мозг, проходя через ГЭБ . Однако недавно эта концепция была поставлена под сомнение демонстрацией того, что у дрозофилы мембранный транспортер, экспрессируемый на поверхности глиальных клеток, импортер экдизона, необходим для того, чтобы стероидные гормоны могли пересекать ГЭБ и обеспечивать проникновение Т в мозг . Импортер экдизона принадлежит к семейству полипептидов, транспортирующих органические анионы, которые могут иметь потенциальные функции в трансмембранном транспорте стероидных гормонов млекопитающих. Другой переносчик, P-gp MDR1-типа, участвует в транспортировке этих гормонов из головного мозга, обеспечивая кинетический барьер. Внутримозговые концентрации половых гормонов, по крайней мере, частично регулируются активностью P-gp MDR1-типа.
Группа стероидов, включая Т, дезоксикортикостерон, прогестерон, связанную сульфатную форму DHEA (DHEA-S) и их метаболиты, также называют нейростероидами, поскольку они могут регулировать возбудимость и функцию нейронов . Нейростероиды синтезируются в головном мозге или образуются из периферических предшественников. Они действуют на нейроны быстрым негеномным путем, главным образом взаимодействуя с различными рецепторами, включая рецепторы глутамата и гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК)-А , N-метил-D-аспарагиновой кислоты (NMDA) и 5 -аминомасляной кислоты, рецепторы гидрокситриптамина типа 3 . Различные типы рецепторов нейротрансмиттеров в головном мозге ответственны за различные клинические эффекты, такие как мощный анксиолитический , антидепрессивное и противоэпилептическое действие . Кроме того, нейростероиды модулируют процессы обучения и памяти у молодых и пожилых людей , а также участвуют в патогенезе шизофрении.
Основными нейростероидами являются прогестерон и дезоксикортикостерон, которые являются предшественниками эндогенного аллопрегнанолона (5α-прегнан-3α-ол-20-он) и THDOC (5α-прегнан-3α, 21-диол-20-он) соответственно , и оба гормона стимулируют рецепторы ГАМК-А. Нейростероиды, модулирующие активность ГАМК-А, оказывают значительное анксиолитическое, антидепрессивное и противоэпилептическое действие.
T действует опосредованно после его ароматизации в 17β-эстрадиол и в DHT вследствие активности 5α-редуктазы. DHТ может метаболизироваться с помощью 3альфа-гидроксистероид оксидредуктазы и 3 бета-гидроксистероид оксидредуктазы до 5α-андростан-3α,17β-диола (3α-диола) и 5α-андростан-3β,17β-диола (3β-диола) соответственно. Оба стероида, 3α-диол и 3β-диол, обладают небольшой активностью в отношении АR, в то время как 3β-диол проявляет умеренную активацию рецептора эстрогена (ER)β . 3α-диол оказывает положительное аллостерическое действие на рецепторы ГАМК-А , в то время как 17β-эстрадиол стимулирует митохондриальную активность и нейропротекцию.
Хотя есть данные о положительном влиянии тестостерона на лечение болезни Альцгеймера в экспериментальных моделях, клинические исследования, проведенные на стареющих пациентах мужского пола с этим нейродегенеративным заболеванием, дают противоречивые результаты. Чтобы проиллюстрировать это, прием тестостерона улучшал когнитивные функции и зрительно-пространственные навыки в некоторых случаях, в то время как другие исследования не показали положительного влияния на память или когнитивные нарушения. В недавнем метаанализе Buskbjerg et al ( 2019) показали, что терапия тестостероном у мужчин с нормальным уровнем тестостерона в плазме не оказывает значительного клинического влияния на когнитивную функцию; Влияние тестостерона на мужчин с гипогонадизмом еще предстоит оценить.
Эти противоречивые результаты могут быть следствием различных методологий исследования; для иллюстрации, в некоторых исследованиях Т вводили в виде подкожного геля (5 мг/день) , тогда как в других исследованиях Т вводили внутримышечно (100/200 мг еженедельно или раз в две недели). Более того, если андрогены считаются первичными регуляторами в поддержании когнитивных функций, то в этом участвуют и другие важные гормоны, включая инсулин и IGF-1. Высокий уровень кортизола в сыворотке способствует низкой выработке половых стероидов и может играть важную косвенную роль в патогенезе болезни Альцгеймера.
Более того, у пациентов с болезнью Альцгеймера высокие уровни лютеинизирующего гормона в плазме имели функциональные последствия для уязвимых нейронов, а у женщин с AD, не принимающих эстрогены, эти уровни могли быть вовлечены в патогенез образования бляшек Aβ. Еще один важный аспект может быть связан со стадией заболевания, на которой начинается терапия. Если нейроанатомическое состояние нейронов серьезно нарушено, вероятность обратить вспять прогрессирование заболевания непостоянна. Тем не менее, потенциальная польза терапии андрогенами и эстрогенами при болезни Альцгеймера значительна, хотя механизмы этого недостаточно понятны.
Заместительная терапия тестостероном значительно улучшила моторные и немоторные симптомы болезни Паркинсона . Влияние дефицита андрогенов на повышение риска возникновения болезни Паркинсона или усугубление частоты и/или тяжести немоторных и экстрапирамидных симптомов также наблюдалось у мужчин, страдающих раком предстательной железы и подвергавшихся андрогенной депривационной терапии . У этих пациентов прекращение противоопухолевой терапии устраняло когнитивный и двигательный дефицит.
Эстрогены вносят существенный вклад в процесс ремиелинизации , что приводит к восстановлению аксонов . Механизм нейропротекции поддерживается активацией ERα и ERβ, которые также участвуют в значительном уменьшении воспаления в ЦНС . Эстриол показал защитное действие в качестве иммуномодулятора у пациентов с рассеянным склерозом и у беременных с с этим заболеванием . Терапия эстрогенами и андрогенами должна быть дополнительно изучена в будущих клинических испытаниях в качестве возможной дополнительной терапии при рассеянном склерозе , учитывая полученные обнадеживающие результаты. В заключение, у пациентов с рассеянным склерозом активация AR и ER может представлять собой важные терапевтические стратегии для восстановления миелина и жизнеспособную стратегию в будущих клинических испытаниях.
Добавить комментарий