Половые гормоны синтезируются из холестерина посредством определенного ферментативного каскада, преимущественно в половых железах и надпочечниках. Половые гормоны также вырабатываются в других тканях, включая мозг, плаценту, молочные железы, печень и жировую ткань. В дополнение к стимулированию полового развития производства яйцеклеток и сперматозоидов половые гормоны ответственны за развитие мужских и женских вторичных половых признаков, таких как развитие груди и рост волос на лице, которые происходят в период полового созревания.
Андрогены и эстрогены
Андрогены включают тестостерон, дигидротестостерон (DHТ), андростендион, андростендиол и дегидроэпиандростерон (DHEA), причем DHT является наиболее мощным андрогеном. Концентрация андрогенов в кровотоке у взрослых мужчин примерно в семь раз выше, чем у взрослых женщин . Эстрадиол и прогестерон являются преобладающими женскими половыми гормонами, синтезируемыми яичниками и надпочечниками. Как мужские, так и женские половые гормоны связаны с белками плазмы, альбумином и глобулином, связывающим половые гормоны (SHBG), и лишь небольшой процент существует в виде свободного гормона (1–2%). Таким образом, биодоступность половых гормонов регулируется их биосинтезом, а также количеством альбумина и SHBG.
Дегидроэпиандростерон
Дегидроэпиандростерон (DHEA), также известный как андростенолон, является эндогенным стероидным гормоном и одним из наиболее распространенных стероидов, циркулирующих в организме человека. Он является предшественником синтеза как тестостерона, так и эстрогена. DHEA сульфатируется в положении С3β в DHEA-S под действием ферментов сульфотрансфераз SULT2A1 и SULT1E1 в надпочечниках. Количество DHEA-S в кровотоке примерно в 250–300 раз больше, чем DHEA стал интересен для лечения астмы, потому что у женщин с тяжелой астмой были очень низкие концентрации DHEA-S , а концентрация DHEA-S коррелировала с функцией легких. Интересно, что DHEA-S подавляется пероральными или ингаляционными глюкокортикоидами, основными препаратами для лечения астмы. Пик DHEA у человека приходится на возраст около 20 лет, а затем следует возрастной спад, пока не достигают препубертатных концентраций. Снижение секреции DHEA с возрастом связано с рядом возрастных состояний. Замена DHEA рассматривалась как возможное терапевтическое средство, которое может активировать защитные реакции в стареющей иммунной системе. Известно, что DHEA подавляет воспалительные цитокины Th2, одновременно повышая синтез IL-2 в мононуклеарных клетках периферической крови, стимулированных конканавалином А, у взрослых мужчин с атопическим дерматитом.
Важно отметить, что половые гормоны опосредуют не только анатомические различия между женщинами и мужчинами, но и прямые половые различия в иммунных реакциях, что приводит к разным рискам иммунологических заболеваний. В целом женщины имеют более высокий риск аутоиммунных заболеваний (таких как системный склероз и системная красная волчанка), тогда как мужчины чаще умирают от инфекционных и паразитарных заболеваний. Кроме того, мужчины имеют более высокий риск нерепродуктивного рака. В то время как гендер относится к набору социально сконструированных ролей, отношений, личностных черт и поведения, пол представляет собой биологическую характеристику человека, включая гормональную среду и хромосомный набор. В целом считается, что эстрогены обладают провоспалительными свойствами, а андрогены обладают противовоспалительными свойствами.
Рецепторы андрогенов
Поскольку андрогены являются липофильными стероидными гормонами, они могут легко диффундировать через клеточные мембраны без необходимости импорта через рецепторы. Андрогены в кровотоке в основном связаны с глобулином, связывающим половые гормоны, и альбумином. Свободные (несвязанные) стероидные половые гормоны могут передавать сигналы через два разных механизма: классический андрогенновый рецептор (АR), расположенный во внутриклеточном компартменте, и мембранный, или неклассический, AR. Связывание андрогенов с классическими и неклассическими АR опосредует геномные и негеномные андрогенные эффекты соответственно. При связывании с андрогеном классический АR претерпевает конформационные изменения и диссоциирует от белков теплового шока и других белков-шаперонов. Образуется комплекс андроген-АR, который перемещается в ядро, димеризуется и связывается с андроген-чувствительными элементами, которые модулируют транскрипцию генов-мишеней. Важно отметить, что комплекс андроген-AR может также опосредовать негеномные изменения, вызывая поток кальция и активируя пути вторичных мессенджеров, включая ERK, AKT и MAPK, по крайней мере, в клеточных линиях. В то время как для геномной модуляции могут потребоваться часы или дни , негеномная модуляция может происходить в течение нескольких секунд или минут после воздействия андрогенов, не включает связывание комплекса с ДНК и, следовательно, не влияет на транскрипцию генов-мишеней. DHEA не имеет известных уникальных рецепторов и не является прямым агонистом АR. Он влияет на иммунную функцию, но, поскольку он может взаимодействовать с другими половыми гормонами, было трудно установить механизмы его действия.
Гипогонадизм
Гипогонадизм у мужчин относится к дефициту выработки тестостерона яичками в результате аномалий яичек, гипоталамуса или гипофиза. Синдром Клайнфельтера у мужчин, который является результатом дополнительных Х-хромосом (например, XXY), является наиболее частой причиной гипогонадизма. Заместительная терапия тестостероном является основным методом лечения для восстановления физиологических уровней тестостерона, обычно в диапазоне от 300 до 800 нг/дл. В целом экзогенно введенный тестостерон оказывает подавляющее действие на провоспалительный иммунный ответ моноцитов. Например, спонтанная продукция провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6 и TNFα) ex vivo была снижена или полностью отсутствовала в моноцитах и дендритных клетках у мужчин с диабетом 2 типа, которые имели частичный дефицит андрогенов и лечились в течение 12 месяцев заместительной терапией тестостероном. Это подавление сохранялось еще 3 месяца после отмены тестостерона. Заместительная терапия тестостероном также связана со снижением или полным прекращением спонтанной продукции ex vivo воспалительных цитокинов антигенпрезентирующими клетками.
Иммунная система людей с синдромом Клайнфельтера дает уникальное представление о генетическом вкладе Х-хромосомы и уменьшении тестостерона в половые различия при различных заболеваниях. Мужчины с синдромом Клайнфельтера имеют повышенный риск развития аутоиммунных заболеваний, особенно тех, которые обычно преобладают у женщин, таких как ревматоидный артрит и системная красная волчанка.
Тестостерон и моноциты
Циркулирующие моноциты мужчин с гипогонадизмом, получавших заместительную терапию тестостероном, демонстрировали значительно повышенную экспрессию CD107b на исходном уровне по сравнению с моноцитами здоровых людей. Это также наблюдалось после стимуляции олигодезоксинуклеотидами CpG для имитации воздействия бактериальной ДНК. Мембранная экспрессия CD107b, также известного как ассоциированный с лизосомами мембранный белок (LAMP)2, указывает на высвобождение содержимого лизосом и/или фаголизосом во внеклеточную среду, механизм, который может быть вовлечен в уничтожение и/или переваривание клеток-мишеней. Эти данные свидетельствуют о том, что тестостерон увеличивает воспалительную функцию этих клеток, эффект, который контрастирует с его типичной ролью иммунодепрессанта.
Добавить комментарий