Антибиотики и психическое здоровье

Для пациента и его родственников

Какие психические расстройства способны вызвать антибиотики? 

Помимо антимикробной активности, антибиотики имеют множество других эффектов. Например, они иногда вызывают побочные эффекты, касающиеся психической сферы, в первую очередь депрессию и тревожность. Кроме того, антибиотики широкого спектра действия, назначаемые на одну неделю, могут изменять микробиом кишечника на нескольких недель  (Yadav, M., & Chauhan, N. S., 2022). Первый отчет о депрессии, вызванной антибиотиками, был опубликован в 2010 году . 75-летний мужчина без истории психических расстройств впал в острую и тяжелую депрессию и покончил жизнь самоубийством. Выяснилось, что он получил лечение антибиотиками от послеоперационной раневой инфекции после операции по удалению колоректального рака. Лечение состояло из левофлоксацина и триметоприма сульфаметоксазола, и было сочтено основной причиной его самоубийства в суде коронера ( Kuo, P. H., & Chung, Y. C. E., 2019). Также было показано, что лечения антибиотиками, такими как пенициллин и хинолоны, повышает риск возникновения депрессии и тревожности (Lurie, I., et.al., 2015). 

Почему первый открытый антидепрессант был антибиотиком?

Не все антимикробные действия антибиотиков имеют отрицательные последствия. Первый открытый антидепрессант на самом деле был антибиотиком: изониазид - антибактериальный препарат, разработанный для лечения туберкулеза.  Неожиданные побочные эффекты изониазида в виде эйфории, психостимуляции, повышения аппетита и улучшения сна вызвали интерес к лекарству как к потенциальному средству для лечения депрессии (Butler, M. et.al., 2019). rлинические испытания подтвердили эффективность этого антидепрессанта, которая была приписана способности изониазида ингибировать ферменты моноаминоксидазы и, следовательно, повышать уровень моноаминов, таких как норадреналин, серотонин и дофамин в мозге. Это наблюдение привело к появлению  «моноаминовую гипотезы депрессии» и к разработке нескольких классов антидепрессантов, включая трициклические и ингибиторы обратного захвата серотонина, которые повышают уровни моноаминов в центральной нервной системе. Некоторые антидепрессанты , например, флуоксетин демонстрируют свойства антибиотика (Cussotto, S.,et.al., 2021). 

.Для врача

Какой механизм влияния антибиотиков на психическую сферу?

По оценкам, кишечник взрослого человека содержит более 1 кг бактерий, что примерно равно весу человеческого мозга, и это называется "микробиота кишечника" (Sherwin, E.,et.al., 2016). В микробиоте кишечника было идентифицировано более тысячи штаммов бактерий. Многие из этих штаммов остаются некультивируемыми и были идентифицированы путем секвенирования. Однако на геномном уровне подавляющее большинство генов в нашем организме являются микробными, по расчетам, их более 10 миллионов (Gill, S., et.al., 2006). Микробы в кишечнике влияют на функцию мозга, действуя через блуждающий нерв или изменяя выработку короткоцепочечных жирных кислот или аминокислоты триптофана, строительного блока серотонина. Ось "мозг-кишечник-микробиота" имеет несколько звеньев , на которые влияют антибиотики , обусловливая свои положительные и отрицательные свойства. Некоторые антибиотики вызывают снижение микробного разнообразия кишечника, и это рассматривается как фактор риска депрессии.

Какие энтеротипы в большей степени представлены в микробиоте кишечника человека?

Сегодня выделены три отдельных энтеротипа, каждый из которых основан на высоком уровне одного микробного рода: Bacteroides spp, Prevotella spp и Ruminococcus spp (Roager, H. et.al, 2014). Энтеротип Bacteroides spp . характеризуется диетой с высоким содержанием жиров или белков, а энтеротип Prevotella spp  -  диетой с высоким содержанием углеводов. Основным фактором, определяющим архитектуру микробиоты кишечника у взрослых, является диета и, в меньшей степени, физические упражнения, однако важную роль играют и лекарственные препараты, особенно антибиотики.

Какие жирные кислоты вырабатываются в кишечнике? 

Подавляющее большинство к ороткоцепочечные жирные кислоты, вырабатываемых в кишечнике и представляют собой ацетат, пропионат и бутират, но также синтезируются небольшие количества валерата, изовалерата, вальпроата, капроата, изокапроата, сукцината, изобутирата и гексаноата. Они производятся путем бактериальной ферментации сложных полисахаридов, которые мы не способны переваривать. Подавляющее большинство этих жирных кислот, вырабатываемых в кишечнике, представля собой ацетат, пропионат и бутират, но также синтезируются небольшие количества валерата, изовалерата, вальпроата, капроата, изокапроата, сукцината, изобутирата и гексаноата.  Было высказано предположение, что они достигают мозга через кровоток, но в основном они метаболизируются в печени, поэтому гнебольшие количества достигают мозга.

Почему важен синтез триптофана некоторыми бифидобактериями? 

Показано, что бифидобактерии в кишечнике могут синтезировать триптофан и что прием определенных бифидобактерий связан с повышением уровня этой аминокислоты в плазме. Триптофан, либо вырабатываемый кишечными микробами, либо получаемый из рациона, метаболизируется индоламин-2,3-диоксигеназой 1 (IDO1), которая присутствует в слизистой оболочке кишечника и приводит к повышению уровня кинуренина в крови, который может пересекать гематоэнцефалический барьер. Антибиотики вызывают дисбактериоз кишечника у здоровых мышей, сопровождавшийся снижением концентрации жирных кислот. Когда барьер плотных контактов кишечника нарушен. возникает повышенная парацеллюлярная проницаемость кишечника с сопутствующим снижением экспрессии белка плотных контактов. Дисфункция барьера плотных контактов кишечного эпителия, вызванная антибиотиками, связана с изменением архитектуры кишечной микробиоты и активированной инфламмасомой. 

Какие нейромедиаторы вырабатывают кишечные микробы? 

Помимо триптофана, кишечные микробы вырабатывают все основные центральные нейротрансмиттеры, такие как гамма - аминомаслянная кислота (вырабатывается всеми лактобациллами), норадреналин, дофамин, глутамат и гистамин (Lyte, M., 2014). Все эти нейромедиаторы могут влиять на мозг, передавая сигналы через энтеральную нервную систему и, возможно, через блуждающий нерв. Антибиотики, которые отрицательно влияют на лактобациллы, в результате снижают выработку и активность гамма - аминомаялянной  кислоты в кишечнике.

Какой антиписхотик изменяет уровень грелина и лептина? 

Пребиотики, которые способствуют росту полезных бактерий, таких как бифидобактерии, изменяют уровни лептина и грелина, в то время как антибиотики, такие как рифаксамин изменяют такие пептиды. 

Какие антибиотики проявляют эффект антидепрессанта? 

Миноциклин, который проникает в мозг и опосредует свои эффекты через микроглию, проявляет активность антидепрессанта. Проникнув через гематоэнцефалический барьер, миноциклин проявляет значительную активность, особенно, подавляющее влияние на микроглию. Он также исследовался при психотической униполярной депрессией и в качестве дополнительной терапии шизофрении (Miyaoka, T., et.al., 2012). Однако, другие авторы не нашли доказательств эффективности миноциклина при биполярной депрессии (Husain, M. I.,et.al., 2020).  Миноциклин может быть также полезен не только при лечении депрессии, но и при различных неврологических расстройствах, включая боковой амиотрофический склероз. Кларитромицин, бета-лактамы и фторхинолоны блокируют передачу гамма-аминомаслянной кислоты -А, причем, из-за этого нецелевого эффекта кларитромицин использовался для лечения гиперсомнолентности (Arnulf I, et.al., 2019).  Антибиотики при определенных обстоятельствах могут активировать ось "гипоталамус- гипофиз -надпочечники"и вызывать расстройства, связанные со стрессом. Так еще в 1952 году в отчете о клиническом случае была описана стимуляция этой оси в ответ на пенициллин (Beiglbock W, Clotten R., 1952). Цефтриаксон - цефалоспорин третьего поколения, известен как усилитель транспортера глутамата подтипа 1 (GLT-1) и снижает уровень BDNF в гиппокампе (Zhao Z, et.al., 2020). 

Для исследователя

Как антибиотики влияют на гормоны и блужающий нерв?

Некоторые факторы риска, вызванные антибиотиками, включают измененную барьерную функцию кишечника, активацию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, снижение уровня нейротрофического фактора мозга и окситоцина и изменение тонуса блуждающего нерва, который посылает сигналы от мозга к кишечнику и от микробов к мозгу. 

Что такое холобионт? 

Концепция "холобионта" была разработана для описания экологической единицы, включающей как вид хозяина, так и его симбиотическую микробиоту. Антибиотики воздействуют на холобионт как на микробном, так и на клеточном уровне хозяина, причем, воздействие на психическое здоровье является следствием такого взаимодействия (Ratiner, K., et.al., 2022).

Как влияет лечение антибиотиками на психическую сферу и здоровье подростков?

Временное истощение микробиоты в подростковом возрасте имеет последствия для архитектуры микробиоты кишечника и усиливает тревогу, но не при лечении антибитикми во взрослом возрасте (Lach, G.,et.al., 2020). Отмечена уязвимость микробиоты кишечника в этот критический подростковый период и долгосрочное воздействие манипуляций с микробиотой на экспрессию генов и поведение во взрослой жизни. Кроме того, дети, подвергшиеся воздействию антибиотиков в первый год жизни, с гораздо большей вероятностью вырастут тучными взрослыми, а в детстве с большей вероятностью страдать от астмы, аллергии и синдрома дефицита внимания и гиперактивности (Aversa, Z.,et.al., 2021). Считается, что как ожирение, так и синдром дефицита внимания и гиперактивности опосредованы осью "мозг-кишечник-микробиота".

Выводы

Первый антидепрессант - антибиотик изониазид, использовался для лечения туберкулеза.

Антибиотики в заисимости от разных факторов (холабионт, барьер между кровью и мозгом, ось "гипоталаму-гипофиз-надпочечники" , окситоцин , BDNF и др.) могут выступать в качестве, как антидепрессантов и способствать возникновению расстройств тревожного и депрессивного спектров

Большое количество генов в нашем организме являются микробными, по расчетам, их более 10 миллионов

Антибиотики уменьшая микробное разнообразие кишечника повышают риск возникновения депрессии.

Литературы

Arnulf I, Leu‐Semenescu S, Dodet P. Precision medicine for idiopathic hypersomnia. Sleep Med Clin. 2019;14(3):333–50. 

Aversa, Z., Atkinson, E. J., Schafer, M. J., Theiler, R. N., Rocca, W. A., Blaser, M. J., & LeBrasseur, N. K. (2021, January). Association of infant antibiotic exposure with childhood health outcomes. In Mayo Clinic Proceedings (Vol. 96, No. 1, pp. 66-77). Elsevier.

Beiglbock W, Clotten R. Penicillin as stimulant of the pituitary–adrenal system. Klin Wochenschr. 1952;30(5‐6):126–8. 

Butler, M. I., Sandhu, K., Cryan, J. F., & Dinan, T. G. (2019). From isoniazid to psychobiotics: the gut microbiome as a new antidepressant target. British Journal of Hospital Medicine, 80(3), 139-145.

Cussotto, S., Clarke, G., Dinan, T. G., & Cryan, J. F. (2021). Psychotropic drugs and the microbiome. Microbes and the Mind, 32, 113-133.

Gill, S. R., Pop, M., DeBoy, R. T., Eckburg, P. B., Turnbaugh, P. J., Samuel, B. S., ... & Nelson, K. E. (2006). Metagenomic analysis of the human distal gut microbiome. science, 312 (5778), 1355-1359.

Husain, M. I., Chaudhry, I. B., Khoso, A. B., Husain, M. O., Hodsoll, J., Ansari, M. A., ... & Young, A. H. (2020). Minocycline and celecoxib as adjunctive treatments for bipolar depression: a multicentre, factorial design randomised controlled trial. The Lancet Psychiatry, 7(6), 515-527.

Lach, G., Fülling, C., Bastiaanssen, T. F., Fouhy, F., Donovan, A. N. O., Ventura-Silva, A. P., ... & Cryan, J. F. (2020). Enduring neurobehavioral effects induced by microbiota depletion during the adolescent period. Translational Psychiatry, 10(1), 382.

Lurie, I., Yang, Y. X., Haynes, K., Mamtani, R., & Boursi, B. (2015). Antibiotic exposure and the risk for depression, anxiety, or psychosis: a nested case-control study. The Journal of clinical psychiatry, 76(11), 825.

Lyte, M. (2014). Microbial endocrinology: host-microbiota neuroendocrine interactions influencing brain and behavior. Gut microbes, 5(3), 381-389.

Miyaoka, T., Wake, R., Furuya, M., Liaury, K., Ieda, M., Kawakami, K., ... & Horiguchi, J. (2012). Minocycline as adjunctive therapy for patients with unipolar psychotic depression: an open-label study. Progress in neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry, 37(2), 222-226.

Ratiner, K., Abdeen, S. K., Goldenberg, K., & Elinav, E. (2022). Utilization of host and microbiome features in determination of biological aging. Microorganisms, 10(3), 668.

Kuo, P. H., & Chung, Y. C. E. (2019). Moody microbiome: Challenges and chances. Journal of the Formosan Medical Association, 118, S42-S54.

Roager, H. M., Licht, T. R., Poulsen, S. K., Larsen, T. M., & Bahl, M. I. (2014). Microbial enterotypes, inferred by the prevotella-to-bacteroides ratio, remained stable during a 6-month randomized controlled diet intervention with the new nordic diet. Applied and environmental microbiology, 80(3), 1142-1149.

Qin, J., Li, R., Raes, J., Arumugam, M., Burgdorf, K. S., Manichanh, C., ... & Wang, J. (2010). A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. nature, 464(7285), 59-65.

Sherwin, E., Rea, K., Dinan, T. G., & Cryan, J. F. (2016). A gut (microbiome) feeling about the brain. Current opinion in gastroenterology, 32(2), 96-102.

Yadav, M., & Chauhan, N. S. (2022). Microbiome therapeutics: exploring the present scenario and challenges. Gastroenterology report, 10, goab046.

Zhao Z, Wang B, Mu L, Wang H, Luo J, Yang Y, et al. Long‐term exposure to ceftriaxone sodium induces alteration of gut microbiota accompanied by abnormal behaviors in mice. Front Cell Infect Microbiol. 2020;10:258