Для пациента и его родственников
Что означает словосочетание "аутоиммунное заболевание"? Чем отличаются "первичные" психозы от "вторичных"? Стоит ли заменить термин "шизофрения" на "расстройства психотического спектра"? Что понимается под термином "биомаркер"?
Предполагается, что психозы являются гетерогенными по своей природе и возникают вследствие сочетания действиях многих факторов. Некоторые психиатры делят психозы на «первичные» или идиопатические, и "вторичные", то есть те, в которых есть четко идентифицируемая «органическая» причина (например, височная эпилепсия, опухоль мозга, нейроинфекция, синдром делеции 22q11) или тех, где такую причину найти не удается. Вероятно, стоит заменить, по крайней мере, из-за стигмы и термин «шизофрения» на более широкое понятие, такое, как «расстройство психотического спектра». В то же время, ряд психозов включают в механизм своего возникновения явные нарушения со стороны иммунной системы. Аутоиммунные заболевания возникают тогда, когда разрушение тканей опосредовано аутоантиген-направленными антителами или Т-клетками (Rose NR, Bona C., 1993). Большинство аутоиммунных заболеваний развиваются в течение длительного периода времени, с периодом субклинического аутореактивного повреждения тканей до развития явной симптоматики. Подобную динамику мы видим и при многих психических расстройствах, например, шизофрении, биполярном аффективном расстройстве или рецидивирующем депрессивном. Ассоциации между инфекционными организмами и психотическими расстройствами описывались более столетия и продолжаются фиксироваться в настоящее время. После исследований, которые связали повышенную заболеваемость шизофренией с эпидемической инфекцией гриппа во втором триместре, были отмечены ассоциации между материнским воздействием гриппа, Toxoplasma gondii и вирусом простого герпеса (HSV) (Brown AS, Derkits E, 2010). С точки зрения более позднего нейроразвития, есть доказательства того, что детское и даже взрослое инфицирование T. gondii и другими инфекционными агентами, например, цитомегаловирусом или вирусом Эпштейн-Барр связано с психозом. Эпидемиологические исследования подтвердили связь между психозами и аутоиммунными заболеваниями. Тяжелые инфекции и аутоиммунные заболевания показывают независимые ассоциации с шизофренией, но они также оказывают синергическое влияние на риск. Антитела являются подходящими биомаркерами для прогнозирования заболеваний, поскольку их относительно легко измерить в жидкостях организма с помощью различных (обычно недорогих) иммуноанализов. Биомаркеры - будь то антитела или что-то еще — могут иметь 3 различные роли в медицине. Они могут быть диагностическими, указывая на наличие или отсутствие заболевания (хотя часто их чувствительность и специфичность таковы, что они подтверждают или помогают исключить заболевание). Они могут быть прогностическими, предоставляя информацию о заболеваемости, смертности или другом результате. Наконец, они могут быть предиктивными, предоставляя информацию о вероятной реакции пациента на определенное лечение ( Brandner S, von Deimling A., 2015). Если расстройство имеет установленную аутоиммунную основу, то аутоантитела играют четкую роль биомаркеров, но, что особенно важно, для любого заболевания не требуется, чтобы антитело было патогенным (причинным), чтобы стать полезным биомаркера.
Для врача
Какие аутоиммунные заболвания связаны с шизофренией и предрасположенностью к этому психическому расстройству? При каких заболеваниях антитела к инфекционным агентам способствуют развитию болезни? В патогенезе каких психических расстройств принимает участие стрептококк?
В той степени, в которой мы понимаем сегодня патогенез психотических расстройств, недостаточно доказательств, чтобы утверждать, что они имеют аутоиммунное происхождение. Показатели аутоиммунных расстройств, таких как целиакия, болезнь Грейвса, системная красная волчанка, рассеянный склероз, аутоиммунный гепатит и псориаз, выше у больных шизофренией и , напротив, ревматоидный артрит редко сочетается с этим психическим расстройством. Более того, семейный анамнез рассеянного склероза, псориаза, синдрома Шегрена, дерматополимиозита или аутоиммунного гепатита связан с более высоким риском шизофрении (Benros ME, et.al., 2014). Выходя за рамки антител, нацеленных на «собственные» антигены, антитела к инфекционным организмам также полезны в качестве биомаркеров при заболеваниях, которые классически не считаются инфекционными. Например, в онкологии считается, что вирус Эпштейна-Барр играет этиологическаую роль в развитии лимфомы Беркитта и болезни Ходжкина, а в неврологии - при рассеянном склерозе. Аналогичным образом, антитела к вирусу папилломы человека могут играть роль в прогнозировании результатов плоскоклеточного рака ротоглотки (Spector M., et.al., 2017). Помимо того, что антитела инфекционных организмов имеют отношение к классическим инфекционным и злокачественным заболеваниям, считается, что они также участвуют в аутоиммунных заболеваниях. Так, при при болезни Крона серостатус антимикробных антител (в том числе к Saccharomyces cerevisiae ) до постановки диагноза предсказывает его последующее течение (Choung R et.al., 2016). Связь между инфекцией, антителами к инфекционным патогенам и аутоиммунитетом сложна: примером является ревматизм, заболевание, которое провоцируется инфекцией Streptococcus pyogenes , бактерией, которая обычно вызывает острую инфекцию верхних дыхательных путей, эта же бактерия принимает активное участие в развитии расстройств обсессивно-компульсивного спектра, включая синдром туретта.
Для исследователя
Какие гены , способствующие возникновению шизофрении, связаны с иммунной системой? На что указывает повышенный уровень провосполительных цитокинов при психозах? Какие инфекционные заболевания часто выявляются в анамнезе больных шизофренией? Какие аутоантитела обычно выявляются во время манифестации и рецидива шизофрении?
Сегодня достаточно много доказательств роли как адаптивных, так и врожденных иммунных процессов в этиологии и патогенезе некоторых психических расстройств, включая шизофрению (Khandaker G., et.al., 2015). Исследования ассоциаций по всему геному (GWAS) указывают на иммунозависимые локусы при шизофрении с множественными генами восприимчивости, идентифицированными в главном комплексе гистосовместимости (HLA) (Ripke S, et.al., 2011). Когда результаты GWAS группируются по известным молекулярным путям, то выявляются несколько, связанных с иммунитетом и воспалением. Повышенные уровни некоторых воспалительных цитокинов в сыворотке характеризуют острую фазу психотических расстройств, и, кроме того, есть доказательства того, что цитокины играют определенную роль в прогнозировании течения психического расстройства или ответа на лечение у людей на самых ранних стадиях психоза или большого депрессивного расстройства, которые нередко требуют подключения противоспалительных препаратов (Mondelli V, et.al., 2015). Систематический обзор показал, что среди пациентов с диагнозом "шизофрения" 20 аутоантител (включая антинуклеарные антитела, анти-кардиолипин, анти-N-метил- d -аспартат рецептор и анти-серотонин) присутствовали с более высокими показателями, чем среди контрольной группы; показатели антикардиолипиновых и анти-NMDAR антител также присутствовали у пациентов с первым эпизодом психоза (Ezeoke A, et.al., 2013). Однако, само по себе наличие антитела не подразумевает патогенность. Первоначально ассоциации с психозом были описаны для антител, которые реагировали с целыми областями мозга. Однако, реактивность таких антител достаточно неспецифична, поэтому они вряд ли полезны для понимания патогенеза или для дифференциальной диагностики психозов от других психических или неврологических расстройств. Более уточненная гипотеза заключается в том, что у пациентов с психотическими расстройствами (или их подгруппой) есть патогенные антитела против специфических белков поверхности нейронов, таких как NMDAR, и продолжаются исследования для установления этиологического и прогностического значения этого феномена.
Литература
Benros ME, Eaton WW, Mortensen PB. The epidemiologic evidence linking autoimmune diseases and psychosis. Biol Psychiatry. 2014;75:300–306.
Brandner S, von Deimling A. Diagnostic, prognostic and predictive relevance of molecular markers in gliomas. Neuropathol Appl Neurobiol. 2015;41:694–720.
Brown AS, Derkits EJ. Prenatal infection and schizophrenia: a review of epidemiologic and translational studies. Am J Psychiatry. 2010;167:261–280.
Choung RS, Princen F, Stockfisch TP, et al.; PREDICTS Study Team Serologic microbial associated markers can predict Crohn’s disease behaviour years before disease diagnosis. Aliment Pharmacol Ther. 2016;43:1300–1310.
Ezeoke A, Mellor A, Buckley P, Miller B. A systematic, quantitative review of blood autoantibodies in schizophrenia. Schizophr Res. 2013;150:245–251
Khandaker GM, Cousins L, Deakin J, Lennox BR, Yolken R, Jones PB. Inflammation and immunity in schizophrenia: implications for pathophysiology and treatment. Lancet Psychiatry. 2015;2:258–270.
Mondelli V, Ciufolini S, Belvederi Murri M, et al.. Cortisol and inflammatory biomarkers predict poor treatment response in first episode psychosis. Schizophr Bull. 2015;41:1162–1170
Ripke S, Sanders AR, Kendler KS, et al.. Genome-wide association study identifies five new schizophrenia loci. Nature Genet. 2011;43:969–976.
Rose NR, Bona C. Defining criteria for autoimmune diseases (Witebsky’s postulates revisited). Immunol Today. 1993;14:426–430.
Spector ME, Sacco AG, Bellile E, et al.. E6 and E7 antibody levels are potential biomarkers of recurrence in patients with advanced-stage human papillomavirus-positive oropharyngeal squamous cell carcinoma. Clin Cancer Res. 2017;23:2723–2729
Добавить комментарий