Антитела к кислофибриллярному белку астроцитов (GFAP)

Для пациента и его родственников

Что такое кислофибриллярный белок астроцитов (GFAP) и какие белки также выявляются в астроцитах? 

Промежуточные филаменты (IF) являются высокодинамичным компонентом цитоскелета, который обеспечивает структурный каркас и сигнальную платформу для организации цитоплазмы клеток. Глиальный фибриллярный кислый белок (GFAP) — это внутриклеточный промежуточный филаментный белок, который в высокой степени экспрессируется в цитоскелете астроцитов. В астроцитах GFAP вместе с меньшим количеством виментина , нестина и синемина являются основными белками промежуточных филаментов, которые составляют глиальные филаменты (Jany P., et.al., 2013).  Сообщалось о новом менингоэнцефаломиелите с GFAP-IgG в качестве специфического антитела, которое в первую очередь поражает мозговые оболочки, головной мозг, спинной мозг и зрительные нервы. Это состояние было названо аутоиммунной GFAP-астроцитопатией (GFAP-A) (Fang B.,et.al., 2016). Это нейроиммунное заболевание имеет отличительную особенность визуализации, известную как паравентрикулярное линейное радиальное усиление. Начало этого заболевания может быть связано с опухолью или вирусной инфекцией, и часто с перекрывающимися антителами. И все же, поскольку целевой антиген находится внутриклеточно, патогенность антител GFAP является спорной. Инфекция, по-видимому, связана с механизмом развития астроцитопатии GFAP, но нейроиммунный механизм, который активирует инфекция, неизвестен. Один из возможных механизмов заключается в том, что инфекция повреждает астроциты, обнажая и высвобождая множество антигенных детерминант GFAP, что приводит к выработке антител и вторичным аутоиммунным реакциям. Другая возможность заключается в том, что некоторые компоненты инфекционного патогена, такие как аминокислоты, имеют достаточно схожую структуру или последовательность с антигеном GFAP хозяина. Рекомендуется проводить тестирование на антитела GFAP у пациентов с вирусным энцефалитом, которые не реагируют на противовирусную терапию, и проверять статус инфекции в спинномзговой жидкости у пациентов с антителами к GFAP. Кроме того, исследования в других странах показали, что у 12–38% пациентов есть опухоли , причем, возникновение опухолей может быть связано с выработкой антител к GFAP. Замечено, что пациенты с антителами к GFAP часто осложняются инфекцией, аутоиммунитетом, гипонатриемией и патологической цереброспинальной жидкостью. 

Для врача

При каких неврологических заболеваниях увеличено количество антител в сыворотке крови и спинномозговой жидкости? 

Основные причины образования аутоантител к антигенам мозга, вероятно, не основаны на одном механизме, а, скорее всего, обусловлены комбинацией событий. Среди факторов, способствующих развитию аутоиммунитета, -  инфекции, новообразования, генетическая предрасположенность или факторы образа жизни. Известно, что аутоантитела к GFAP присутствуют в сыворотке и/или спинномозговой жидкости у людей с астроцитопатией GFAP, заболеванием, впервые описанным в 2016 году как острый или подострый менингоэнцефаломиелит. Диагноз ставится на основании наличия аутоантител к GFAP в спинномозговой жидкости/сыворотке. Основные симптомы менингоэнцефаломиелита включают головную боль, лихорадку, двигательные расстройства, нарушение зрения и дизавтономию (Fang B., et.al., 2016). Помимо каспазы и кальпаина, в деградации GFAP также участвуют пути протеасомы и аутофагии, которые в сочетании с синтезом помогают определить оборот этого белка промежуточных филаментов. Однако, значительные доказательства подтверждают идею о том, что синтез GFAP регулируется на уровне транскрипции. Аутоантитела к глиальным эпитопам в целом и к GFAP чаще встречаются у пациентов с деменцией, что указывает на необходимость исследований потенциальной значимости этих антител. GFAP был идентифицирован как целевой белок в 50% сывороток пациентов с деменцией, нацеленный исключительно на астроциты. Серопозитивность к GFAP может представлять собой подгруппу аутоиммунной деменции (Barthel P., et.al., 2023). Вопрос заключается в том, являются ли эти аутоантитела патогенными и могут ли они способствовать течению заболевания или представляют собой вторичное явление из-за нейродегенерации. Тестирование сыворотки пациентов с деменцией Альцгеймера и сосудистой деменцией методом иммуноферментного анализа  показало более высокий уровень аутоантител к GFAP у этих пациентов (Mecocci P.,et.al., 1992). Аутоантитела к GFAP с неизвестной значимостью были также обнаружены у пациентов с другими неврологическими заболеваниями, например, черепно-мозговой травмой, глиомой или эпилепсией (Savas M.,et.al., 2021). Увеличенное количество антител к GFAP выявлены при наследственном нейродегенеративном заболевании - болезни Александера. 

Для исследователя

Какой механизм увеличения фрагментов GFAP? Какие причины классической астропатии GFAP?

 Увеличение фрагментов GFAP, генерируемых кальпаином, было обнаружено в спинном мозге при боковом амиотрофическом склерозе, а также в спинномозговой жидкости пациентов с травматическим повреждением мозга (Yang Z, Wang KK., 2015).  В нескольких отчетах о случаях упоминаются пациенты с аутоантителами к GFAP, у которых наблюдались атипичные симптомы, такие как хронические когнитивные нарушения, быстро прогрессирующая деменция или паркинсонизм (Toledano-Illan C.,et.al., 2021). Cообщалось о связи аутоантител к GFAP в сыворотке с первичной прогрессирующей афазией, тем самым расширяя спектр заболеваний для этих антител (Hansen N.,et.al., 2022). Исследования на животных показали, что астроцитопатия GFAP может быть вызвана цитотоксическими Т-клетками, специфичными к GFAP (Sasaki K.,et.al., 2024). Объединенный анализ 324 случаев классической астроцитопатии GFAP, опубликованных до 2021 года, суммирует клинические особенности, радиологические данные и режимы лечения. Средний возраст начала заболевания составил 45 лет без преобладания пола. У 19,8% были новообразования, чаще всего тератома яичника. У 25,5% были сопутствующие нейрональные аутоантитела, чаще всего аутоантитела к NMDA-R. МРТ-визуализация показала характерное линейное радиальное усиление у 43,7%. Лечение состояло из высоких доз кортикостероидов, внутривенных иммуноглобулинов и плазмафереза. Большинство пациентов (86,5%) хорошо ответили на эту иммунотерапию (Xiao J.,et.al., 2021). При рассмотрении аутоиммунных глиопатий также известны патогенные аутоантитела, нацеленные на внеклеточные белки, например, аутоантитела к аквапорину 4 или антимиелиновому олигодендроцитарному гликопротеину у пациентов с расстройством спектра оптического нейромиелита (Weinshenker B.G., Wingerchuk D.M., 2017).  

Литература 

Barthel P., et.al. Immunoreactivity to astrocytes in different forms of dementia: High prevalence of autoantibodies to GFAP. Brain Behav Immun Health. 2023 May; 29: 100609

Fang B., McKeon A., Hinson S.R., Kryzer T.J., Pittock S.J., Aksamit A.J., et al. Autoimmune glial fibrillary acidic protein astrocytopathy: a novel meningoencephalomyelitis. JAMA Neurol. 2016;73(11):1297–1307. 

Hansen N., Stöcker W., Wiltfang J., Bartels C., Rentzsch K., Bouter C. Case report: semantic variant of primary progressive aphasia associated with anti-glial fibrillary acid protein autoantibodies. Front. Immunol. 2022;12

Jany PL, Hagemann TL, Messing A. GFAP expression as an indicator of disease severity in mouse models of Alexander disease. ASN neuro. 2013;5(1):e00109 

Mecocci P., Parnetti L., Donato R., Santucci C., Santucci A., Cadini D., et al. Serum autoantibodies against glial fibrillary acidic protein in brain aging and senile dementias. Brain Behav. Immun. 1992;6(3):286–292.

Sasaki K., Bean A., Shah S., Schutten E., Huseby P.G., Peters B., et al. Relapsing-remitting central nervous system autoimmunity mediated by GFAP-specific CD8 T cells. J.Immunol. (Baltimore, Md. 2014;192(7):3029–3042. 

Savas M., Tzartos J., Kucukali C.I., Dursun E., Karagiorgou K., Gezen-Ak D., et al. Glial fibrillary acidic protein (GFAP)-antibody in children with focal seizures of undetermined cause. Acta Neurol. Belg. 2021;121(5):1275–1280. 

Toledano-Illan C., Esparragosa Vazquez I., Zelaya Huerta M.V., Rosales Castillo J.J., Paternain Nuin A., Arbizu Lostao J., et al. Autoimmune glial fibrillary acidic protein astrocytopathy: case report of a treatable cause of rapidly progressive dementia. J. Neurol. 2021;268(6):2256–2258

Yang Z, Wang KK. Glial fibrillary acidic protein: from intermediate filament assembly and gliosis to neurobiomarker. Trends in neurosciences. 2015;38(6):364–74. 

Xiao J., Chen X., Shang K., Tang Y., Chen M., Deng G., et al. Clinical, neuroradiological, diagnostic and prognostic profile of autoimmune glial fibrillary acidic protein astrocytopathy: a pooled analysis of 324 cases from published data and a single-center retrospective study. J. Neuroimmunol. 2021;360

Weinshenker B.G., Wingerchuk D.M. Neuromyelitis spectrum disorders. Mayo Clin. Proc. 2017;92(4):663–679.