Антитела в диагностике и прогнозе течения психоза

Для пациента и его родственников

Можно ли предсказать течение психоза на основании клинической симптоматики?  Какой механизм возникновения аутоиммунных заболеваний? 

Проблема диагностики и лечения психозов заключается в том, что исходы здесь почти невозможно предсказать с клинической точки зрения. ведь психозы неоднородны и многофакторны по  причинам возникновения. Например, нельзя предсказать, у каких людей с первыми признаками психического расстройства разовьется психоз или будет ли пациент при этом реагировать на традиционное лечение. Биомаркеры - будь то антитела или что-то еще - могут играть в медицине три разные роли. Они могут быть диагностическими, указывая на наличие или отсутствие заболевания (хотя часто их чувствительность и специфичность таковы, что они подтверждают наличие заболевания или помогают исключить его). Они могут быть прогностическими, предоставляя информацию о заболеваемости, смертности или других исходах. Наконец, они могут быть прогностическими, предоставляя информацию о вероятной реакции пациента на конкретное лечение (Brandner S, von Deimling A., 2015).Некоторы авторы разделяют психозы на "первичные"  или идиопатические, и "вторичные", то есть психозы, при которых имеется четко определяемая «органическая» причина (например, височная эпилепсия, синдром делеции 22q11) (Keshavan MS, Kaneko Y., 2013). Другие авторы пошли еще дальше, утверждая, что термин «шизофрения» следует заменить более широким понятием, таким как «расстройство психотического спектра» (Guloksuz S, van Os J., 2017). Доказательства некоторой роли как адаптивных, так и врожденных иммунных процессов в механизмах развития психоза сегодня не вызывают сомнений, поэтому можно попытаться рассматривать психозы , как следствие аутоиммунных процессов.  Аутоиммунные заболевания возникают тогда, когда разрушение тканей опосредовано аутоантиген-направленными антителами или Т-клетками (Rose NR, Bona C., 1993). Со времени проведения исследований, связывающих повышенную заболеваемость шизофренией с эпидемической инфекцией гриппа во втором триместре беременности, была отмечена связь между заражением матери гриппом, Toxoplasma gondii и вирусом простого герпеса. Что касается более позднего развития нервной системы, есть доказательства того, что заражение T. gondii и другими организмами в детстве и даже во взрослом возрасте связано с психозом (Khandaker G., et.al., 2012). Эпидемиологические исследования также подтвердили связь между психозами и аутоиммунными заболеваниями. Частота аутоиммунных заболеваний, таких как целиакия, болезнь Грейвса, системная красная волчанка, рассеянный склероз, аутоиммунный гепатит и псориаз, выше у больных шизофренией. Более того, семейный анамнез рассеянного склероза, псориаза, синдрома Шегрена, дерматополимиозита или аутоиммунного гепатита связан с более высоким риском шизофрении/ Тяжелые инфекции и аутоиммунные заболевания независимо связаны с шизофренией, но они также оказывают синергетическое влияние на риск (Benros M., et.al., 2014). 

Для врача

Иммунные биомаркеры используются в отношении соматических и неврологических заболеваний, как системных, так и ограниченных центральной нервной системой и необходимы для понимания и лечения этой патологии, что признание участия иммунного ответа в аспектах многих заболеваний. Повышенные уровни некоторых воспалительных цитокинов в сыворотке крови характеризуют острую фазу психозов, причем,  имеются доказательства того, что цитокины могут играть роль в прогнозировании течения заболевания или реакции на лечение у людей на самых ранних стадиях психозов (Mondelli V, et.al., 2015). В качестве предшественника этих более поздних исследований воспалительных маркеров при психозах связь между инфекционными организмами и психозами описывалась уже более столетия. Представление о том, что психоз может быть вызван патогенными антителами, имеет долгую историю. Систематический обзор показал, что среди пациентов с установленной шизофренией 20 аутоантител (включая антинуклеарные антитела, антикардиолипин, анти-N-метил- d -аспартат-рецептор и анти-серотонин присутствовали с большой частотой; уровни антикардиолипиновых и анти-NMDAR-антител также присутствовали у пациентов с первым эпизодом психоза. Даже среди здоровых родственников первой линии больных шизофренией наблюдалась более высокая распространенность некоторых аутоантител. Однако само по себе наличие антител не означает патогенность (Ezeoke A, et.al., 2013). Первоначально связь с психозом была описана для антител, которые реагировали на целые области мозга или системы нейромедиаторов. Однако реактивность таких антител достаточно неспецифична, поэтому они вряд ли помогут понять патогенез или отличить психоз от других тяжелых психических расстройств. Уточненная гипотеза заключается в том, что пациенты с психозами (или их подгруппой) имеют патогенные антитела против специфических белков поверхности нейрональных клеток, таких как NMDAR, причем, исследования продолжаются, чтобы установить этиологическую и прогностическую значимость этого феномена. 

Для исследователя

Какие недостатки традиционных биомаркеров психоза? Что показывают результаты исследований GWAS при шизофрении?

 Подходы к идентификации биомаркеров психозом до сих пор включают посмертные исследования, структурную и функциональную нейровизуализацию, протеомику, транскриптомику, метаболомику и эпигенетику.  Однако эти методы страдают от небольших размеров эффекта, неоднородности популяции и, как следствие, необходимости использования очень больших выборок (Pickard B., 2015). Полногеномные исследования ассоциаций (GWAS) указывают на локусы, связанные с иммунитетом, при шизофрении с множественными генами предрасположенности, идентифицированными в главном комплексе гистосовместимости (Ripke S, et.al., 2011). Когда результаты GWAS группируются по известным молекулярным путям, в число вовлеченных входят несколько, связанных с иммунитетом и воспалением. Чтобы установить, что антитело является «причинным» для конкретного заболевания (т.е. необходимым и достаточным для возникновения заболевания), требуется значительная доказательная поддержка при выполнении так называемых постулатов Коха-Витебского, а именно: (1) свидетельства заболевания -специфический адаптивный иммунный ответ в пораженной ткани, органе или крови; (2) пассивный перенос антител воспроизводит заболевание у экспериментальных животных; и (3) устранение антител модифицирует заболевание (Rose NR, Bona C., 1993). Если антитело не является главным образом причинным, оно все равно может играть ассоциированную роль, модифицирующую заболевание, и, следовательно, формировать фенотип, несмотря на то, что оно не требуется для присутствия заболевания. Например, циркулирующие аутоантитела являются секретируемым продуктом пути, который включает образование В-лимфоцитов, несущих аутоантитела в качестве поверхностного иммуноглобулина. Это мощные антигенпрезентирующие клетки для аутореактивных Т-клеток, и только в этом качестве они могут вызывать иммунопатологию. Альтернативно, антитела могут вырабатываться в ответ на патологию первичного заболевания, но они могут не вызывать заболевание сами по себе (т. е. быть «эпифеноменальными») или же они могут иметь еще менее прямую связь с патологией заболевания (например, они могут ассоциироваться с фактор риска, который сам по себе лишь способствует заболеванию). Таким образом, является ли антитело причинной причиной, это вопрос, независимый от вопроса о его полезности в качестве биомаркера (Pollak T., et.al. 2019).

Литература

Benros ME, Eaton WW, Mortensen PB. The epidemiologic evidence linking autoimmune diseases and psychosis. Biol Psychiatry. 2014;75:300–306

Brandner S, von Deimling A. Diagnostic, prognostic and predictive relevance of molecular markers in gliomas. Neuropathol Appl Neurobiol. 2015;41:694–720

Ezeoke A, Mellor A, Buckley P, Miller B. A systematic, quantitative review of blood autoantibodies in schizophrenia. Schizophr Res. 2013;150:245–251

Guloksuz S, van Os J. The slow death of the concept of schizophrenia and the painful birth of the psychosis spectrum. Psychol Med. 2017:1–16.

Keshavan MS, Kaneko Y. Secondary psychoses: an update. World Psychiatry. 2013;12:4–15. 

Khandaker GM, Zimbron J, Dalman C, Lewis G, Jones PB. Childhood infection and adult schizophrenia: a meta-analysis of population-based studies. Schizophr Res. 2012;139:161–168

Mondelli V, Ciufolini S, Belvederi Murri M, et al.. Cortisol and inflammatory biomarkers predict poor treatment response in first episode psychosis. Schizophr Bull. 2015;41:1162–1170

Pickard BS. Schizophrenia biomarkers: translating the descriptive into the diagnostic. J Psychopharmacol. 2015;29:138–143

Pollak T., et.al. Antibodies in the Diagnosis, Prognosis, and Prediction of Psychotic Disorders. Schizophr Bull. 2019 Jan; 45(1): 233–246

Ripke S, Sanders AR, Kendler KS, et al.. Genome-wide association study identifies five new schizophrenia loci. Nature Genet. 2011;43:969–976.

Rose NR, Bona C. Defining criteria for autoimmune diseases (Witebsky’s postulates revisited). Immunol Today. 1993;14:426–430.