Антитела к астроцитам

Терминология 

Клетки какой структуры мозга называют клетками Бергмана?

В 1857 году Карл Бергман открыл радиально-подобные глиальные клетки мозжечка, сегодня известные как глиальные клетки Бергмана (Bergmann, C., 1857). 

Что понимается под термином "интратекальная активность антител"? 

Интратекальная активность антител относится к выработке и присутствию антител внутри спинномозговой жидкости (ликвора). Это важный показатель для диагностики различных неврологических заболеваний, особенно тех, которые связаны с воспалением центральной нервной системы, например,  рассеянным склерозом. Интратекально доминирующая реактивность антител была признаком интратекальной иммунной активации.

Что такое "рековерин"? 

"Рековерин" - это связывающий кальций белок фоторецептора сетчатки, который участвует в передаче света. Антитела к Рековерину были слабо положительными в сыворотке с использованием иммуноферментного анализа (Bataller, L., & Dalmau, J., (2004). 

О чем говорит повышенный уровень антител к рекаверину? 

Антитела против рекаверина чаще всего обнаруживаются при паранеопластической, аутоиммунной ретинопатии (Chen, J., et.al., 2021, а сопутствующие злокачественные новообразования в основном представляют собой мелкоклеточный рак легкого и иногда гинекологические опухоли

Какие глиальные филаменты можно выявить в астроцитах? 

Промежуточные филаменты (IF) являются высокодинамичным компонентом цитоскелета, который обеспечивает структурный каркас и сигнальную платформу для организации цитоплазмы клеток. В астроцитах GFAP вместе с меньшим количеством виментина , нестина и синемина являются основными белками промежуточных филаментов, которые составляют глиальные филаменты (Jany P., et.al., 2013).  

Что такое глиальный фибриллярный кислый белок астроцитов?

"Глиальный фибриллярный кислый белок" (GFAP) -  это внутриклеточный промежуточный филаментный белок, который в высокой степени экспрессируется в цитоскелете астроцитов. 

Аутоиммунная GFAP-астроцитопатия 

Какие структуры центральной нервной системы поражаются при GFAP-A и какая клиническая симптоматика для нее характерна ? 

В литературе сообщалось о новом менингоэнцефаломиелите с GFAP-IgG в качестве специфического антитела, которое в первую очередь поражает мозговые оболочки, головной мозг, спинной мозг и зрительные нервы. Это патологическое состояние было названо "аутоиммунной GFAP-астроцитопатией" (GFAP-A) (Fang B.,et.al., 2016). Основные симптомы менингоэнцефаломиелита GFAP-A включают (Fang B., et.al., 2016):

• головную боль,
• лихорадку,
• двигательные расстройства,
• нарушение зрения
• дизавтономию (Fang B., et.al., 2016). 

Исследования 

Какой признак аутоиммунной энцефалопатии GFAP-A можно выявить с помощью магнитно-резонасной томографии? 

 имеющей особенность, выявляемую с помощью визуализации мозга: "паравентрикулярное линейное радиальное усиление". Известно, что аутоантитела к GFAP можно обнаружить  в сыворотке и/или спинномозговой жидкости у больных с астроцитопатией GFAP, заболеванием, впервые описанным в 2016 году как "острый или подострый менингоэнцефаломиелит". 

На основании каких лабораторных исследований ставится диагноз GFAP-A ?

Диагноз ставится на основании наличия аутоантител к GFAP в спинномозговой жидкости/сыворотке.  Рекомендуется проводить тестирование на антитела GFAP у пациентов с вирусным энцефалитом, которые не реагируют на противовирусную терапию, и проверять статус инфекции в спинномзговой жидкости у пациентов с антителами к GFAP. В крови выявляется гипонатриемия, а в цереброспинальной жидкостью - наличие отклонений. 

Этиология и патогенез

Какие основные причины образования аутоантител к антигенам мозга? 

Основные причины образования аутоантител к антигенам мозга скорее всего, обусловлены комбинацией событий. Среди факторов, способствующих развитию аутоиммунных заболеваний нервной системы:

• инфекции
• новообразования
• генетическая предрасположенность
• факторы образа жизни.

Какую роль играют генетический фактор и инфекция в этиологии GFAP-A?

Начало GFAP-A связано с опухолью или вирусной инфекцией, и часто с наличием перекрывающихся эти патологические процессы антителами. И все же, поскольку целевой антиген находится внутриклеточно, патогенность антител GFAP считалась спорной. Инфекция, по-видимому, связана с механизмом развития астроцитопатии GFAP, но нейроиммунный механизм, который активирует инфекция, остается неизвестным. Один из возможных механизмов заключается в том, что инфекция повреждает астроциты, обнажая и высвобождая множество антигенных детерминант GFAP, что приводит к выработке антител и вторичным аутоиммунным реакциям. Другая гипотеза заключается в том, что некоторые компоненты инфекционного патогена, такие как аминокислоты, имеют достаточно схожую структуру или последовательность с антигеном GFAP хозяина. 

Какие ферменты принимают участие в деградации GFAP? 

Помимо каспазы и кальпаина, в деградации GFAP также участвуют пути протеасомы и аутофагии, которые в сочетании с синтезом помогают определить оборот наличие этого белка и промежуточных филаментов. Однако, есть  доказательства, которые подтверждают идею о том, что синтез GFAP регулируется на уровне транскрипции.

Какие причины классической астропатии GFAP?

Исследования на животных показали, что астроцитопатия GFAP может быть вызвана цитотоксическими Т-клетками, специфичными к GFAP (Sasaki K.,et.al., 2024). Объединенный анализ 324 случаев классической астроцитопатии GFAP, опубликованных до 2021 года, суммирует клинические особенности, радиологические данные и режимы лечения. Средний возраст начала заболевания составил 45 лет без преобладания пола. У 19,8% были новообразования, чаще всего тератома яичника. У 25,5% были сопутствующие нейрональные аутоантитела, чаще всего аутоантитела к NMDA-R. МРТ-визуализация показала характерное линейное радиальное усиление у 43,7%. Лечение состояло из высоких доз кортикостероидов, внутривенных иммуноглобулинов и плазмафереза. Большинство пациентов (86,5%) хорошо ответили на эту иммунотерапию (Xiao J.,et.al., 2021). При рассмотрении аутоиммунных глиопатий также известны патогенные аутоантитела, нацеленные на внеклеточные белки, например, аутоантитела к аквапорину 4 или антимиелиновому олигодендроцитарному гликопротеину у пациентов с расстройством спектра оптического нейромиелита (Weinshenker B.G., Wingerchuk D.M., 2017).  

Коморбидные заболевания 

При каких неврологических заболеваниях в сыворотке больных выявляются аутоантитела к GFAP?

 Аутоантитела к GFAP с неизвестной значимостью были обнаружены у пациентов с другими неврологическими заболеваниями, например, черепно-мозговой травмой, глиомой или эпилепсией (Savas M.,et.al., 2021). Увеличенное количество антител к GFAP выявлены при наследственном нейродегенеративном заболевании - болезни Александера. Увеличение фрагментов GFAP, генерируемых кальпаином  обнаружено в спинном мозге при боковом амиотрофическом склерозе, а также в спинномозговой жидкости пациентов с травматическим повреждением мозга (Yang Z, Wang KK., 2015).  В нескольких отчетах о случаях упоминаются пациенты с аутоантителами к GFAP, у которых наблюдались атипичные симптомы, такие как хронические когнитивные нарушения, быстро прогрессирующая деменция или паркинсонизм (Toledano-Illan C.,et.al., 2021). Cообщалось о связи аутоантител к GFAP в сыворотке с первичной прогрессирующей афазией, что расширяет спектр заболеваний для этих антител (Hansen N.,et.al., 2022). 

Опухоли

В какой проценте случаев при GFAP-A выявляются опухоли?

Исследования в разных странах показали, что у 12–38% пациентов есть опухоли , причем, возникновение опухолей может быть связано с выработкой антител к GFAP. Замечено, что пациенты с антителами к GFAP часто склонны к инфекции, аутоиммунитету

Деменция 

 Почему GFAP можно считать целевым белком деменции? 

Аутоантитела к глиальным эпитопам в целом и к GFAP чаще встречаются у пациентов с деменцией, что указывает на необходимость исследований потенциальной значимости этих антител при нейродегенеративных заболеваниях центральной нервной системе. GFAP был идентифицирован как целевой белок в 50% сывороток пациентов с деменцией, нацеленный исключительно на астроциты. Серопозитивность к GFAP может представлять собой подгруппу аутоиммунной деменции (Barthel P., et.al., 2023). Вопрос заключается в том, являются ли эти аутоантитела патогенными и могут ли они способствовать течению заболевания или представляют собой вторичное явление из-за нейродегенерации. Тестирование сыворотки пациентов с деменцией Альцгеймера и сосудистой деменцией методом иммуноферментного анализа  показало более высокий уровень аутоантител к GFAP у этих пациентов (Mecocci P.,et.al., 1992).

Антитела против астроцитов при расстройствах тревожного и депрессивного спектров

Какие антитела можно выявить в случаи аутоиммунной депрессии? 

Антитела против астроцитов могут быть связаны не только с классической астроцитопатией (Flanagan E., et.al., 2017) и, возможно, с депрессией (Endres D., et,al., 2023), но, возможно, также с социальным тревожным расстройством; при этом здесь были обнаружены антитела против ядер клеток бергмановской глии, но не было обнаружено свидетельств более распространенного окрашивания астроцитарных волокон бергмановской глии (радиально-подобные глиальные клетки мозжечка), как описано в случае аутоиммунной депрессии или при аутоиммунных астроцитопатиях.  

Чем можно объяснить более мягкое течение аутоиммунной депрессии? 

Внутриклеточная локализация антигена может объяснить «более мягкое» течение заболевания. По сравнению с патофизиологическими процессами нейрональных антител против антигенов клеточной поверхности (например, против NMDA-R), антитела против внутриклеточных антигенов сталкиваются с большими трудностями в достижении своей антигенной мишени, поскольку они сначала должны проникнуть во внутриклеточный компартмент, как в данном случае с ядрами клеток глии Бергмана в качестве мишени (Endres, D., et.al., 2023). 

C изменением каких клеток связано острое стресс-индуцированное тревожное поведение? 

Исследователи показали важную роль микроглии в контроле тревожного поведения, и недавнее исследование показало, что острое стресс-индуцированное тревожное поведение может быть результатом взаимодействия между клетками микроглии и измененной концентрацией гамма-аминомаслянной кислоты ( Chen D., et.al., 2024), 

Литература

Bataller, L., & Dalmau, J. (2004). Neuro-ophthalmology and paraneoplastic syndromes. Current opinion in neurology, 17(1), 3-8.

Chen, D., Lou, Q., Song, X. J., Kang, F., Liu, A., Zheng, C., ... & Jin, Y. (2024). Microglia govern the extinction of acute stress-induced anxiety-like behaviors in male mice. Nature Communications, 15(1), 449.

Chen, J. J., McKeon, A., Greenwood, T. M., Flanagan, E. P., Bhatti, M. T., Dubey, D., ... & Pittock, S. J. (2021). Clinical utility of antiretinal antibody testing. JAMA ophthalmology, 139(6), 658-662.

Endres, D., Schiele, M. A., Frye, B. C., Schlump, A., Feige, B., Nickel, K., ... & van Elst, L. T. (2023). Obsessive-compulsive disorder with inflammatory cerebrospinal fluid changes and intrathecal antinuclear antibody staining. Biological Psychiatry, 93(11), e47-e51.

Flanagan, E. P., Hinson, S. R., Lennon, V. A., Fang, B., Aksamit, A. J., Morris, P. P., ... & McKeon, A. (2017). Glial fibrillary acidic protein immunoglobulin G as biomarker of autoimmune astrocytopathy: analysis of 102 patients. Annals of neurology, 81(2), 298-309.

Barthel P., et.al. Immunoreactivity to astrocytes in different forms of dementia: High prevalence of autoantibodies to GFAP. Brain Behav Immun Health. 2023 May; 29: 100609

Fang B., McKeon A., Hinson S.R., Kryzer T.J., Pittock S.J., Aksamit A.J., et al. Autoimmune glial fibrillary acidic protein astrocytopathy: a novel meningoencephalomyelitis. JAMA Neurol. 2016;73(11):1297–1307. 

Hansen N., Stöcker W., Wiltfang J., Bartels C., Rentzsch K., Bouter C. Case report: semantic variant of primary progressive aphasia associated with anti-glial fibrillary acid protein autoantibodies. Front. Immunol. 2022;12

Jany PL, Hagemann TL, Messing A. GFAP expression as an indicator of disease severity in mouse models of Alexander disease. ASN neuro. 2013;5(1):e00109 

Mecocci P., Parnetti L., Donato R., Santucci C., Santucci A., Cadini D., et al. Serum autoantibodies against glial fibrillary acidic protein in brain aging and senile dementias. Brain Behav. Immun. 1992;6(3):286–292.

Sasaki K., Bean A., Shah S., Schutten E., Huseby P.G., Peters B., et al. Relapsing-remitting central nervous system autoimmunity mediated by GFAP-specific CD8 T cells. J.Immunol. (Baltimore, Md. 2014;192(7):3029–3042. 

Savas M., Tzartos J., Kucukali C.I., Dursun E., Karagiorgou K., Gezen-Ak D., et al. Glial fibrillary acidic protein (GFAP)-antibody in children with focal seizures of undetermined cause. Acta Neurol. Belg. 2021;121(5):1275–1280. 

Toledano-Illan C., Esparragosa Vazquez I., Zelaya Huerta M.V., Rosales Castillo J.J., Paternain Nuin A., Arbizu Lostao J., et al. Autoimmune glial fibrillary acidic protein astrocytopathy: case report of a treatable cause of rapidly progressive dementia. J. Neurol. 2021;268(6):2256–2258

Yang Z, Wang KK. Glial fibrillary acidic protein: from intermediate filament assembly and gliosis to neurobiomarker. Trends in neurosciences. 2015;38(6):364–74. 

Xiao J., Chen X., Shang K., Tang Y., Chen M., Deng G., et al. Clinical, neuroradiological, diagnostic and prognostic profile of autoimmune glial fibrillary acidic protein astrocytopathy: a pooled analysis of 324 cases from published data and a single-center retrospective study. J. Neuroimmunol. 2021;360

Weinshenker B.G., Wingerchuk D.M. Neuromyelitis spectrum disorders. Mayo Clin. Proc. 2017;92(4):663–679.