Мозг является самым богатым липидами органом в организме, а благодаря непроницаемой природе гематоэнцефалического барьера метаболизм липидов и липопротеинов в этом органе отличается от остальной части тела. Аполипопротеины играют хорошо известную роль в транспорте и метаболизме липидов в ЦНС; однако появляются доказательства того, что они также выполняют ряд функций, которые выходят за рамки транспорта липидов и имеют решающее значение для здоровой работы мозга. Важность аполипопротеинов в физиологии головного мозга подчеркивается генетическими исследованиями, где полиморфизмы гена аполипопротеина были определены как факторы риска ряда неврологических заболеваний. Кроме того, экспрессия аполипопротеинов головного мозга значительно изменяется при некоторых заболеваниях головного мозга. Представляет интерес оценка основных аполипопротеинов, обнаруженных в мозге (ApoE, ApoJ, ApoD и ApoA-I), определение предполагаемые роли и факторов, влияющие на уровень их экспрессии. Особый интерес вызывает ассоциация фософлипидов с неврологическими и психическими расстройствами.
Определение «аполипопротеин» может вводить в заблуждение. Медицинские и биологические словари, как правило, определяют аполипопротеины как «любой из различных белков, которые в сочетании с липидом образуют липопротеины, такие как ЛПВП и ЛПНП» , или «белковые компоненты липопротеинов, которые остаются после липидов, с которыми белки были связаны или были удалены ». Тем не менее, существуют аполипопротеины, такие как ApoD и Apo (А), которые не способны самостоятельно образовывать даже зарождающуюся липопротеиновую частицу, а скорее связываются с липопротеинами через гидрофобные поверхностные свойства или через дисульфидную связь с другим «интегральным» аполипопротеином . Например, ApoD структурно связан с семейством липокалинов, и его функция в качестве липидтранспортного белка и его идентичность, как компонента периферических или липопротеинов ЦНС до сих пор полностью не определены. Однако ясно, что гидрофобный лиганд-связывающий карман является характерной особенностью ApoD, которая важна для связывания с высоким сродством арахидоновой кислоты и некоторых стероидных гормо. Можно утверждать, что если рассматривать ApoD как «аполипопротеин», то, возможно, могут быть здесь рассмотрены и другие липидсвязывающие белки, такие как α-синуклеин (связывание жирных кислот) и белок Неймана - Пика (Niemann Pick) типа C1 (транспорт лизосомного холестерина). аналогично считается, что он также обладает «функциями аполипопротеина». Конечно, невозможно обусждать все белки, которые могут связывать / транспортировать липид, скорее, стоит сосредоточиться на тех белках, которые исторически назывались аполипопротеинами и были обнаружены в мозге или спинномозговой жидкости (CSF). ) на уровне белка.
Большой объем данных, относящихся к мРНК аполипопротеина или экспрессии белка, особенно когда рассматривается человеческий мозг, может иметь отношение только к конкретной области мозга в конкретное время развития или старения. В Национальном центре биотехнологической информации по экспрессии генов Omnibus освещаются изменения в экспрессии количественно основных аполипопротеинов, экспрессируемых в мозге человека , Эти данные указывают на то, что из 22 генов аполипопротеина, проанализированных в префронтальной коре, только три (APOD , APOE и CLU) экспрессируются на высоких уровнях. Кроме того, на экспрессию всех трех из этих генов сильно влияет возраст: APOD и CLU увеличиваются в пять-десять раз с неонатального до взрослого возраста, а уровни APOE снижаются примерно на 50% за тот же период. Эти изменения также были подтверждены ранее на уровне белка. Четыре других гена экспрессируются на уровнях выше фона (~ 60 произвольных единиц экспрессии). Уровни мРНК APOC1, хотя и весьма изменчивы, выше в течение первых 5 лет жизни, постепенно снижаясь до уровня взрослых. В отличие от этого, APOC2 находится на пределе обнаружения у большинства детей, но увеличивается в период школьного возраста, что позволяет предположить, что во время пониженного уровня APOC1 APOC2 может быть повышенным. МРНК APOL2 постепенно увеличивается в течение первого десятилетия жизни, тогда как мРНК APOL3 экспрессируется на более низких уровнях, но следует сходной тенденции. Кроме того, следует учитывать тот факт, что результат , который может быть на уровне или ниже предела обнаружения с помощью микроматрицы, не обязательно означает, что ген не экспрессируется, хотя и на более низких уровнях.
Семейство белков аполипопротеинов играет важную роль в физиологии, облегчая транспорт липидов и липофильных субстратов через водные жидкости организма. В целом, ключевой особенностью аполипопротеинов (кроме ApoD и Apo [a]) является то, что они обладают высоко консервативными амфипатическими α-спиралями, которые ответственны за их липид-связывающую способность. Большинство аполипопротеинов также содержат специализированные функциональные домены, такие как сигнальный пептид (который направляет вновь транслированные пептиды к секреторному пути) и рецептор-связывающий домен (RBD). Основным партнером связывания для RBD аполипопротеина в ЦНС является семейство рецепторов рецептора LDL (LDLR) (которое включает в себя LDLR, ApoER2, VLDLR, MEGF7, LRP1, LRP1b и LRP2), и это взаимодействие способствует регулируемой доставке липидов и субстратов к специфическим клеткам головного мозга, а также регулированию путей передачи сигнала. В настоящее время также признано, что аполипопротеины участвуют в нескольких функциях помимо транспорта липидов.
Мозг является наиболее богатым холестерином органом в организме. Хотя мозг составляет всего 2% от общей массы тела, он содержит 25% общего неэтерифицированного холестерина в организме. Практически весь холестерин, вырабатываемый в головном мозге (> 99,5%), остается неэтерифицированным, и большая часть его присутствует в миелиновых оболочках и, в меньшей степени, в плазматических мембранах глиальных и нейрональных клеток. Липидный обмен в ЦНС уникален тем, что практически отсутствует обмен холестерина и липопротеинов из периферического кровообращения, в основном благодаря непроницаемой природе гематоэнцефалического барьера (BBB). Таким образом, холестерин в ЦНС существует в отделении, отличном от остальной части тела. Это было четко продемонстрировано в многочисленных исследованиях, где радиоактивно меченный холестерин, введенный на периферии, не обнаруживался в ЦНС. Таким образом, практически весь холестерин, присутствующий в ЦНС, синтезируется de novo в клетках головного мозга и эффективно рециркулируется в ЦНС, имея период полураспада от 1 до 5 лет по сравнению с несколькими часами на периферии ,
Различия также существуют в составе частиц липопротеинов и аполипопротеинов, присутствующих в ЦНС, по сравнению с плазмой и периферическими тканями. Транспорт липидов по всей ЦНС осуществляется преимущественно специализированными ЛПВП-подобными липопротеинами, в отличие от остальной части тела, где используется широкий диапазон плотностей липопротеинов . Наиболее распространенными аполипопротеинами в CSF являются ApoE (0,3 ± 0,2 мг / дл) и ApoA-I (0,37 ± 0,08 мг / дл) с более низкими количествами ApoJ, ApoD, ApoA-II и ApoA-IV. Аполипопротеины ApoA-I, ApoE и ApoJ преимущественно расположены на отчетливо независимых частицах липопротеинов в CSF. Липопротеины ApoJ обычно меньше и содержат меньше липидов, чем липопротеины ApoA-I и ApoE . Астроциты являются основным источником ApoE и ApoJ в CSF, и исследования in vitro, изучающие профиль липопротеинов, секретируемых мышиными астроцитами, подтвердили эти наблюдения in vivo . Обзор, посвященный биогенезу липопротеинов в мозге по сравнению с плазменным компартментом, предоставляет информацию о сходствах и различиях в отношении белков, переносящих липиды, и других факторов.
Из 22 известных аполипопротеинов девять были обнаружены на уровне белка, в той или иной степени, в ЦНС, а свидетельства значительной экспрессии мРНК были обнаружены только для восьми (APOC1, APOC2, APOD, APOE, CLU, APOL2 и APOL3). Возможно, что некоторые мозговые аполипопротеины были фактически синтезированы вне ЦНС; таким образом, нельзя ожидать, что их кодирующая мРНК будет обнаружена в клетках мозга. Например, транзит аполипопротеинов периферического происхождения в ЦНС был предложен для ApoA-I и ApoA-II, так как они могут проникать в CSF через сосудистое сплетение..
Измененный метаболизм холестерина и полиморфизмы в генах аполипопротеина были связаны с несколькими неврологическими и психическими расстройствми , что подчеркивает важную роль, которую эти факторы играют в физиологии ЦНС.
APOE
ApoE высоко экспрессируется в ЦНС, и мозг является вторым по величине участком синтеза ApoE в организме. Не происходит обмена полученного из мозга и периферического ApoE; следовательно, ЦНС представляет собой отчетливый компартмент с точки зрения метаболизма ApoE. Астроциты являются основным источником ApoE в мозге; однако, ApoE также экспрессируется олигодендроцитами, клетками эпендимального слоя, микроглией и, при определенных физиологических условиях, в нейронах . Верхняя промоторная область гена APOE содержит несколько регуляторных областей, которые могут связывать различные транскрипционные факторы (TF). Одним из наиболее хорошо охарактеризованных механизмов активации APOE является регуляция с помощью X-рецепторов печени (LXR) и ретиноидных X-рецепторов (RXR), обычно в ответ на повышенный уровень клеточного холестерина и окси-стеролов. LXR и RXR также активируют экспрессию мембраносвязанных липидтранспортных белков ABCA1 и ABCG1, которые участвуют в переносе липидов в ApoE в мозге. Важно отметить, что недостаток этих транспортных белков приводит к плохо липидированному ApoE, который быстрее передается в мозг.
ApoE играет главную роль в транспорте холестерина и фосфолипидов в ЦНС. Тем не менее, у мышей APOE - / - обнаружен только умеренный фенотип, и есть основания полагать, что ApoD может играть компенсаторную роль, поскольку у этих животных этот белок увеличивается в 50 раз . Вкратце, ApoE секретируется астроцитами в виде зарождающегося липопротеина, затем холестерин переносится в ApoE, преимущественно через ABCA1, который экспрессируется в астроцитах, микроглии и нейронах . ABCG1 также может играть роль в переносе липидов в ApoE, так как он превращается в липидизированную частицу липопротеина , и есть доказательства того, что ABCG1 может регулировать гомеостаз липидов в мозге. Было высказано предположение, что в астроглиальных клетках эндогенно синтезируемые ApoE-содержащие липопротеины и частично липидированные ApoA-I-содержащие липопротеины, образующиеся под действием ABCA1, принимают дополнительные липиды через ABCG1, что способствует созреванию более крупной частицы липопротеина . , Однако исследования in vivo на мышах позволяют предположить, что ABCG1 может не играть основную роль в липидировании ApoE .
Транспорт холестерина к клеткам в ЦНС затем обеспечивается взаимодействием ApoE с рецепторами клеточной поверхности, которые в изобилии присутствуют в мозге (включая LDLR, белок, связанный с рецептором LDL [LRP1], рецептор VLDL [VLDLR], LR8 / ApoE). рецептор-2 и LRP2) с последующим эндоцитозом.
У людей ApoE существует в виде трех основных изоформ - ApoE2, ApoE3 и ApoE4 - которые различаются по своему составу Cys / Arg в положениях 112 и 158. ApoE2 содержит Cys112, Cys158; ApoE3 содержит Cys112, Arg158; и ApoE4 содержит Arg112, Arg158 . Наследование ApoE4 приводит к дозозависимому увеличению риска развития болезни Альцгеймера с поздним началом (AD) и является наиболее важным генетическим фактором риска, известным для этого заболевания, тогда как ApoE2 связан со сниженным риском . Это открытие было воспроизведено во многих исследованиях, в том числе в двух недавних исследованиях по геномной ассоциации Кроме того, обладание ApoE4 связано с неблагоприятными исходами при нескольких патологических состояниях ЦНС, включая черепно-мозговую травму (ЧМТ), повреждение спинного мозга (ТСМ) и инсульт. Интересно, что мета-анализ исследования ApoE и болезни Паркинсона (PD) показал, что аллель APOE ε2 связан с более высоким риском заболевания. Эти результаты подчеркивают важность ApoE в нейробиологии. Точный механизм, с помощью которого различия в изоформе ApoE увеличивают риск в этих обстоятельствах, полностью не понят; однако, ApoE, как известно, играет различные роли в мозге, в дополнение к транспорту липидов, что может иметь значение.
Обнаружено, что ApoE колокализуется с амилоидом-β (Aβ) в головном мозге AD, и это происходит главным образом благодаря взаимодействию с липидсвязывающей амфипатической α-спиральной областью ApoE. ApoE играет роль в повышении клиренса и деградации Aβ в мозге. Связывание ApoE с Aβ образует комплекс, который может взаимодействовать с рецепторами ApoE, что приводит к эндоцитозу Aβ и удалению через BBB или внутриклеточной деградации в микроглии и астроцитах . Исследования in vitro с использованием липид-ассоциированного ApoE (который является физиологически более значимым, чем ApoE, не содержащий липидов) обнаружили, что ApoE3 связывает Aβ примерно с 20-кратной большей авидностью, чем ApoE4, и это предполагает, что ApoE4 менее эффективен при клиренсе Aβ . В соответствии с этим, общие уровни Aβ увеличиваются в ткани головного мозга пациентов с AD и TBI, которые несут ApoE4.
В моделях болезни Альцгеймера у трансгенных мышей экспрессия мутантного белка-предшественника амилоида человека (hAPP) приводит к интенсивному отложению Aβ, что интересно, снижается на фоне APOE - / - [88]. Это указывает на то, что мышиный ApoE способствует образованию бляшки Aβ. В противоположность этому, добавление человеческих изоформ ApoE к этой мутантной модели hAPP / APOE - / - приводит к дополнительной задержке осаждения Aβ (ApoE2> ApoE3> ApoE4) [. Клеточный механизм (механизмы), лежащий в основе этих эффектов, и наблюдаемое межвидовое различие не совсем понятны; однако эти данные подчеркивают влиятельную роль, которую играет ApoE в модулировании отложения Aβ.
После повреждения периферических нервов секреция ApoE резидентными макрофагами резко увеличивается, что приводит к 100–200-кратному увеличению уровней ApoE в месте повреждения, где он играет важную роль в перераспределении липидов в регенерирующие нейриты . ApoE увеличивается после ЧМТ, и экспериментально индуцированные поражения головного мозга и нейроны ЦНС способны синтезировать ApoE в ответ на стрессовые стимулы, такие как инфаркт мозга и гипоксия. Несколько доказательств указывают на то, что это увеличение может оказывать нейропротективное и регенеративное действие в ЦНС . Потенциально релевантная для этого регуляторная область гена APOE содержит сайты связывания для нескольких TFs, связанных с воспалительным ответом, прежде всего ядерного фактора κB (NF-κB) . NF-κB регулирует экспрессию более 200 генов, что позволяет ему координировать клеточный ответ на широкий спектр стрессовых стимулов. Регуляторные пути NF-κB являются сложными, и этот TF может играть главную роль в нескольких ответах, включая выживание клеток, воспаление и иммунную регуляцию. В нескольких исследованиях был проведен поиск различий в экспрессии ApoE, связанных с AD-статусом или изоформой ApoE, с различными результатами . Однако в целом представляется, что изоформа ApoE является более влиятельным регулятором уровня белка ApoE, причем более низкие уровни общего ApoE связаны с аллелем ε4 .
Предполагается, что ApoE участвует в ряде других функций, включая иммуномодуляцию, окислительный стресс, стабилизацию нейрональных микротрубочек, синаптическую пластичность и апоптоз . Вклад, который эти функции, связанные с ApoE, могут внести в нормальную физиологию и AD, еще предстоит установить.
APOJ
ApoJ, также известный как кластерин (кодируемый геном CLU), является преимущественно секретируемым дисульфид-связанным гетеродимерным гликопротеином с молекулярной массой 75–80 кДа, который служит как липид-транспортным белком (способным вызывать отток холестерина), так и молекулярным шапероном в ответе клеточного стресса. Кроме того, более низкие массовые версии ApoJ (~ 49–60 кДа) наблюдаются в цитозоле и ядре, особенно во время клеточного стресса. Промоторная область гена CLU содержит несколько элементов ответа на факторы транскрипции, участвующие в ответе на клеточный стресс . ApoJ резко активируется во время клеточного стресса и способен связывать и стабилизировать широкий спектр неправильно свернутых белков, включая некоторые, участвующие в нейродегенеративных состояниях, такие как Aβ, тельца Леви и отложения прионов. Во внеклеточном пространстве ApoJ связывает эти субстраты, ингибируя воспалительный ответ и стимулируя эндоцитоз фагоцитарными клетками посредством взаимодействия с рецептором мегалина / LRP-2 . ApoJ также способствует фагоцитозу апоптотического дебриса по этому же механизму .
ApoJ продуцируется в нескольких областях головного мозга, главным образом астроцитами, а также в пирамидных нейронах гиппокампа и нейронов Пуркинье в мозжечке . Нейрональные уровни белка ApoJ могут значительно увеличиваться после стрессовых состояний . Кроме того, повышенная экспрессия ApoJ мозга наблюдается при нескольких патологических состояниях: AD, рассеянный склероз, черепно - мозговая травма (TBI) , SCI, глиомы, ишемия, эпилепсия, химически индуцированные поражения мозга и процесс старения . Представляется вероятным, что ApoJ играет защитную роль при этих патологических состояниях, так как у мышей APOJ - / - наблюдается значительное восстановление после церебрального ишемического инсульта .
При AD уровни ApoJ особенно повышаются в регионах, наиболее пораженных патологией AD: гиппокампе и энторинальной коре. ApoJ может связывать фибриллы Aβ и ассоциируется с бляшками Aβ, нейропильными нитями и цереброваскулярными амилоидными отложениями . Модели in vitro и экспериментальные животные продемонстрировали, что ApoJ способен ингибировать агрегацию Aβ и облегчать его выведение через гемато - энцефалический барьер (BBB) . Существуют доказательства того, что некоторые из этих процессов регулируются в сотрудничестве с ApoE . Интересно, что APOJ - / - на фоне мутантной мыши hAPP приводит к снижению уровня осаждения Aβ, аналогично результату, наблюдаемому у мышей APOE. Напротив, двойной нокаут APOE и APOJ на этом фоне hAPP приводит к значительному увеличению отложения Aβ. Механизм (ы), ответственный за это парадоксальное наблюдение, не совсем понятен. Важность ApoJ в патогенезе AD дополнительно подчеркивается в двух недавних исследованиях ассоциаций в рамках всего генома, связывающих полиморфизм в гене CLU со значительно повышенным риском AD. Фактически, после APOE ε4 этот полиморфизм является вторым наиболее влиятельным генетическим фактором риска позднего начала нашей эры.
Кроме того, появляются свидетельства того, что ApoJ может играть роль в развитии нейритов. Подобно ApoE и ApoD, ApoJ может избежать секреторного пути и войти в цитозоль при определенных стрессовых условиях , и в экспериментах Kang et al. сообщают, что цитозольный ApoJ может связываться с дестабилизирующим микротрубочки белком нейрон-специфического 10-подобного белка шейных ганглиев SCLIP, что приводит к усиленному росту нейритов. Это представляет интерес, поскольку считается, что нейритная дисфункция является основной частью многих нейродегенеративных заболеваний. Следовательно, эта находка может представлять другой потенциальный механизм, с помощью которого ApoJ может оказывать нейропротекторное действие.
APOD
ApoD представляет собой гликопротеин с молекулярной массой 27–33 кДа, который не обладает значительной степенью гомологии с другими аполипопротеинами, но вместо этого структурно более сходен с семейством липокалинов (которое включает ApoM). Таким образом, ApoD не может поддерживать синтез зарождающихся частиц липопротеинов . Ранние исследования показали, что ApoD связывает липиды, включая холестерин, арахидоновую кислоту и различные стероиды, такие как прегненолон, дигидротестостерон, тестостерон, дегидроэпиандростерон и эстрадиол. Кристаллическая структура ApoD обнаруживает восьмицепочечный антипараллельный β-ствол, окруженный α-спиралью. ApoD содержит связующий карман, который высокоспецифичен для определенных липидов (прогестерона и арахидоновой кислоты). Однако другие липиды могут взаимодействовать через альтернативный механизм . ApoD имеет ряд «открытых» гидрофобных остатков, находящихся в трех из четырех удлиненных петель . Это создает область гидрофобности поверхности вблизи открытого конца связывающего кармана, что облегчает ассоциацию ApoD с частицами HDL, а также позволяет вставлять ApoD в клеточные липидные мембраны. Эти экспонированные гидрофобные остатки могут также обеспечивать низкоаффинное связывание со многими из липидов, упомянутых ранее.
ApoD экспрессируется в нескольких областях мозга как в коре, так и в мозжечке. Различные исследования на людях и млекопитающих с использованием северного и западного блоттинга показали, что большая часть ApoD продуцируется в белом веществе и субарахноидальном пространстве , а также в дорсолатеральной префронтальной коре, затылочной коре, черной субстанции, гиппокампе и мозжечке.. ApoD мозга синтезируется и выводится преимущественно олигодендроцитами и астроцитами. При нормальных обстоятельствах нейрональный белок ApoD, но не мРНК, также наблюдается в нейронах Пуркинье и, в меньшей степени, в корковых нейронах; однако , его содержание может быть увеличено при патологических условиях.
Интересно, что экспрессия ApoD изменяется при нескольких болезненных состояниях и нормальном старении. Экспрессия ApoD увеличивается в дорсолатеральной префронтальной коре во время нормального старения и у пациентов с шизофренией. Дорсолатеральная префронтальная кора - это область, которая играет важную роль во внимании и рабочей памяти и при поражении вовлечена в психические расстройства, такие как шизофрения, аутизм и депрессия. При болезни Альцгеймера ApoD увеличивается в спинномозговой жидкости (CSF ) и пораженных областях мозга (включая гиппокамп, лобную кору и височную кору), плюс повышенная частота иммуноокрашивания нейронов ApoD, наблюдается в корковых нейронах и, по-видимому, коррелирует с плотностью нейрофибриллярных клубков. (отличительный признак патологии AD). ApoD также увеличивается в черной субстанции пациентов с болезнью Паркинсона и в CSF пациентов с менингоэнкафалитом, инсультом, деменцией и заболеванием двигательных нейронов. Кроме того, на животных моделях было продемонстрировано увеличение экспрессии ApoD после ЧМТ, инсульта, инъекции каиновой кислоты и поражения энторинальной коры, а также примерно в 30 раз увеличение на мышиной модели нарушения накопления холестерина у человека при болезни Нейманна-Пика.
Повышенная экспрессия ApoD, наблюдаемая в таком разнообразном диапазоне патологических состояний, может отражать общую роль ApoD в реакции на стресс и нейропротекции. В соответствии с этой теорией промоторная область гена APOD содержит несколько консенсусных сайтов для факторов, участвующих в реакции на стресс, включая NF-κB и AP1.
Повышенная экспрессия ApoD, наблюдаемая в таком разнообразном диапазоне вредных / патологических состояний, может отражать общую роль ApoD в реакции на стресс и нейропротекции. В соответствии с этой теорией промоторная область гена APOD содержит несколько консенсусных сайтов для факторов, участвующих в стрессовой реакции, включая NF-κB и AP1 (обзоры см. [154,180]).
Усиление окислительного стресса является ключевой характеристикой как нормального старения, так и многих неврологических расстройств и недавние исследования убедительно подтверждают антиоксидантную роль ApoD в мозге, которая коррелирует с его способностью предотвращать перекисное окисление липидов . Нокаут APOD у мышей и глиальный лазарилль, его гомолог у дрозофилы, приводят к усилению перекисного окисления липидов мозга, снижению ожидаемой продолжительности жизни и снижению производительности в тестах поведения и обучения . Наоборот, избыточная экспрессия ApoD человека в этих моделях на животных, как было продемонстрировано, снижает перекисное окисление липидов, а также повышает нейропротекцию и продолжительность жизни в ответ на экспериментально индуцированные стрессоры.
Также имеются данные, свидетельствующие о том, что ApoD может играть роль, аналогичную ApoE, в перераспределении холестерина и фосфолипидов во время регенерации нерва и ремиелинизации. Травмирующее повреждение седалищного нерва у крыс приводит к приблизительно 500-кратному увеличению белка ApoD и приблизительно к 40-кратному увеличению мРНК. Точно так же после инсульта ApoD увеличивается в пирамидных нейронах и олигодендроцитах в области инфаркта . Фактически, существует несколько линий доказательств, указывающих на сходную или дополнительную / перекрывающуюся функцию ApoD с ApoE. Это то, что ApoD также может связываться с бляшками Aβ , белок ApoD увеличивается приблизительно в 50 раз в лобной коре мышей APOE - / - , и ApoD и ApoE увеличиваются в гиппокампе после поражения энторинальной коры.] и воздействия каиновой кислотой , а изоформа ApoE может влиять на концентрацию ApoD в гиппокампе и CSF Предполагалось, что колокализация с компактными бляшками Aβ может указывать на роль ApoD в агрегации и / или удалении Aβ; однако это еще предстоит продемонстрировать .
Важность ApoD в патогенез болезни Альцгеймера ( AD) подтверждается генетическими исследованиями. Интересно, что интронный полиморфизм в гене APOD, обнаруживаемый исключительно у людей африканского происхождения, значительно ассоциируется с повышенным риском болезни Альцгеймера , но только при наличии аллеля APOE ε4. Поскольку это изменение последовательности, связанное с риском AD, находится не в кодирующей области, было бы интересно определить, может ли этот полиморфизм изменить сплайсинг мРНК APOD и / или регуляцию генов.
В дополнение к ассоциации ApoD с нейродегенеративным заболеванием область на APOD, кодирующая хромосому 3, была тесно связана с шизофренией в мета-анализе геномного сканирования , а полиморфизм APOD связан с "долгосрочным клиническим исходом" . Интересно, что атипичный антипсихотический препарат клозапин, как было продемонстрировано, повышает уровни ApoD в мозге грызунов, и остается вероятным, что это увеличение играет основную терапевтическую роль в механизме действия этих лекарств.
АРОА-I
ApoA-I представляет собой белок с молекулярной массой 27 кДа, который является одним из наиболее распространенных аполипопротеинов в CSF, и белок ApoA-I, но не мРНК, был обнаружен в ткани головного мозга . В подтверждение этого было обнаружено, что мРНК APOA1 находится на очень низком уровне или отсутствует на протяжении всего развития человека и в зрелом возрасте. Считается, что ApoA-I в ЦНС происходит из плазмы, пересекая гемато- энцефалический барьер в сосудистом сплетении. Также имеются данные, свидетельствующие о том, что эндотелиальные клетки мозга способны синтезировать ApoA-I и вносить свой вклад в пул ЦНС .
Сообщалось о снижении уровня ApoA-I в ткани мозга и CSF у пациентов с шизофренией. Снижение уровня также наблюдалось в среднем в печени, эритроцитах и сыворотке; однако, не было выявлено никакой корреляции между периферическими уровнями и уровнями ЦНС у отдельных пациентов. Это указывает на то, что, хотя ApoA-I мозга происходит на периферии, механизмы, регулирующие концентрацию ApoA-I и метаболизм в ЦНС, явно независимы.
Интересно, что полиморфизм в промоторной области гена APOA1 (-75 A / G) был связан с более ранним возрастом начала AD, в результате чего у людей, гомозиготных по аллелю A (в этом месте), развивается AD, в среднем,на 8 лет раньше, чем у гетерозиготы. Этот аллель связан со скромным увеличением ApoA-I в плазме и, в зависимости от используемой модели in vitro, с повышенной скоростью экспрессии ApoA-I . Измененные уровни ApoA-I в мозге AD еще не были четко установлены. В одном исследовании наблюдалось увеличение ApoA-I у больных при болезни Альцгеймера и деменции , в то время как в другом исследовании не было обнаружено различий. Известно , что белок ApoA-I значительно уменьшается в гомогенатах коры у пациентов с болезнью Альцгеймера по сравнению с контролем.
Добавить комментарий