Опубликовано
До настоящего времени подходы к идентификации биомаркеров включали посмертные исследования, структурные и функциональные методы нейровизуализации, протеомику, транскриптомику, метаболомику и эпигенетику. Однако эти методы страдают от небольших размеров эффекта, гетерогенности популяции и, следовательно, информативны для очень больших популяций населения.
Иммунные биомаркеры в настоящее время широко используются в отношении соматических заболеваний, как системных, так и ЦНС-ограниченных, что отражает повышение наших знаний об участии иммунного ответа в аспектах многих заболеваний. С признанием того, что психотические расстройства также имеют значительное иммуннологическое отражение , вполне вероятно, что иммунные биомаркеры будут играть важную роль в биологической психиатрии будущего. В этой заметке мы рассмотрим доказательства наличия антител в качестве диагностических, прогностических биомаркеров при психотических расстройствах.
Аутоиммунные заболевания возникают, когда разрушение ткани опосредуется антителами, направленными на антиген, или Т-клетками. В той степени , как мы сегодня понимаем патогенеза психических расстройств, нет достаточных доказательств для того , чтобы утверждать , что они все являются следствием аутоиммунного происхождение.
Однако существует консенсус в отношении того, что психотические расстройства являются гетерогенными, во многих случаях обусловленными сложными многофакторными этиологиями. Некоторые авторы предложили категории «первичных» или идиопатических и вторичных психозов, то есть тех, при которых существует четко идентифицируемая «органическая» причина (например, височная эпилепсия, синдром делеции 22q11). Другие авторы пошли еще дальше, утверждая, что термин «шизофрения» следует заменить более широким понятием, таким как «расстройство психотического спектра». Тем не менее доказательства некоторой роли как адаптивных, так и врожденных иммунных процессов в этиологии некоторых из этих расстройства продолжают расти.
Последние исследования ассоциации генома (GWAS) указывают на иммунологические локусы при шизофрении с множественными генами восприимчивости, идентифицированными на основном комплексе гистосовместимости. Когда данные GWAS были сгруппированы по известным молекулярным путям, некоторые из них оказались связанными с иммунитетом и воспалением. Повышенные уровни сыворотки некоторых воспалительных цитокинов характеризуют острую фазу психотических расстройств, и есть предварительные данные о том, что цитокины могут играть роль в прогнозировании течения болезни или ответа на лечение у людей на самых ранних стадиях возникновения психотических расстройств.
Эпидемиологические исследования также подтверждают связь между психотическими расстройствами и аутоиммунными заболеваниями. Частота аутоиммунных расстройств, таких как целиакия, болезнь Грейвса, системная красная волчанка (СКВ), рассеянный склероз, аутоиммунный гепатит и псориаз выше у пациентов с шизофренией.
Кроме того, в семейном анамнезе рассеянный склероз, псориаз, синдром Шегрена, дерматополимиозит ( dermatopolymyositis) или аутоиммунный гепатит связаны с большим риском возникновения шизофрении. Тяжелые инфекции и аутоиммунные заболевания показывают независимые ассоциации с шизофренией, но они также оказывают синергетическое воздействие на риск ее возникновения.
Систематический обзор показал, что среди пациентов с диагнозом шизофрения 20 аутоантител (включая антиядерные антитела [ANA], антикардиолипин, анти-N-метил- D- аспартат-рецептор [NMDAR] и антисеротонин) присутствовали на более высоких уровнях , чем среди контрольной группы. Даже среди незатронутых родственников первой степени у пациентов с шизофренией наблюдалась более высокая распространенность некоторых аутоантител. Однако, само присутствие антитела не означает патогенность.
Были описаны ассоциации с психозом для антител, которые реагировали со всеми областями мозга. Вполне вероятно, что пациенты с психотическими расстройствами (или их подгруппой) имеют патогенные антитела против конкретных поверхностных белков нейронных клеток, таких как NMDAR, и продолжаются исследования для установления этиологического и прогностического значения этого феномена.
Антитела представляют собой подходящие биомаркеры для прогнозирования заболевания, потому что они относительно легко измеряются в жидкостях организма различными (обычно недорогими) методами иммуноанализами. Биомаркеры - как антитела могут играть разные роли в медицине. Они могут быть диагностическими, что указывает на наличие или отсутствие заболевания (хотя часто их чувствительность и специфичность таковы, что они оказывают поддержку или помогают исключить болезнь). Они могут быть прогностическими, предоставляя информацию о заболеваемости, смертности или другом результате. Наконец, они могут быть прогностически, давать информацию о вероятном ответе пациента на конкретные виды лечения.
Многие биомаркеры вряд ли будут причинами психических расстройств . Для того , чтобы установить, что антитело является «этиологически значимым» для конкретного заболевания (т. е. необходимое и достаточное для возникновения заболевания), требует значительной доказательной поддержки при выполнении так называемых постулатов Кох-Витебского, а именно: (1) доказательства заболевания -специфический адаптивный иммунный ответ в пораженной ткани-мишени, органе или крови; (2) пассивный перенос антител реплицирует заболевание у подопытных животных.
Если антитело не является главным образом этиологически значимым , оно может все еще иметь связанную с болезнью роль и, следовательно, формировать фенотип, несмотря на то, что оно не требуется для присутствия этого заболевания. Например, циркулирующие аутоантитела являются секретируемым продуктом пути, который включает в себя образование В-лимфоцитов с аутоантителами в качестве их поверхностного иммуноглобулина.
Это мощные антиген представляющие клетки для аутореактивных Т-клеток, и только в этом качестве они могут стимулировать иммунопатологию. Альтернативно, антитела могут быть повышены в ответ на патологию первичных заболеваний, но не могут быть причиной заболевания сами по себе (т.е. «эпифеноменальными») или они могут иметь еще менее прямую связь с патологией болезни (например, они могут ассоциироваться с фактором риска, который сам по себе является только фактором, влияющим на болезнь). Независимо от того, является ли антитело каузальным, возникает вопрос о его полезности в качестве биомаркера. Если антитело является явно этиологически значимым , это может указывать на то, что он будет полезным биомаркером для клинического ответа на иммунотерапию, разрушающую антитела, но есть еще много контекстов, при которых антитело может иметь полезную роль биомаркера.
Большинство аутоиммунных заболеваний развиваются в течение длительного периода времени с периодом субклинического аутореактивного повреждения тканей до развития открытой симптоматики.Ппримером развития маркеров прогностического антитела является диабет типа 1 (T1D). Основываясь на семенных исследованиях родственников первой степени, которые контролировались при развития T1D в течение 15 лет, риск развития болезни растет с увеличением количества специфических для органа аутоантител. Последующие исследования позволили уточнить выбор лиц, подверженных риску, с использованием генетических критериев (HLA-типизация) и предоставили надежные оценки риска, основанные на «бремени» специфических аутоантител к островковым клеткам. Например, у детей, у которых развиваются два или более таких аутоантитела, риск развития диабета первого типа в детстве или подростковом возрасте составляет > 80%.
При системной красной волчанке ( SLE) присутствуют повышенные уровни различных аутоантител, включая ANA, анти-dsDNA, ENA, анти-Ro, анти-La, анти-RNP и анти-Sm. ANA чаще всего используется в качестве «скринингового» теста, при этом положительный результат подскажет тестирование других связанных с заболеванием антител. Тем не менее, 4% -8% людей из здоровой популяции ( в зависимости от используемого порога) являются положительными для ANA и здесь показатели выше в тех случаях , когда мы имеем дело с несколькими сопутствующими заболеваниями, поэтому он не рассматривается в качестве конкретного теста. Анти-dsDNA более специфична, но это можно объяснить за счет чувствительности. Было показано, что аутоантитела, как и сахарный диабет (T1D), предшествуют клиническим проявлениям у значительной части тех, кто впоследствии имеет это заболевание со временем запаздывания между серопозицией и диагнозом, до 9 лет.
Оптический нейромиелит (Neuromyelitis optica) (NMO) - заболевание центральной нервной системы, характеризующееся воспалительными оптическими и спинальными поражениями. Ранее характеризованная как «оптико-спинальная» форма рассеянного склероза , идентификация патогенных антител к астроцитарному водному каналу aquaporin-4 (AQP4) ознаменовала переклассификацию этого расстройства , как независимой нозологической единицы. Было показано , что специфические антитела и способ лечения истощения B-клеток являются эффективными, а AQP4-антитела, как предшествуют развитию NMO. Кроме того, серопозитивность во время начального эпизода предсказывает более высокие показатели рецидивов, чем серонегативный статус. Предполагается, что доступ иммуноглобулина к ЦНС ограничен гематоэнцефалическим барьером (ВВВ). Это говорит о том, что первая стадия патогенеза при NMO и других опосредованных заболеваний ЦНС связана с нарушением гемато-энцефалического барьера : в случае оптического нейромиелита обусловленного либо антителами , направленными против AQP4 в гемато=энцефалическом барьере , либо индукцией провоцирования IL-6 AQP4- положительные астроциты. Это нарушение может привести к проникновению антител AQP4 в спинномозговую жидкость (CSF).
Выходя за пределы антител, нацеленных на «собственные» антигены, антитела к инфекционным организмам также полезны в качестве биомаркеров при заболеваниях, которые классически не понимаются как инфекционные. Повышенные титры антител к EBV наблюдаются при разных расстройствах. Аналогичным образом , антитела к вирусу папилломы человека может играть определенную роль в прогнозировании исходов для ротоглотки плоскоклеточного рака.
Добавить отзыв