Заболеваемость аллергическими расстройствами растет с ростом индустриализации и сопутствующими изменениями в окружающей среде и образе жизни людей. Согласно эпидемиологическому исследованию 30 стран / регионов, проведенному Советом по специальностям и обучению Всемирной аллергии (WAO), примерно 250 миллионов (22%) из 1,2 миллиарда человек в этих регионах страдали аллергическими заболеваниями, такими как аллергический ринит, аллергическая астма, аллергический конъюнктивит, экзема, пищевые аллергии и лекарственные аллергии и т. д.
Между тем, по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), международная заболеваемость астмой увеличилась с 150 миллионов человек в 2005 году до 300 миллионов к 2012 году. В своей Белой книге по аллергии WAO прогнозирует, что показатель заболеваемости астмой достигнет 400 миллионов к 2025 году и оценивает, что астма является причиной смерти примерно у 250 тысяч пациентов в год.
Из-за их высокой распространенности и высокой частоты рецидивов, аллергические заболевания потребляют значительные ресурсы в социальных системах здравоохранения.
Механизм аллергических заболеваний является сложным. В клинической практике аллергические заболевания можно разделить на две категории: опосредованный IgE и не-IgE-опосредованный. Аллергические расстройства характеризуются воспалительными реакциями, затрагивающими многие типы клеток, включая тучные клетки и базофилы, и различные биологические молекулы, включая цитокины (например, интерлейкин 4) и растворимые медиаторы (например, гистамин).
IgE, класс антител, обнаруженный только у млекопитающих, обладает уникальными свойствами и играет центральную роль в опосредованных IgE аллергических заболеваниях. Как правило, это наименее обильный изотип Ig с концентрацией около 150 нг / мл, по сравнению с 10 мг / мл для IgG у здоровых людей в циркулирующей крови. Период полувыведения IgE в сыворотке составляет около 3 дней, по сравнению с 20 днями для IgG, но его продолжительность жизни может быть увеличена до 2 недель в тканях кожи. Специфические IgE повышаются в ответ на воздействие специфических аллергенов. Существует два типа молекул IgE: свободный IgE, продуцируемый плазматическими клетками и связанный с мембраной IgE, поддерживаемый на поверхностных мембранах В-клеток посредством "переключения классов".
IgE имеет одну и ту же основную молекулярную структуру типичную и для других Igs с двумя идентичными тяжелыми цепями и двумя идентичными легкими цепями. Однако, тяжелая ε-цепь IgE содержит на один домен больше, чем тяжелая γ-цепь IgG. Области Cε3 и Cε4 IgE являются гомологичными и структурно подобными доменам Cγ2 и Cγ3 IgG; две области Cε2, которые являются очевидной отличительной особенностью IgE, имеются вместо гибкой области иммуноглобулина , обнаруженной в IgG . Области Cε2 как бы "сбрасываются назад" и контактируют с доменами Cε3 и Cε4, возможно, действуя как спейсерная область между плечами Fab (антиген связывающий фрагмент) и Fc (кристаллизуемый фрагмент), а компактные изогнутые Cε2-домены обеспечивают значительную гибкость в конформация IgE.
IgE представляет собой гликопротеин с молекулярной массой 190 КД и коэффициентом седиментации 8S . Он не термостабилен, теряя способность к связыванию через 4 часа при 56 ° C . Нормальный диапазон уровней IgE в сыворотке крови составляет 50-300 нг / мл, что значительно ниже, чем у типичных уровней IgG (~ 10 мг / мл) . Концентрация IgE в сыворотке может резко колебаться. Пациенты с аллергическим заболеванием могут иметь в десять раз больше показетели , чем нормальные уровни IgE в сыворотке, а пациенты с паразитарной или грибковой инфекцией могут быть в 1000 раз выше, чем обычно .
Период полувыведения свободного IgE в крови составляет - 3 дня , что усложняет терапию нейтрализации. Однако клеточный поверхностный IgE на базофилах, тучных клетках и дендритных клетках может увеличить свою активность до нескольких недель или даже нескольких месяцев. Когда двухвалентные или поливалентные антигены связывают IgE с клеточной поверхностью, они могут вызывать высвобождение внутриклеточных биоактивных веществ в присутствии Ca 2+ , тем самым вызывая аллергическую реакцию.
IgE играет ключевую роль в опосредовании инициирования и развития аллергических заболеваний. Молекула IgE выполняет свою биологическую функцию, связывая свои рецепторы с клетками-мишенями, активируя индукционную иммуномодуляцию и защищая от паразитических червей (гельминтов) и вытесняя из окружающей среды вещества, которые включают токсины, яды, раздражители и ксенобиотики .
Когда организм впервые сталкивается с аллергеном, молекулы IgM в В-клетках преобразуются путем переключения классов на молекулы IgE . Затем специфические В-клетки инициируют IgE-ответ, в течение которых клетки IgE + В начинают выделять свободный IgE в кровь, где он может связывать высокоаффинный IgE-рецептор FcεR I на тучных клетках или базофилах. Этот ответ сенсибилизирует организм, так что, когда он встречается с аллергеном, молекулы аллергена связаны специфическими молекулами IgE на поверхности тучных клеток, вызывая их дегрануляцию и синтезируя и выделяя большие количества аллергических медиаторов (то есть гистамина, лейкотриена и фактора активации тромбоцитов), которые затем приводят к локальной или системной аллергической реакции.
Помимо связывания FcRRI на тучных клетках и базофилах IgE может также связывать его низкоаффинный рецептор FcεRII, который экспрессируется В-клетками и моноцитами . Поверхностные рецепторы на В-клетках позволяют им принимать связанные аллергены, обрабатывать их и представлять их Т-клеткам, внося последующие целевые врожденные ответы на иммунитет к аллергену в будущем . Анти-IgE-терапия может снижать экспрессию рецептора IgE на эффекторных клетках; потому что IgE является положительным регулятором как FcRI и FcRRII, так и восстановленным IgE, что приводит также к уменьшению экспрессии рецептора IgE . При совместном стимулировании CD79A (Ig-α) и CD79B (Ig-β), IgE с мембраной может также инициировать пролиферацию и дифференцировку В-клеток.
Существует большой интерес к разработке новых лекарств или методов, которые лечили бы аллергические заболевания, воздействуя на активность молекулярных IgE безопасным, эффективным и удобным способом. IgE является важной мишенью для терапии аллергических заболеваний. Основным методом IgE нейтрализации преследуется достижение специфического связывания и нейтрализации свободного IgE в сыворотке , чтобы предотвратить его от связывания рецепторов на клетках - мишенях, тем самым ингибируя аллерген-индуцированное ранний / поздний ответ - аллергические реакции.
Иммуноадсорбция (IA), также называемая иммунным аферезом, была предложена как эффективное лечение заболеваний, опосредованных аутоантител. IA использует плазмаферез для удаления иммуноглобулиновых и иммунных комплексов и в цитаферезе, иммунных клетках из кровообращения. Соответственно, иммуноадсорбция может быть успешно применена у пациентов с тяжелым атопическим дерматитом и высоким уровнем сывороточного IgE . Был разработан IgE-специфический адсорбер, называемый IgEnio . Экспериментальное исследование показывает, что IgEnio может использоваться для лечения аллергической астмы, вызванной пыльцой.
Омализумаб, разработанный Novartis ® , представляет собой рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело против IgE . Он избирательно связывается с доменом Cε3 фрагмента Fc на тяжелой цепи свободного IgE, что значительно снижает доступность IgE . Поскольку Cε3-домен связывает IgE-связывание с α-цепочкой рецепторов IgE, омализумаб препятствует взаимодействию IgE-FcRI, тем самым предотвращая дегрануляцию мачтовых клеток / базофилов и, в конечном счете, уменьшая активацию воспалительных клеток и высвобождение провоспалительных факторов. Кроме того, IgE-связывание FcRRII на B-клетках поддерживает захват антигена и активацию Th2. Таким образом, омализумаб может блокировать IgE-опосредованные антигенпредставляющие процессы и ингибировать Th2-амплификацию воспалительных реакций. Однако омализумаб связан с проблемами безопасности. Поскольку он не может быстро снизить уровни IgE, для этого требуется длительный (несколько недель), непрерывный цикл лечения.
Администрация по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) предупреждает, что долгосрочное использование омализумаба незначительно увеличивает риск развития тромбоза артерий и может оказывать негативное воздействие на сердечный и мозговой кровоток. Поскольку длительный режим является дорогостоящим, омализумаб рекомендуется в первую очередь для тяжелых случаев астмы. Кроме того, лечение омализумабом пациентов с хронической спонтанной крапивницей привело к клиническим преимуществам только после 12 недель лечения, так как уровни экспрессии FcRI и IgE на базофилах периферической кровиоказались быстро сниженными.
Добавить комментарий