Антибиотики и антипсихотики

Общий эффекты антипсихотиков и антибиотиков

Что общего между антипсихотиками и антибиотиками? 

Антимикробные соединения и психотропные препараты часто имеют перекрывающиеся механизмы действия и фармакологические эффекты. Так, например, несколько антибиотиков проявляют неврологические и, иногда, прямые психотропные эффекты, в то время как антипсихотики показывают иммуномодулирующие свойства, особенно в отношении популяций лейкоцитарных клеток. Так, например, миноциклин проявляет иммуномодулирующие и психотропные свойства, не связанные с механизмом действия антибиотика. 

Общие эффекты антибиотиков и антидепрессантов

Какие общие эффекты отмечены у антидепрессантов и антибиотиков? 

Класс антибиотиков изониазида обладает активностью моноаминоксидазы, в то время как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина воздействуют на популяции лейкоцитов.

Какие психотропные эффекты проявляют цефалоспорины?

Цефтриаксон из семейства цефалоспоринов проявляет свойства антидепрессанта, увеличивая поглощение глутамата, которое, как считается, нарушается при большом депрессивном расстройстве (Mineur, et.al., Y. S., 2007). 

Почему линезолид можно считать антидепрессантом? 

Терапевтическая активность оксазолидинонов, таких как линезолид, выходит за рамки антимикробного действия. Эти соединения были одними из первых селективно-обратимых ингибиторов МАО-А. Первоначально разработанные как антидепрессанты, оксазолидиноны до сих пор используются в качестве психотропных средств. 

Психические расстройства вызванные антибиотиками

От чего зависит влияние антибиотиков на центральную нервную систему?

Влияние антибиотиков на центральную нервную систему определяется возрастом больного, дозировкой этих лекарств, проницаемостью гемато-энцефалического барьера и взаимодействием препаратов. 

Какие психические расстройства способны вызвать антибиотики? 

Несмотря на то, что психотропные эффекты антибиотиков обычно не используются в терапевтических целях, часто связанные с ними побочные эффекты подтверждают их потенциальную способность влиять на функцию центральной нервной системы. . Известно, что несколько антибиотиков вызывают спутанность сознания, беспокойство и депрессию, а в некоторых случаях и психоз (Kass, J. S., & Shandera, W. X., 2010).

Влияние антибиотиков на трансмиттеры нервной системы 

На какие рецепоторы медиаторов нервной системы действует пенициллин? 

Антибиотики способны влиять на трансмиттеры, так пенициллин действует на рецепторы гамма-аминомасляной кислоты, механизм, который, как считается, отвечает за многие побочные эффекты (Pickles, H. G., & Simmonds, M. A., 1980). 

На какие медиаторы нервной системы влияют антибиотики β-лактамного ряда? 

Антибиотики β-лактамного ряда помимо антимикробной активности, способствуют экспрессии транспортера глутамата GLT1 и играют нейропротекторную роль in vivo и in vitro при использовании в моделях ишемического повреждения и дегенерации двигательных нейронов (Rothstein, J. et.al., 2005).  Учитывая потенциальную роль глутаматергической терапии обсессивно-компульсивного расстройства, депрессии, черепно-мозговой травме, нейродегенеративных расстройствах и шизофрении, можно ожидать, что проницаемые для центральной нервной системы  β-лактамы покажут свою эффективность при этих нейропсихиатрических расстройствах. 

Показания к лечению антибиотиками отдельных психических расстройств

Какие антибиотики использовались для лечения расстройств обсессивно-компульсивного спектров? 

Азитромицин (AZM) и пенициллин использовались при лечении ассоциированными со стрептококковыми инфекциями расстройства обсессивно-компульсивного спектра (PANDAS), при этом наблюдалось ослабление выраженности нейропсихиатрических симптомов после 2–6 недель лечения этими антибиотиками (Snider, L., et.al., 2005). 

При каких психических расстройствах исследовался терапевтический потенциал ванкомицина?

Использование ванкомицина было исследовано в качестве потенциального лечения аутизма . У подгруппы детей с аутизмом наблюдается нормальное развитие, за которым следует внезапная регрессия с потерей навыков речи и появлением нарушенного социального поведения. У этих детей эта внезапная регрессия, как предполагалось, связана с дисбалансом кишечных бактерий (Finegold, S. M., 2011). 

Чем и почему может быть полезен клавуналат для лечения расстройств тревожного и депрессивного спектров?

Клавуланат - это ингибитор β-лактамазы, который обычно используется в сочетании с амоксициллином для преодоления устойчивости к антибиотикам, обусловленной выработкой β-лактамазы некоторыми бактериями, но не обладает значительной антибактериальной активностью при использовании отдельно, несмотря на то, что содержит β-лактамное кольцо. Однако это структурное сходство является неотъемлемой частью его ингибиторного механизма, позволяя ему необратимо связываться с бактериальной β-лактамазой и инактивировать ее .

Какой механизм терапевтического действия клавуната проявляется при лечении расстройств тревожного спектра? 

 Клавуланат легко проникает через гематоэнцефалический барьер и продемонстрировал в эксперименте анксиолитические свойства; механизм которых, возможно, обусловлен повышенным высвобождением дофамина или его возможным влиянием на передачу глутамата через ингибирование пептидазы N -ацетил- l -аспартил- l -глутамата (NAAG) (Kim, D.et.al., 2009). В частности, клавуланат через ингибирование пептидазы NAAG может снижать уровень глутамата, повышать стабильность NAAG и, следовательно, приводить к большей активации метаботропного рецептора глутамата (mGlu)3 (mGlu3R). Известные агонисты mGlu3R, по-видимому, проявляют анксиолитические, антидепрессантные и нейропротекторные свойства (Pałucha, A.,et.al., 2004).  Более того, активация mGlu3R связана с уменьшением высвобождения глутамата из пресинаптических нейронов и уменьшением эксайтотоксического повреждения нейронов, опосредованного этим нейромедиатором. Кроме того, опосредованная NAAG активация mGlu3R на глиальных клетках, по-видимому, приводит к высвобождению трофических факторов. Соответственно, клавуланат усиливает высвобождение TGF-β из глиальных клеток, возможно, из-за его способности ингибировать пептидазу NAAG. Благодаря снижению глутамата, повышению дофамина и трофических факторов клавуланат демонстрирует значительный потенциал в качестве антидепрессанта и анксиолитика и также препарата для лечения негативной симптоматики (Thomas, A. G.,et.al., 2001).

Механизмы психотропных эффектов антибиотиков

Какой механизм психотропного эффекта миноциклина?

Психотропные свойства миноциклина из группы тетрациклинов были приписаны ингибированию окислительного стресса посредством ослабления экспрессии индуцируемой синтазы оксида азота (iNOS), COX2 и матриксной металлопротеиназы (MMP) (Paribello, C.,et.al., 2010)/ При синдроме ломкой Х-хромосомы (FXS), где MMP, как считалось, играют главную роль в патологическом механизме, было показано, что миноциклин снижает уровни MMP9, которые высоки при FXS, а также укрепляет мозговые связи в животных моделях FXS. Миноциклин также, как было показано, оказывает психотропное действие при шизофрении, что может быть связано с его иммуномодулирующей активностью. В качестве вспомогательной терапии при  ослабляет негативные симптомы и дефицит исполнительного функционирования. Кроме того, в отличии  от большинства классических антибиотиков, миноциклин обладает противовирусными свойствами (Provost, J. et.al., 1992). 

В чем проявляется иммуномодулирующее действие антипсихотиков?

Многие антипсихотики обладают иммуномодулирующим действием, в частности, клозапин способен вызвать тяжелый агранулоцитоз. Антипсихотики модулируют иммунитет, в первую очередь экспрессию цитокинов и активацию Т-клеток, однако, точный механизм здесь до сих пор не ясен. 

Какие лимфоциты и цитокины могут вырабатываться под действие антибиотиков? 

В дополнение к их возможным антимикробным эффектам некоторые антипсихотики, по-видимому, усиливают выработку Т-клеток памяти и растворимого рецептора IL-2. В то время как усиленная выработка TNF-α была отмечена при терапии клозапином (Pollmächer, T.et.al., 2001). 

Механизмы противомикробных эффектов психотропных препаратов 

Какой механизм дейтсивя антипсихотиков фенотиазинового ряда оказывает противовспалительные эффекты? 

Отмечено снижение  IL-6 может при терапии антипсихотиками и противовоспалительные эффекты этих средств. Антипсихотики фенотиазиновго ряда  , такие как хлорпромазин, например, подавляют сепсис, вызванный эндотоксином и рост M. tuberculosis. (Chedid, L., 1954).

Сходство патогенеза психоневрологических и аутоиммунных расстройств

В чем общность патогенеза нейропсихиатрических и аутоиммунных заболеваний?

Тесная связь нейропсихиатрических симптомов с аутоиммунными расстройствами и доказательства, указывающих на антигенную мимикрию как на центральное звено патогенеза нейропсихиатрических симптомов, опосредованных инфекцией, подкрепляют гипотезу об иммунном участии, опосредованном инфекцией, в появлении и прогрессировании этих расстройств. 

Почему сложно разделить эффекты антипсихотиков на нервную и иммунную системы организма?

У антипсихотиков часто бывает сложно определить, вызвана ли их активность нейроиммунной модуляцией центральной нейроинфекции или является результатом прямого воздействия на нейрохимическую функцию.

Выводы 

Антибиотики и антипсихотики имеют общие механизмы действия

Антибиотики влияют на нейротрансмиттеры , а антипсихотики - на клетки иммунной системы и цитокины

Литература

Chedid, L. (1954). Comparative action of promethazine, chlorpromazine and cortisone in mice receiving fatal doses of a bacterial endotoxin. Comptes rendus des seances de la Societe de biologie et de ses filiales, 148(11-12), 1039-1043.

Finegold, S. M. (2011). State of the art; microbiology in health and disease. Intestinal bacterial flora in autism. Anaerobe, 17(6), 367-368.

Kass, J. S., & Shandera, W. X. (2010). Nervous system effects of antituberculosis therapy. CNS drugs, 24, 655-667.

Kim, D. J., King, J. A., Zuccarelli, L., Ferris, C. F., Koppel, G. A., Snowdon, C. T., & Ahn, C. H. (2009). Clavulanic acid: a competitive inhibitor of beta-lactamases with novel anxiolytic-like activity and minimal side effects. Pharmacology Biochemistry and Behavior, 93(2), 112-120.

Mineur, Y. S., Picciotto, M. R., & Sanacora, G. (2007). Antidepressant-like effects of ceftriaxone in male C57BL/6J mice. Biological psychiatry, 61(2), 250-252.

Pałucha, A., Tatarczyńska, E., Brański, P., Szewczyk, B., Wierońska, J. M., Kłak, K., ... & Pilc, A. (2004). Group III mGlu receptor agonists produce anxiolytic-and antidepressant-like effects after central administration in rats. Neuropharmacology, 46(2), 151-159.

Paribello, C., Tao, L., Folino, A., Berry-Kravis, E., Tranfaglia, M., Ethell, I. M., & Ethell, D. W. (2010). Open-label add-on treatment trial of minocycline in fragile X syndrome. BMC neurology, 10, 1-9.

Pickles, H. G., & Simmonds, M. A. (1980). Antagonism by penicillin of γ-aminobutyric acid depolarizations at presynaptic sites in rat olfactory cortex and cuneate nucleus in vitro. Neuropharmacology, 19(1), 35-38.

Pollmächer, T., Schuld, A., Kraus, T., Haack, M., & Hinze-Selch, D. (2001). On the clinical relevance of clozapine-triggered release of cytokines and soluble cytokine-receptors. Fortschritte der Neurologie-psychiatrie, 69, S65-74.

Provost, J. C., Funck‐Brentano, C., Rovei, V., D'Estanque, J., Ego, D., & Jaillon, P. (1992). Pharmacokinetic and pharmacodynamic interaction between toloxatone, a new reversible monoamine oxidase‐A inhibitor, and oral tyramine in healthy subjects. Clinical pharmacology & therapeutics, 52(4), 384-393.

Rothstein, J. D., Patel, S., Regan, M. R., Haenggeli, C., Huang, Y. H., Bergles, D. E., ... & Fisher, P. B. (2005). β-Lactam antibiotics offer neuroprotection by increasing glutamate transporter expression. Nature, 433(7021), 73-77.

Snider, L. A., Lougee, L., Slattery, M., Grant, P., & Swedo, S. E. (2005). Antibiotic prophylaxis with azithromycin or penicillin for childhood-onset neuropsychiatric disorders. Biological psychiatry, 57(7), 788-792.

Thomas, A. G., Liu, W., Olkowski, J. L., Tang, Z., Lin, Q., Lu, X. C. M., & Slusher, B. S. (2001). Neuroprotection mediated by glutamate carboxypeptidase II (NAALADase) inhibition requires TGF-β. European journal of pharmacology, 430(1), 33-40.